夏鵬，陳適，曹欣欣，李劍

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院1內(nèi)科2內(nèi)分泌科3血液內(nèi)科，北京100730

·協(xié)和內(nèi)科大查房·

口干、多飲、多尿3年余，骨痛3個月

夏鵬1，陳適2，曹欣欣3，李劍3

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院1內(nèi)科2內(nèi)分泌科3血液內(nèi)科，北京100730

Erdheim-Chester病;中樞性尿崩癥;多發(fā)骨質(zhì)破壞;多動脈受累

病例摘要

患者男，60歲，因“口干、多飲、多尿3年余，骨痛3個月”于2014年1月22日入住北京協(xié)和醫(yī)院。

現(xiàn)病史

患者于2010年7月起無明顯誘因出現(xiàn)口干、多飲、多尿，每20分鐘需飲水1次，每次約200 ml，喜冷飲，伴尿量增多(每日＞6 L)，夜尿5～6次/d。于當?shù)蒯t(yī)院查尿比重1.005～1.008，血鈉149.5 mmol/L，余大致正常;行禁水-加壓試驗后診為“中樞性尿崩癥”，予醋酸去氨加壓素(彌凝)0.1 mg每8小時1次口服，口干癥狀減輕，尿量較前減少。2010年10月于本院查鞍區(qū)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)示垂體后葉短T1信號顯示不清，垂體柄略粗(3.5 mm)，符合中樞性尿崩癥表現(xiàn)。2013年11月患者出現(xiàn)骨骼疼痛，以雙下肢明顯，無紅腫、皮溫升高，伴脛骨中段隆起，有壓痛，活動后加重，同時出現(xiàn)間斷發(fā)熱，體溫最高38℃左右，伴食欲下降、乏力、體重減輕(近1年體重下降約10 kg)。當?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)白細胞10.9×109/L，中性粒細胞70.2%，血紅蛋白124.6 g/L，血小板443×109/L;血生化大致正常;尿常規(guī)示比重1.010，尿蛋白、尿潛血、尿白細胞、尿糖均正常;便潛血(－);血沉74 mm/h，鐵蛋白409.8 ng/ml(30～400 ng/ml);腫瘤標志物檢測示CA724 12.8 U/ml(0～8.2 U/ml)，甲胎蛋白、CA199、癌胚抗原、前列腺特異抗原未見異常;免疫球蛋白、補體、甲狀腺功能均正常;睪酮1.66 nmol/L (5.41～30.4 nmol/L)，泌乳素10.62 nmol/L(0.18～ 0.82 nmol/L)，血清皮質(zhì)醇206.1 nmol/L(171～536 nmol/L)，促腎上腺皮質(zhì)激素2.04 pmol/L。右脛X線示右脛骨中段低密度區(qū);雙側(cè)脛骨CT示雙側(cè)脛骨髓腔密度不均，皮質(zhì)下多發(fā)囊性變，局部骨質(zhì)破壞。鞍區(qū)MRI示垂體后葉顯示不清，垂體柄增粗，增強掃描內(nèi)強化不均勻;與2010年MRI比較，垂體柄較前明顯增粗(6.4 mm)。正電子發(fā)射斷層顯像/計算機體層成像(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)示掃描范圍內(nèi)多發(fā)骨質(zhì)密度異常及破壞區(qū)，氟脫氧葡萄糖攝取增高，考慮骨髓瘤?轉(zhuǎn)移瘤?右脛骨病變處活檢(右脛骨穿刺)病理見小條狀增生的纖維組織中大量含脂質(zhì)組織細胞及散在淋巴、漿細胞浸潤，局部見少許退變壞死組織及可疑上皮組織。2014年1月以“多飲、多尿、骨痛、發(fā)熱原因待查”收入本院。自發(fā)病以來精神、食欲、睡眠欠佳，排便如常，夜尿3～4次/d，體重近1年下降約10 kg。

既往史、個人史、家族史

患者近3個月出現(xiàn)血壓升高。吸煙1包/d×20余年，已戒煙10余年;偶飲酒?；橛?、家族史無特殊。

入院查體

體溫36.8℃，呼吸18次/min，心率90次/min，血壓155/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，體重指數(shù)24.4 kg/m2，雙肺未聞及干濕性啰音，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及異常雜音;腹軟，無壓痛、反跳痛;雙下肢各可觸及1個骨性包塊，大小約4 cm×2 cm，質(zhì)硬，壓痛(+)，局部皮膚水腫。

