吳海紅，李　紅

(1. 福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350108；2. 福建省立醫(yī)院，福建 福州 350001)

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綜述

圍絕經(jīng)期非器質(zhì)性失眠婦女的肝郁證素與PI3K/Akt信號通路的相關(guān)性研究進(jìn)展

吳海紅1，李紅2

(1. 福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350108；2. 福建省立醫(yī)院，福建 福州 350001)

[關(guān)鍵詞]圍絕經(jīng)期；失眠；肝郁；磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B；白胞介素-1β；腫瘤壞死因子-α

目前我國越來越多的婦女進(jìn)入圍絕經(jīng)期，約2/3的圍絕經(jīng)期婦女發(fā)生失眠,而非器質(zhì)性失眠是圍絕經(jīng)期失眠最常見的類型。圍絕經(jīng)期婦女常面臨家庭、事業(yè)及社會等多種壓力，易形成肝郁，肝郁可加重失眠。失眠嚴(yán)重影響圍絕經(jīng)期婦女身心健康。隨著對神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫醫(yī)學(xué)模式研究的不斷深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肝郁、失眠與(Phosphatidylinositol-3-kinase/Protein kinase B,PI3K/Akt)信號通路密切相關(guān)，現(xiàn)將其綜述如下。

1肝郁與圍絕經(jīng)期非器質(zhì)性失眠

1.1圍絕經(jīng)期非器質(zhì)性失眠圍絕經(jīng)期是指從開始出現(xiàn)絕經(jīng)趨勢直至最后一次月經(jīng)的時期，此時期由于雌激素水平降低，可出現(xiàn)血管舒縮障礙和神經(jīng)精神癥狀，表現(xiàn)為潮熱、出汗、情緒不穩(wěn)定、不安、抑郁或煩躁、失眠等[1]，其中失眠是困擾圍絕經(jīng)期婦女最常見的癥狀之一[2]。非器質(zhì)性失眠是圍絕經(jīng)期失眠最常見的類型，是指在具備充分的睡眠機(jī)會和環(huán)境的前提下，發(fā)生以失眠為主的對睡眠質(zhì)量不滿意的狀態(tài)[3]。調(diào)查顯示約2/3的圍絕經(jīng)期婦女發(fā)生失眠[4]。圍絕經(jīng)期失眠多表現(xiàn)為入睡困難、睡眠淺、易醒等[5]，患者常伴有煩躁、焦慮、抑郁、悲觀等不良情緒體驗[6]?，F(xiàn)有的研究表明，長期低質(zhì)量的睡眠與許多疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)，如免疫力低下、糖尿病、肥胖、心血管疾病、 情緒障礙和認(rèn)知功能障礙[7]。睡眠剝奪，其直接的后果是出現(xiàn)思睡或嗜睡，并對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)生化、免疫功能、分子生物學(xué)方面造成嚴(yán)重的影響，甚至危及生命[8],同時其也增加了個人和社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。故非器質(zhì)性失眠嚴(yán)重影響了圍絕經(jīng)期婦女的生活質(zhì)量和生存價值。

1.2圍絕經(jīng)期非器質(zhì)性失眠的肝郁病理圍絕經(jīng)期非器質(zhì)性失眠，屬于祖國醫(yī)學(xué)“絕經(jīng)前后諸癥”“經(jīng)斷前后諸癥”范疇，散見于各個醫(yī)籍中，《內(nèi)經(jīng)》中稱為“目不瞑”“不得眠”“不得臥”，《難經(jīng)》中稱為“不寐”，《金匱要略》則多見于“臟躁”“百合病”等病癥中。

