王　紫　綜述，蘇　立　審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科/重慶市心律失常治療中心，重慶400010）

心房顫動患者腦卒中風(fēng)險評估及抗凝治療選擇

王紫綜述，蘇立審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科/重慶市心律失常治療中心，重慶400010）

心房顫動；卒中；風(fēng)險調(diào)節(jié)；抗凝藥/治療應(yīng)用；華法林；綜述

心房顫動（房顫）是臨床上常見的心律失常，其在人群中的發(fā)病率約1%，且其發(fā)病率隨年齡增加而明顯增加，在小于55歲人群中發(fā)病率約0.1%，而大于80歲人群中高達約10.0%，預(yù)計到2050年其發(fā)病人數(shù)將增加2.5倍［1］。長期的房顫可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，如生活質(zhì)量降低、心功能損害、血栓栓塞事件等，而其中又以腦卒中更為常見。有研究提示，房顫是引起缺血性腦卒中的獨立危險因素，相對于無房顫患者，房顫患者腦卒中風(fēng)險升高5倍，且隨著年齡增加其相關(guān)性明顯增加［2］。有15%～40%的腦卒中患者與房顫有關(guān)［3］。房顫相關(guān)性腦卒中以反復(fù)發(fā)生、阻塞較大血管為特點，因此導(dǎo)致梗死面積相對較大，出現(xiàn)更多神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失，從而明顯增加患者的致死率及致殘率，梗死后功能恢復(fù)更差，不但嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，而且給患者家庭及社會帶來極大負擔(dān)［2-3］。研究證實，無論陣發(fā)性房顫或持續(xù)性房顫，還是有癥狀性房顫或無癥狀性房顫，在導(dǎo)致腦卒中風(fēng)險上并無顯著差異［4］。同時，規(guī)律地口服華法林或其他新型口服抗凝藥能降低2/3房顫患者的腦卒中發(fā)生率［5］。因此，盡早對房顫患者進行腦卒中風(fēng)險評估和及時、有效的抗凝治療，尤其對于無癥狀性房顫患者，可明顯降低患者的腦卒中風(fēng)險。本文將從房顫患者腦卒中風(fēng)險評估及抗凝藥物選擇2個方面進行闡述，以期提高房顫患者的腦卒中風(fēng)險意識及指導(dǎo)用藥。

1　房顫患者腦卒中風(fēng)險評估

房顫患者為腦卒中高危人群，在此基礎(chǔ)上合并其他危險因素如性別、年齡、高血壓、冠心病、充血性心力衰竭、既往有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）史、外周血管疾病、糖尿病、慢性腎病等均會明顯增加房顫患者的腦卒中發(fā)生率。目前，臨床上廣泛使用CHADS2評分和CHA2DS2-VASc評分評估房顫患者腦卒中風(fēng)險，最近出現(xiàn)的ATRIA評分方法也被證實能有效的評估房顫患者的腦卒中風(fēng)險。

1.1CHADS2評分CHADS2評分即充血性心力衰竭（1分），高血壓（1分），年齡75歲及以上（1分），糖尿病（1分），既往有腦卒中或TIA史（2分）。0～1分為低危，2～3分為中危，4～6分為高危。該評分方法評估腦卒中高危患者與CHA2DS2-VASc評分結(jié)果相似，但卻更簡單、更方便記憶，因此在臨床上更為廣泛的接受和使用。CHADS2評分不但可預(yù)測房顫患者腦卒中風(fēng)險，Yang等［6］的薈萃分析顯示其還可以作為房顫發(fā)生的獨立預(yù)測因子（P= 0.007）。但是最近一項針對186 570名中國人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，CHADS2評分為0分并不是真正的腦卒中“低危人群”，其年腦卒中發(fā)生率仍高達4.47%，而CHA2DS2-VASc評分能真正識別腦卒中“低危人群”，年腦卒中發(fā)生率為1.15%［7］。因此，CHADS2評分在面對危險因素較少的房顫患者時并不適用，并不能用于指導(dǎo)該類人群的抗凝治療。同時，對于CHADS2評分大于1分的患者，根據(jù)指南推薦口服抗凝藥，但仍有2%房顫患者發(fā)生腦卒中，年齡是腦卒中的強烈危險因素，腦卒中風(fēng)險隨年齡的增加而明顯增加，而CHADS2評分僅僅對年齡進行了1次劃分，因此也極大地限制了該評分系統(tǒng)的運用［8］。