診療經(jīng)過

入院后完善各項檢查。

常規(guī)檢查:血常規(guī)示白細胞9.27×109/L，中性粒細胞72.2%，血紅蛋白139 g/L，血小板308×109/L;血涂片示紅細胞輕度大小不等，白細胞形態(tài)正常，血小板數(shù)量及形態(tài)大致正常。血生化示血鈉144 mmol/L，血鉀4.4 mmol/L，血清白蛋白32 g/L，血肌酐68 μmol/L，尿素4.92 mmol/L;總膽固醇5.72 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇4.17 mmol/L;凝血(－)。尿常規(guī)示比重1.015，白細胞、蛋白、潛血(－);便常規(guī)(－)。腫瘤標志物(－);蛋白電泳、血清免疫固定電泳(－)。

內(nèi)分泌功能測定:血清滲透壓308 mmol/L，尿滲透壓403 mmol/L;甲狀旁腺素20.4 ng/L，甲狀腺功能正常。性激素檢測示泌乳素0.74 nmol/L，睪酮0.739 nmol/L，促甲狀腺激素5.4 mU/L，黃體生成素4.94 U/L;促腎上腺皮質(zhì)激素2.82 pmol/L。血總皮質(zhì)醇292.28 nmol/L。

超聲心動圖:升主動脈及主動脈根部增寬，老年性主動脈瓣退行性變，輕度主動脈瓣關(guān)閉不全，左室松弛功能減低，左室射血分數(shù)74%。

影像學檢查:胸部CT示縱隔多發(fā)小淋巴結(jié);約T11椎體內(nèi)點狀致密影，骨島可能;左腎上腺增粗。甲狀腺超聲(－);腹部超聲示雙腎盂分離(右腎盂分離0.9 cm，左腎盂分離1.4 cm)。骨掃描示顱骨放射性攝取輕度增高，右第6前肋部位見條狀放射增高區(qū);雙側(cè)鎖骨、左骶髂關(guān)節(jié)、四肢長骨放射性攝取明顯增高，以干骺端為著，右脛骨中上段見環(huán)形放射性增高區(qū)，不能除外組織細胞增多癥所致。胸部大動脈MRI示主動脈弓遠段及降主動脈全程血管壁明顯增厚伴強化;腹腔干及腸系膜上動脈起始處受累，管腔重度狹窄。CT尿路造影及腹盆計算機斷層攝影血管造影(computed tomography angiography，CTA)示左側(cè)腎上腺毛糙增粗;腹主動脈及雙側(cè)髂總動脈管壁毛糙增厚，腹腔干近段中度狹窄，腸系膜上動脈近段重度狹窄，左腎動脈主干均勻輕度變窄，主腎動脈過早分支，管腔中度狹窄。雙側(cè)腎竇內(nèi)可見邊界毛糙的軟組織密度影，包繞雙側(cè)腎盂腎盞，右腎前唇強化延遲減低。心臟MRI示主動脈弓遠段及降主動脈管壁明顯增厚伴強化;二尖瓣前瓣增厚，其相連腱索增粗，二尖瓣少量返流;余心臟磁共振平掃+灌注掃描+延遲強化未見明顯異常。

病理學報告:右脛骨穿刺標本加做免疫組化，小條狀增生的纖維組織中見大量含脂質(zhì)組織細胞及散在淋巴、漿細胞浸潤，局部見少許退變壞死組織，考慮為Erdheim-Chester病(Erdheim-Chester disease，ECD);免疫組化CD68(++)，CD1a(－)，S100(+/－)，CEA(局灶+/－)，AE1/AE3(－);活檢組織BRAF/ V600E基因檢測陽性。

2014年2月18日轉(zhuǎn)入血液科病房，予干擾素α 300萬U每周3次治療，2月25日血液科專業(yè)組查房建議將干擾素劑量上調(diào)至600萬U每周3次治療。

大查房時情況(2014年4月2日)

患者一般狀況尚可，骨痛略減輕，使用干擾素當天有發(fā)熱，對癥治療可好轉(zhuǎn)，用藥期間無明顯發(fā)熱及其他不適。查體:生命體征平穩(wěn)，心、肺、腹無特殊，雙下肢骨結(jié)節(jié)較前略縮小。