古人早已認(rèn)識到肝郁與失眠有密切關(guān)系，《辨證錄·不寐門》認(rèn)為：“氣郁日久，則肝氣不舒，肝氣不舒，則肝血必耗，肝血既耗，則木中之血上不能潤于心”則不寐?！捌咔橹虏?，必由肝起”“氣血沖和，萬病不生，一有拂郁，諸病生焉”“女子以肝為先天”，多氣血病，圍絕經(jīng)期婦女精神因素比較敏感，情緒和心理發(fā)生較大的變化，易影響氣血、陰陽的協(xié)調(diào)，致肝氣郁滯、肝血耗損，則經(jīng)血漸枯，肝經(jīng)血虛，血不榮心而引發(fā)或加重不寐。唐文超等[5]研究指出肝郁是促使圍絕經(jīng)期失眠產(chǎn)生的“邪實基礎(chǔ)”。入睡困難多責(zé)之于肝郁脾虛和腎虛肝郁[9]。有學(xué)者對近年來關(guān)于圍絕經(jīng)期失眠臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行證素分析指出，“肝郁氣滯”證位居前列學(xué)者[10]。由上可見，肝郁是圍絕經(jīng)期失眠的危險因素之一。

圍絕經(jīng)期婦女精神情緒障礙的發(fā)生率高達(dá)32%,而睡眠質(zhì)量問題發(fā)生率高達(dá)34%～37.5%[11-13]。唐俊等[14]研究顯示圍絕經(jīng)期婦女情緒障礙總發(fā)病率為27.89%，侯敏等[15]報道圍絕經(jīng)期婦女抑郁癥狀發(fā)生率為23.8%。肝郁是抑郁的核心病機(jī)，與臨床抑郁具有廣泛共識性[16-17]。生活工作壓力、負(fù)性生活事件、負(fù)性情志以及平素急躁易怒是肝郁的危險因素[18]，在圍絕經(jīng)期婦女中，氣郁體質(zhì)者占41.7%[19]。抑郁、焦慮是導(dǎo)致失眠、早醒等的原因[20-21]。黃惠英[22]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，由抑郁、焦慮引起的非器質(zhì)性失眠者占73.15%，而且有睡眠障礙的人與睡眠好的人比較，心理障礙評分更高。調(diào)查顯示，在我國人群中45.4% 的人存在睡眠障礙問題，并與抑郁或焦慮性心理障礙成正比[8]?？梢妵^經(jīng)期睡眠障礙與肝郁證相互影響，互為危險因素[15]。

2肝郁、失眠與PI3K/Akt信號通路

2.1PI3K/Akt信號通路PI3K/Akt信號通路具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化和抑制細(xì)胞凋亡的作用[23]，在介導(dǎo)炎癥、應(yīng)激等細(xì)胞反應(yīng)過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[24]。PI3K是細(xì)胞內(nèi)重要的信號傳導(dǎo)分子，普遍存在于體內(nèi)各類細(xì)胞，在細(xì)胞存活與分化、細(xì)胞生長、運(yùn)動和凋亡等多種生理和病理過程中起重要作用[25]，參與自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及腫瘤等多種疾病的發(fā)生發(fā)展[26-28]。PI3K可被受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶活化，在細(xì)胞膜上生成PIP3(phosphatidylinostol-3，4，5-triphosphate)，PIP3與細(xì)胞內(nèi)磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1(PDK1)和信號蛋白分子Akt結(jié)合，從而活化Akt發(fā)揮作用。Akt為PI3K的主要下游效應(yīng)分子之一，在哺乳動物中至少存在3種Akt家族成員：Aktl(PKBα)、Akt2(PKB2β)和Akt3(PKB3γ)，分別位于染色體14q32、19q13和1q44。Akt激活是其發(fā)揮功能的重要前提，活化的Akt通過磷酸化作用，成為磷酸化Akt(Phosphorylated Akt，pAkt)，激活或抑制其下游靶蛋白，進(jìn)而啟動一系列與細(xì)胞生長、增殖、抗凋亡、細(xì)胞運(yùn)動、侵襲、細(xì)胞周期調(diào)控、端粒酶活性及血管生成等相關(guān)的程序，進(jìn)而參與自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[26-28]。