1.2CHA2DS2-VASc評分CHA2DS2-VASc評分即充血性心力衰竭（1分），高血壓（1分），年齡75歲及以上（2分），糖尿?。?分），血管疾?。?分），年齡65～＜75歲（1分），女性（1分）。2010年，Lip等［9］提出將CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)作為對CHADS2評分系統(tǒng)的補充，該評分標(biāo)準(zhǔn)增加了年齡65～＜75歲，女性，血管疾病，而年齡75歲及以上則為2分，女性被確立為房顫患者腦卒中危險因素。0分為低危，1分為中危，≥2分為高危。相比CHADS2評分，CHA2DS2-VASc評分能更準(zhǔn)確地確定真正腦卒中低危患者，根據(jù)CHA2DS2-VASc指導(dǎo)房顫患者抗凝，年腦卒中發(fā)生率僅1.15%［7］。但是也正因為CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)能更敏感地發(fā)現(xiàn)腦卒中“低危人群”，指南推薦CHA2DS2-VASc評分大于0分的患者則需口服抗凝藥物，而用于臨床實踐時，將明顯導(dǎo)致腦卒中低危人群的過度治療及抗凝藥物的過度使用。Friberg等［10］通過對 140 420例房顫患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CHA2DS2-VASc評分為1分的房顫患者腦卒中風(fēng)險發(fā)生率比之前的研究更低，因此給予這部分患者規(guī)律口服抗凝藥物也許并不能獲益，甚至?xí)黾悠涑鲅L(fēng)險。

1.3ATRIA評分該評分方法將引起腦卒中很重要的2個危險因素即腦卒中史和年齡進行更詳細分層。具體如下：（1）若房顫患者無腦卒中病史：年齡85歲及以上（6分），75～＜85歲（5分），65～＜75歲（3分），＜65歲（0分）；女性（1分）；糖尿病（1分）；充血性心力衰竭（1分）；高血壓（1分）；蛋白尿（1分）；腎小球濾過率（eGFR）＜45 mL/min或終末期腎病（1分）。（2）若房顫患者有腦卒中病史：年齡85歲及以上（9分），75～＜85歲（7分），65～＜75歲（7分），＜65歲（8分）；女性（1分）；糖尿病（1分）；充血性心力衰竭（1分）；高血壓（1分）；蛋白尿（1分）；eGFR＜45 mL/min或終末期腎?。?分）。CHA2DS2-VASc評分為 0分患者無須口服抗凝藥物，但CHADS2評分及CHA2DS2-VASc評分并沒有對于危險因素進行詳細分層，研究證實，對于年齡在65～＜75歲的患者腦卒中風(fēng)險相對于其他同樣評分為1分患者的腦卒中風(fēng)險可能更高［11］。同時，van den Ham等［11］及Calenda等［12］均對上述 3種評估房顫腦卒中風(fēng)險方法進行研究后均發(fā)現(xiàn)，ATRIA評分系統(tǒng)更優(yōu)于傳統(tǒng)的CHADS2評分及CHA2DS2-VASc評分。然而，ATRIA評分方法較復(fù)雜，因此也就限制了其在臨床上的使用。

當(dāng)然，真正腦卒中風(fēng)險高的房顫患者能從抗凝獲益，但是也需確定低風(fēng)險無須口服抗凝藥物的患者。在真正腦卒中低風(fēng)險人群中口服抗凝藥也將因藥物作用導(dǎo)致弊大于利。各種評分方法對于高腦卒中風(fēng)險患者均較準(zhǔn)確，然而對于低危患者，各個評分系統(tǒng)卻存在不同。因此，在臨床工作中需要結(jié)合患者的實際情況謹慎考慮。

2　房顫患者抗凝治療

臨床中，常常使用HAS-BLED評分來評估患者出血風(fēng)險，即高血壓（1分），肝腎功能異常（各占1分），腦卒中（1分），出血史（1分），國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）波動（1分），老年（如年齡大于65歲）（1分），藥物（如聯(lián)用抗血小板或非甾體類抗炎藥）或嗜酒（各占1分）。該評分系統(tǒng)簡單易使用，因此在臨床上也廣泛被使用。但是結(jié)合前文所述的腦卒中風(fēng)險與出血風(fēng)險可以看出，真正腦卒中高風(fēng)險人群往往也是出血高風(fēng)險人群，導(dǎo)致臨床醫(yī)師和患者在選擇抗凝治療時有所擔(dān)憂，也就限制抗凝藥物在臨床中的使用。但是研究證實，真正腦卒中高風(fēng)險人群接受抗凝治療的臨床凈獲益可能更大［13］。因此，在給予這部分人群口服抗凝藥之前，為了避免其出血風(fēng)險，應(yīng)先糾正可逆的出血風(fēng)險，同時加強患者健康教育和自身管理，并定期監(jiān)測。