討論

放射科王志偉醫(yī)師

本患者主要影像學檢查和異常表現(xiàn)是:(1)鞍區(qū)MRI提示垂體后葉短T1信號顯示不清，垂體柄增粗，這常見于中樞性尿崩癥患者，對于病因診斷并無特異性提示。(2)下肢X線片、CT平掃可見右脛骨中段低密度區(qū)，雙側(cè)脛骨髓腔密度不均，皮質(zhì)下多發(fā)囊性變，局部骨質(zhì)破壞，常見于感染性病變或代謝性骨病。(3)胸部大血管MRI見患者主動脈弓遠段及降主動脈全程血管壁明顯增厚伴強化，為較為典型的主動脈周圍炎表現(xiàn)，與ECD相對特征性的主動脈壁增厚(coated aorta)相符合。(4)CT尿路造影+腹盆CTA示患者腹主動脈及雙側(cè)髂總動脈管壁毛糙增厚，依然呈現(xiàn)主動脈周圍炎表現(xiàn);較為突出的是腹主動脈各分支起始處受包繞，腹腔干近段中度狹窄，腸系膜上動脈近段重度狹窄;腎竇內(nèi)可見邊界毛糙的軟組織密度影，包繞雙側(cè)腎盂腎盞，與本病腎周組織毛糙(hairy kidney)表現(xiàn)相符;此外患者可有腹膜后纖維化表現(xiàn)。(5)心臟MRI示患者主動脈弓遠段及降主動脈管壁明顯增厚伴強化，符合主動脈周圍炎表現(xiàn);心臟本身可見二尖瓣前瓣增厚，相連腱索增粗，二尖瓣少量返流;余未見明顯異常。

內(nèi)分泌科陳適醫(yī)師

本患者為中老年男性，慢性病程，最初因“口干、多飲、多尿”等表現(xiàn)就診于內(nèi)分泌科?；颊呙咳漳蛄砍^6 L，考慮多尿診斷明確，無高血糖、高鈣等滲透性利尿因素，且尿比重不高，故考慮多尿為尿中水增多，即尿崩癥。經(jīng)過禁水試驗，患者在血滲透壓升高時尿比重降低，故尿崩癥診斷明確。尿崩癥根據(jù)發(fā)病機制可分為中樞性尿崩癥和腎性尿崩癥，前者是由于抗利尿激素分泌不足所致，后者則是腎臟對抗利尿激素反應(yīng)不足所致，本患者經(jīng)過加壓素試驗，予醋酸去氨加壓素治療后尿量減少、尿比重升高，故考慮中樞性尿崩癥診斷明確。導致中樞性尿崩癥的可能原因包括鞍區(qū)腫瘤、感染、創(chuàng)傷、自身免疫性疾病等，組織細胞增生癥屬較少見的原因。但結(jié)合患者其他并發(fā)癥狀:(1)骨質(zhì)破壞:近3個月進行性加重的骨痛，查體可觸及雙下肢包塊，質(zhì)硬，壓痛(+)，PET/CT提示全身多發(fā)骨質(zhì)破壞，以四肢骨骼累及為主，骨顯像提示下肢長骨干骺端放射性濃聚;(2)全身炎癥病變:臨床上有發(fā)熱、消瘦等慢性炎癥表現(xiàn)，入院后炎癥指標亦升高;(3)血管病變:胸部、腹部等多處影像學檢查均提示有動脈周圍炎和血管狹窄表現(xiàn)。診斷應(yīng)考慮類似朗格漢斯組織細胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis，LCH)等疾病，鑒別診斷包括血液系統(tǒng)腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細胞腫瘤等，因此獲取病理資料較為關(guān)鍵。外院右脛骨病灶穿刺活檢病理提示為大量含脂質(zhì)的組織細胞浸潤，本院進一步完善免疫組化染色后可見CD68(++)，CD1a (－)，S100(+/－)，CEA(局灶+/－)，結(jié)合臨床考慮ECD診斷相對明確，最終確診。

血液內(nèi)科曹欣欣醫(yī)師

ECD于1930年被Jakob Erdheim和William Chester首次描述，是一種罕見的非LCH，舊稱“脂質(zhì)肉芽腫”，病理基礎(chǔ)是富有脂質(zhì)的組織細胞浸潤各器官，常呈現(xiàn)多系統(tǒng)受累。截至目前，全球報道約500例，病因不明。ECD多見于50～70歲(7～84歲)，男性略多于女性。發(fā)病機制不詳，目前已知是一群CD68 (+)、CD1a(－)、S-100(－/+)非朗格漢斯組織細胞在全身各器官浸潤所致，在這些患者中也發(fā)現(xiàn)多種因子，如干擾素α、單核細胞趨化蛋白1、白細胞介素-1、白細胞介素-4、白細胞介素-7、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α升高，近年來比較突出的發(fā)現(xiàn)是約50%的患者存在BRAF/V600E突變。ECD的臨床表現(xiàn)如下:

一般癥狀包括發(fā)熱、乏力、盜汗、體重下降、發(fā)育遲緩;這些癥狀并不特異，但或許可用于評價病情活動程度。

系統(tǒng)受累癥狀根據(jù)受累概率高低依次為骨骼系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、腎臟和腹膜后器官以及皮膚。(1)骨骼系統(tǒng):約96%患者受累，下肢骨常見(股骨、脛骨、腓骨)，典型表現(xiàn)為長骨近骨骺區(qū)域?qū)ΨQ性硬化性骨病，也可表現(xiàn)為溶骨性改變、骨膜炎;通常伴隨其他系統(tǒng)病變。(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng):約45%～51%患者受累(為29%死因);中樞性尿崩癥發(fā)生率最高，是本病早期表現(xiàn)，其他癥狀包括突眼、小腦性共濟失調(diào)、全垂體功能減低、視乳頭水腫等，影像學可呈現(xiàn)垂體柄結(jié)節(jié)、眶后腫物、腦實質(zhì)脫髓鞘樣改變(T2高信號、T1低信號)。(3)心臟:約75%患者受累，是本病預(yù)后不良的首要因素(為60%死因)，主要為心包浸潤、心肌肥厚、心房腫物，臨床上可表現(xiàn)為心力衰竭、心肌梗死、瓣膜病、血栓、心包填塞等，心電圖可有短PR、傳導阻滯、病理性Q波、ST-T異常等非特異性改變，心臟MRI、冠狀動脈CTA和心臟超聲可呈現(xiàn)心包增厚、心肌浸潤、瓣膜反流等改變。(4)大血管:通常表現(xiàn)為血管周、主動脈旁浸潤，受累血管包括頭臂干、頸總動脈、鎖骨下動脈、冠狀動脈、肺動脈干、腹腔干、腸系膜上動脈、腎動脈等，往往以血管狹窄為主要表現(xiàn)，靜脈受累少見;CTA可呈現(xiàn)較為典型的主動脈壁增厚改變。(5)呼吸系統(tǒng):約43%患者受累，主要癥狀包括干咳、呼吸困難、紫紺等，肺部CT可表現(xiàn)為小葉間隔增厚、實變、小囊性變、間質(zhì)改變、胸膜增厚等;相對特異的特點為淋巴管分布;支氣管肺泡灌洗液找到特異的組織細胞是診斷肺部受累的主要依據(jù)。(6)腹膜后空間/腎臟:約68%患者受累，主要為腹膜后空間浸潤，影響臨近器官(泌尿系統(tǒng)、腎上腺);腹部CT可見腎周組織毛糙表現(xiàn)。(7)實驗室檢查:不具有特異性，可有血沉、高敏C反應(yīng)蛋白、血清堿性磷酸酶升高;可有受累臟器功能不全表現(xiàn)，如腎功能異常、內(nèi)分泌功能異常等。(8)影像學表現(xiàn):有一定特點，X光片可表現(xiàn)為長骨近骨骺區(qū)域?qū)ΨQ性骨硬化;骨顯像呈現(xiàn)長骨遠端99mTc對稱性異常濃聚。(9)病理:本病診斷主要依賴病理，光鏡下可見非朗格漢斯組織細胞(嗜酸、脂質(zhì))、黃色肉芽腫、淋巴細胞聚集、纖維細胞增生等;免疫組化示CD68(+)、CD1a(－)、S-100(－/弱+);電鏡下無伯貝克(Birbeck)顆粒。

目前，唯一被證明有效的ECD干預(yù)措施為長期使用干擾素治療，具體為干擾素α 300～900萬U，每周3次或聚乙二醇干擾素2α 135～200 μg/周;近年來也有使用B-Raf抑制劑vermurafenib，即BRAF/V600E單抗治療ECD的報道;其他治療方法，如糖皮質(zhì)激素等效果不確切。ECD的預(yù)后，由于病例數(shù)有限，數(shù)據(jù)僅供參考，1年生存率為96%，5年生存率為68%。結(jié)合本患者看，臨床上有內(nèi)分泌系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和腎臟受累，影像學表現(xiàn)相對典型，脛骨穿刺病理符合ECD診斷。對于治療，經(jīng)過一段時間的干擾素治療，骨骼病變和一般情況似有改善，但腹腔內(nèi)腸系膜血管狹窄是否能逆轉(zhuǎn)并未見明確資料報道，盡管目前患者無餐后腹痛等表現(xiàn)，但是否有指證預(yù)防性置入血管支架需要請血管外科同道進行會診。