PI3K/Akt信號通路的激活可以上調(diào)炎性介質(zhì)基因的轉(zhuǎn)錄活性，促使細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，上調(diào)炎癥細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)和白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)的含量[29]。PI3K抑制劑wortmanin通過抑制PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以減少重癥急性胰腺炎大鼠胰腺組織中細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)mRNA表達(dá),同時降低了上述細(xì)胞因子在血清中的表達(dá)[30]。

2.2肝郁與 PI3K/Akt信號通路研究顯示腦缺血抑郁模型組大鼠海馬及皮層PI3K、Akt 表達(dá)均較正常組明顯升高，頤腦解郁方可使其表達(dá)明顯下降，提示頤腦解郁方的抗抑郁作用可能是通過激活PI3K/Akt 信號通路的級聯(lián)反應(yīng)，從而促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子發(fā)揮神經(jīng)存活功能，增強(qiáng)突觸傳導(dǎo)及神經(jīng)可塑性的調(diào)節(jié)[31]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥能夠通過各種生化物質(zhì)影響PI3K/Akt通路，在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、增殖、存活以及氧化應(yīng)激等方面起著重要的作用[32]。研究證實抑郁癥可引起心理應(yīng)激，使免疫系統(tǒng)激活，單核細(xì)胞分泌IL-1β、TNF-α增加，下丘腦-垂體-腎上腺軸亢進(jìn)導(dǎo)致抑郁[33]。肝郁可促進(jìn)人、大鼠IL-1β 、TNF -α含量升高，且肝郁癥狀的程度與IL-1的含量密切相關(guān)，疏肝解郁藥物、抗抑郁藥物可使上述細(xì)胞因子含量降低[34-35]。

2.3失眠與IL-1β、TNF-α細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)睡眠，其中白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-8、白細(xì)胞介素-15、白細(xì)胞介素-18、干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子(TNF-α和TNF-β)等具有促進(jìn)睡眠作用，白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-10和白細(xì)胞介素-13具有抑制睡眠作用，而白細(xì)胞介素-6和干擾素-α的作用還不確定[36]。國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)，非器質(zhì)性失眠組IL-1β、TNF-α水平高于無睡眠障礙組[37-38]。短期IL-1β、TNF-α的升高可直接作用于中樞睡眠-覺醒神經(jīng)元，通過上調(diào)或下調(diào)相關(guān)神經(jīng)活性物質(zhì)，引起NREM睡眠增多而調(diào)節(jié)病理性的晝夜節(jié)律。而IL-1β和TNF-α作為公認(rèn)的睡眠調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，能夠互相誘導(dǎo)對方的產(chǎn)生[39]。

3展望

目前對PI3K/Akt信號通路的研究已經(jīng)相當(dāng)廣泛，無論從生理學(xué)、生物化學(xué)、組織遺傳學(xué)還是臨床醫(yī)學(xué)等方面都有了深入研究，且學(xué)者發(fā)現(xiàn)肝郁、失眠與PI3K/Akt信號通路密切相關(guān)，提示肝郁可以通過影響PI3K/Akt信號通路調(diào)節(jié)外周血單個核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)PI3K、Akt 和pAkt 蛋白含量及其mRNA水平，影響血清中IL-1β 與TNF-α 的含量，從而影響圍絕經(jīng)期婦女非器質(zhì)性失眠，故今后研究可通過阻斷PI3K/Akt信號通路以改善圍絕經(jīng)期婦女非器質(zhì)性失眠。

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[收稿日期]2015-09-25

[中圖分類號]R271.116

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)05-0561-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.05.038

[基金項目]國家自然基金資助項目(81473599)；福建省科技廳重點(diǎn)項目(2014Y0008)；福建省衛(wèi)生廳中醫(yī)藥科研課題(中醫(yī)臨床研究)(wzfg201307)

[通信作者]李紅，E-mail：592622182@qq.com