2.1抗血小板藥物根據(jù)指南建議，CHADS2/CHA2DS2-VASc＝1的患者推薦口服抗凝藥物或口服阿司匹林或不服用任何抗栓藥物。有研究比較了CHADS2/CHA2DS2-VASc＝1的房顫患者口服阿哌沙班和阿司匹林的效果，結(jié)果證實，對于腦卒中低危患者口服阿司匹林可能更能提高患者的生命預(yù)期并且使患者經(jīng)濟上獲益［14］。但是，隨著近年來更多的對證實阿司匹林或氯吡格雷的薈萃分析，均證實其并不能降低房顫的腦卒中風(fēng)險，而且其在老年患者中導(dǎo)致嚴(yán)重出血的風(fēng)險與華法林無顯著差異；同時聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療獲益也不會優(yōu)于口服抗凝藥物，反而增加患者出血風(fēng)險［15-17］。因此，對于真正低腦卒中風(fēng)險患者不建議口服阿司匹林，而對于高腦卒中風(fēng)險患者建議口服華法林或其他新型口服抗凝藥（NOAC）。也正因為如此，2008年日本心臟病學(xué)會并不推薦阿司匹林作為房顫患者的抗血栓治療。目前，在我國指南中對于抗血小板治療的推薦也進一步降低，推薦僅當(dāng)患者拒絕服用抗凝藥物時可考慮給予抗血小板藥物。

2.2華法林對于CHADS2/CHA2DS2-VASc≥2的房顫患者，建議口服抗凝藥物。華法林作為最經(jīng)典最古老的抗凝藥物，其作用機制是通過抑制維生素K多靶點抑制凝血因子達到抗凝作用。大量研究均證實，華法林能顯著降低房顫患者腦卒中風(fēng)險及全因死亡率，使房顫患者從中獲益［5］。但華法林治療的有效性及安全性必須依賴于INR控制在最佳治療范圍內(nèi)（2～3），在此范圍內(nèi)并不明顯增加患者的出血風(fēng)險［18］。華法林用量個體差異大，易受到多種食物及藥物的影響，需長期監(jiān)測INR，治療劑量和中毒劑量之間的窗口很窄。一旦INR波動較大，不但預(yù)防腦卒中風(fēng)險的作用有限，而且將明顯增加患者的出血風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)，華法林在中國房顫患者中的使用率不超過5%［19］。Ullah等［20］對205例符合評分標(biāo)準(zhǔn)的房顫患者研究發(fā)現(xiàn)，僅僅只有27.5%的患者口服華法林或其他NOAC治療，而有高于70%的患者仍選擇口服雙聯(lián)抗血小板治療。

2.3新型口服抗凝藥華法林的上述缺點限制了其臨床應(yīng)用，且其INR達標(biāo)率更是有限。目前NOAC如直接凝血酶抑制劑達比加群，凝血因子Ⅹa抑制劑利伐沙班、阿哌沙班等在克服華法林的缺點的同時，還具有不需要定期隨訪凝血象、起效迅速、治療窗寬、無明顯藥物相互作用等優(yōu)點，且其預(yù)防非瓣膜性房顫腦卒中的效果并不差于華法林。新型凝血酶直接抑制劑達比加群酯長期抗凝治療的隨機評價（RE-LY）、利伐沙班用于房顫患者卒中預(yù)防的Ⅲ期臨床研究（ROCKET-AF）、阿哌沙班在房顫患者中的應(yīng)用（AVERROES）等大型研究均證實，新型口服抗凝藥預(yù)防腦卒中及栓塞性疾病的風(fēng)險不差于華法林，甚至其預(yù)防腦卒中風(fēng)險優(yōu)于華法林，并且沒有增加其出血風(fēng)險（包括致死性出血和顱內(nèi)出血），但也有研究稱，相比華法林，它們可能會略微增加消化道出血風(fēng)險［21-23］。

綜上所述，抗血小板藥物運用于房顫患者并不能使患者受益，其在房顫患者的抗凝治療中的地位也明顯下降，華法林作為經(jīng)典抗凝藥物因其自身藥物特點也相對受限，隨著新型口服抗凝藥物的出現(xiàn)，臨床醫(yī)生可以做出更多選擇。且我國房顫患者的抗凝藥物使用率較低，因此臨床醫(yī)生仍需加強對房顫患者的宣教。

［1］Go AS，Hylek EM，Phillips KA，et al.Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults：national implications for rhythm management and stroke prevention：the Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation （ATRIA）Study［J］.JAMA，2001，285（18）：2370-2375.