血管外科陳躍鑫醫(yī)師

本病屬于罕見病，本科診治經(jīng)驗較為有限。腸系膜血管病變外科干預(yù)指征，主要包括動脈瘤形成、腸缺血癥狀和內(nèi)科治療不能緩解的腹痛癥狀。本患者腹部影像學提示存在腸系膜動脈狹窄，但臨床上并無癥狀。目前已開始接受干擾素治療，可考慮隨診觀察3～6個月后重新評估腹部血管影像學，結(jié)合當時的臨床表現(xiàn)決定是否外科干預(yù)腸系膜血管病變。

病理科鐘定榮醫(yī)師

ECD的病理診斷并不困難，主要因此病罕見，無論臨床醫(yī)師還是病理科醫(yī)師對本病均缺乏足夠的認識。ECD的典型病理表現(xiàn)為大量含脂質(zhì)的組織細胞及散在淋巴、漿細胞浸潤，免疫組化表現(xiàn)為CD14、CD68、CD163、factor XIIIA和fascin陽性，S-100多為陰性或弱陽性，CD-1α和朗格漢斯細胞產(chǎn)生的特異性凝集素(Langerin)染色陰性，其中以CD68強陽性、CD-1α陰性較為關(guān)鍵;主要鑒別診斷是LCH，LCH通常CD-1α染色陽性。此外，ECD約半數(shù)患者存在BRAF/V600E基因突變，本患者檢測結(jié)果為陽性。

核醫(yī)學科劉軼敏醫(yī)師

本病骨顯像檢查提示骨和扁骨受累明顯，溶骨性病變和成骨性病變均可出現(xiàn)。本患者主要為四肢長骨示蹤劑對稱性明顯增高，顱骨也有輕度攝取增加。主要鑒別診斷包括LCH和其他代謝性骨病:LCH相對于本病而言，多發(fā)性病變較多，溶骨性病變比例較高;代謝性骨病則以甲狀旁腺功能亢進和腎性骨病多見，骨骼對示蹤劑的攝取可增加，軟組織對比增加，可表現(xiàn)為黑顱征、領(lǐng)帶征，與本病表現(xiàn)有一定區(qū)別。

心內(nèi)科朱燕林醫(yī)師

本患者心臟相關(guān)檢查主要包括胸部大動脈MRI和心臟超聲、心臟MRI?；谏鲜鰴z查，患者動脈硬化證據(jù)不多，心臟超聲示心臟功能尚可;心臟MRI則提示輕度瓣膜返流，均一性瓣膜增厚。目前，患者心臟臨床相關(guān)癥狀不突出，心包若出現(xiàn)浸潤可有心臟舒張功能受損;心肌若出現(xiàn)浸潤應(yīng)與其他浸潤性心肌病表現(xiàn)相對一致，心電圖、心臟超聲均會有相應(yīng)改變，建議每3個月監(jiān)測1次心臟超聲。對于上述病變，心內(nèi)科并無特殊干預(yù)，治療基礎(chǔ)病更為重要。若患者出現(xiàn)惡性心律失常，必要時可考慮使用器械輔助治療。對于目前的瓣膜病變，還是以治療原發(fā)病為主。

血液內(nèi)科李劍醫(yī)師

本次大查房向大家呈現(xiàn)了1例罕見病例，希望能拓展臨床醫(yī)師的診斷思路。對于本病的靶器官損害，是否干預(yù)應(yīng)根據(jù)原發(fā)病治療決定，本科將繼續(xù)采用目前治療，密切隨訪患者變化。

轉(zhuǎn)歸

患者出院后繼續(xù)干擾素600萬U每周3次治療，一般情況逐漸好轉(zhuǎn)，下肢骨痛減輕，結(jié)節(jié)減小，無餐后腹痛表現(xiàn)，注射干擾素當日有低熱，退熱藥物治療可緩解。出院6個月后隨訪，患者無發(fā)熱，骨痛好轉(zhuǎn)，復查PET/CT提示全身骨骼及大血管病變代謝活性較前明顯下降，主動脈CTA提示血管狹窄略有好轉(zhuǎn)。

最終診斷:Erdheim-Chester病，垂體柄占位，中樞性尿崩癥，多骨質(zhì)破壞，多動脈受累(升主動脈、主動脈弓、降主動脈、腹主動脈、髂動脈、腹腔干、腸系膜上動脈、雙側(cè)腎竇)，心臟受累不除外。

曹欣欣電話:010-69155027，E-mail:caoxinxin@126．com

R593.9

A

1674-9081(2016)01-0057-04

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.01.012

2015-06-17)