［2］Wolf PA，Abbott RD，Kannel WB.Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke：the Framingham Study［J］.Stroke，1991，22（8）：983-988.

［3］Ericson L，Bergfeldt L，Bj?rholt I.Atrial fibrillation：the cost of illness in Sweden［J］.Eur J Health Econ，2011，12（5）：479-487.

［4］Healey JS，Connolly SJ，Gold MR，et al.Subclinical atrial fibrillation and the risk of stroke［J］.N Engl J Med，2016，374（10）：998.

［5］Gattellari M，Goumas C，Aitken R，et al.Outcomes for patients with ischaemic stroke and atrial fibrillation：the PRISM study（A Program of Research Informing Stroke Management）［J］.Cerebrovasc Dis，2011，32（4）：370-382.

［6］ Yang Y，Zhang Z，Ng CY，et al.Meta-analysis of CHADS2 score in predicting atrial fibrillation［J］.Am J Cardiol，2015，116（4）：554-562.

［7］Chao TF，Liu CJ，Tuan TC，et al.Comparisons of CHADS2 and CHA2DS2-VASc scores for stroke risk stratification in atrial fibrillation：which scoring system should be used for Asians？［J］.Heart Rhythm，2016，13（1）：46-53.

［8］Singer DE，Chang Y，Borowsky LH，et al.A new risk scheme to predict ischemic stroke and other thromboembolism in atrial fibrillation：the ATRIA study stroke risk score［J］.J Am Heart Assoc，2013，2（3）：e000250.

［9］Lip GY，Nieuwlaat R，Pisters R，et al.Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach：the euro heart survey on atrial fibrillation［J］. Chest，2010，137（2）：263-272.

［10］Friberg L，Skeppholm M，Terént A.Benefit of anticoagulation unlikely in patients with atrial fibrillation and a CHA2DS2-VASc score of 1［J］.J Am Coll Cardiol，2015，65（3）：225-232.

［11］van den Ham HA，Klungel OH，Singer DE，et al.Comparative performance of ATRIA，CHADS2，and CHA2DS2-VASc risk scores predicting stroke in patients with atrial fibrillation：results from a national primary care database［J］.J Am Coll Cardiol，2015，66（17）：1851-1859.

［12］Calenda BW，Granger CB.In atrial fibrillation，the ATRIA risk score better predicted stroke than CHADS2 and CHA2DS2-VASc scores［J］.Ann Intern Med，2016，164（4）：JC23.

［13］Olesen JB，Lip GY，Lindhardsen J，et al.Risks of thromboembolism and bleeding with thromboprophylaxis in patients with atrial fibrillation：a net clinical benefit analysis using a′real world′nationwide cohort study［J］. Thromb Haemost，2011，106（4）：739-749.

［14］Lip GY，Lanitis T，Mardekian J.Clinical and economic implications of apixaban versus aspirin in the low-risk nonvalvular atrial fibrillation patients［J］.Stroke，2015，46（10）：2830-2837.

［15］Lip GY.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation［J］.Expert Rev Cardiovasc Ther，2015，13（9）：963-965.

［16］ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators，Connolly S，Pogue J，et al.Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events（ACTIVE W）：a randomised controlled trial［J］.Lancet，2006，367（9526）：1903-1912.

［17］ACTIVE Investigators，Connolly SJ，Pogue J，et al.Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation［J］.N Engl J Med，2009，360（20）：2066-2078.

［18］Hart RG，Pearce LA，Aguilar MI.Meta-analysis：antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation［J］. Ann Intern Med，2007，146（12）：857-867.

［19］周自強，胡大一，陳捷，等.中國心房顫動現(xiàn)狀的流行病學(xué)研究［J］.中華內(nèi)科雜志，2004，43（7）：491-494.

［20］Ullah I，Ahmad F，Ahmad S，et al.Atrial fibrillation stroke prevention practices in patients with candidacy for anticoagulation therapy［J］.J Ayub Med Coll Abbottabad，2015，27（3）：669-672.

［21］Giugliano RP，Ruff CT，Braunwald EA，et al.Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation［J］.N Engl J Med，2013，369（22）：2093-2104.

［22］Manesh R，Patel MD，Kenneth W，et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation［J］.N Engl J Med，2011，365（10）：883-891.

［23］Granger CB，Alexander JH，Mcmurray JJ，et al.Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation［J］.N Engl J Med，2011，365（11）：981-992.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.15.026

A

1009-5519（2016）15-2348-03

（2016-03-02）