劉超燕綜述，婁世鋒審校（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院血液內(nèi)科，重慶400010）

成人復發(fā)/難治性急性髓系白血病治療進展

劉超燕綜述，婁世鋒△審校（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院血液內(nèi)科，重慶400010）

白血病，髓樣，急性；難治??；造血干細胞移植；阿胞糖苷；藥用制劑；綜述

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一類來源于造血干細胞的惡性血液疾病，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢［1］，臨床表現(xiàn)為貧血、出血、感染等，多數(shù)病例病情兇險，目前治療緩解率在50%～80%，但仍有相當一部分患者存在多次誘導化療不緩解或早期復發(fā)。據(jù)統(tǒng)計，臨床有60%～80%完全緩解（complete remission，CR）的患者最終仍會面臨復發(fā)，其復發(fā)、難治的根源在于化療耐藥性、緩解后微小殘留病變（microresidualdisease，MRD）及白血病干細胞（leukemia stem cells，LSCs）的持續(xù)存在［2-3］。

1　復發(fā)/難治性AML的發(fā)病機制

對化療藥物不敏感是AML復發(fā)、難治的主要原因之一，主要表現(xiàn)為化療耐藥及化療反應(yīng)性差，且機制復雜。幾乎所有腫瘤的發(fā)生都來源于最初的微量細胞或單個細胞，研究者將其命名為干細胞。1994年Lapidot等［4］率先從AML患者骨髓細胞中分離出CD34+CD38-LSCs亞群，并證明此亞群具有正常造血干細胞（hematopoietic stem cells，HSCs）樣強大的自我更新和增殖能力，這類細胞常處于細胞周期的G0期，復制非常緩慢，對經(jīng)典化療藥物反應(yīng)性較差，可輕易逃避化療藥物的殺傷［5-6］。2014年加拿大干細胞科學家約翰·迪克博士實驗室的研究首次清晰地闡述了LSCs與HSCs在白血病發(fā)病過程中的關(guān)聯(lián)［7］。近年來，相關(guān)LSCs的免疫表型已被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，主要包括CD123、CD44、CLL-1、CD96、CD47、CD25 和TIM-3（一類T細胞表面抑制性分子，能夠引起癌癥與慢性病毒感染過程中T細胞的衰竭）等，為臨床檢測及特異清除LSCs提供了重要的靶點，同時也為防止病情復發(fā)及白血病個體化醫(yī)療提供了可能［8］。

2　復發(fā)/難治性AML的診斷標準

中華醫(yī)學會血液學分會于2011年公布了《急性髓系白血病（復發(fā)難治性）中國診療指南（2011版）》［9］：（1）復發(fā)性AML診斷標準。CR后外周血重新出現(xiàn)的白血病細胞或骨髓原始細胞大于5%（需除外其他原因如化療后骨髓重建等）或出現(xiàn)髓外白血病細胞浸潤。（2）難治性AML診斷標準。①標準方案誘導化療2個療程未獲CR；②首次完全緩解（CR1）后6個月內(nèi)復發(fā)；③CR1后6個月后復發(fā)、經(jīng)原方案再誘導化療失?。虎?次或2次以上復發(fā)；⑤髓外白血病持續(xù)存在。

3　復發(fā)/難治性AML治療進展

目前，復發(fā)/難治性AML總的治療原則主要包括在傳統(tǒng)化療方案上選擇非交叉耐藥的化療方案或加大原有化療藥物劑量、異體造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）、分子靶向藥物治療、中西醫(yī)結(jié)合治療，以及新藥臨床試驗等。

3.1化療目前有研究證明，常規(guī)劑量或一線化療藥物組成的化療方案不能改善復發(fā)/難治性AML的預后［10］。荷蘭白血病研究組對813例超過60歲（平均年齡67歲）的AML患者進行了一項隨機對照研究，對照組予以標準劑量DA方案［柔紅霉素（DNR）45 mg/m2，3 d；阿糖胞苷（Ara-C）1 000 mg/m2，每12小時給藥1次，6 d］誘導化療，試驗組在標準劑量Ara-C基礎(chǔ)上加用大劑量DNR （90mg/m2，3d）誘導化療。結(jié)果顯示，試驗組CR率（64%）較對照組（54%）高10%，但二者的無病生存率（disease free survival，DFS）、總體生存率（overall survival，OS）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）［11］。由此可見，單純加大DNR劑量在改善復發(fā)/難治性AML患者總體預后上無明顯積極意義。法國白血病協(xié)作組進行了另一項隨機對照研究，研究對象為727例年齡超過50歲的白血病患者，比較在大劑量Ara-C（3000mg/m2，每12小時給藥1次，6d）基礎(chǔ)上，分別聯(lián)用大劑量DNR（90 mg/m2）和標準劑量DNR（45 mg/m2）誘導治療成人高危AML，結(jié)果顯示前者獲得更高的CR率［12］。HDAC聯(lián)用細胞毒性藥物的聯(lián)合化療方案在改善AMLCR率上具有一定優(yōu)勢，但HDAC可增加血液學毒性，出現(xiàn)中樞神經(jīng)損害，在老年患者中尤為突出，故在改善AML患者OS上并未凸顯明顯優(yōu)勢。

目前有研究顯示，氟達拉濱（Flud）等新型核苷類似物在復發(fā)/難治性AML的治療中顯現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，F(xiàn)LAG［Flud+Ara-C+粒細胞集落刺激因子（G-CSF）］方案已廣泛用于復發(fā)/難治性AML誘導治療中，CR率可達49.7%［13］。其他新型核苷酸類似物如曲沙他濱、沙帕他濱、艾西拉濱、氯法拉濱（clofarabine，Clo）等正在進行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗［14-15］。

3.2造血干細胞移植（HSCT）自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT）因其缺乏移植物抗白血病作用（graftversusleukemia effect，GVL），不主張應(yīng)用于復發(fā)/難治性AML患者中。近幾年，國內(nèi)外多家骨髓移植中心嘗試用allo-HSCT治療復發(fā)/難治性AML，均取得初步成效。國際血液與骨髓研究中心對2 255例誘導治療失敗或復發(fā)的急性白血病患者進行了一項回顧性研究，結(jié)果顯示，AML患者3年 OS為19%［16］。盡管存在較高的復發(fā)率，但仍有相當一部分患者能夠獲得無病生存，所以allo-HSCT仍是復發(fā)/難治性AML患者目前唯一的根治手段。

3.3分子靶向治療

3.3.1FMS樣酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3，F(xiàn)LT3）受體酪氨酸激酶抑制劑目前研究較多的FLT3受體絡(luò)氨酸酶抑制劑包括奎扎替尼（quizartinib，AC220）、舒尼替尼、來妥替尼、索拉菲尼等；研究顯示其在高危AML患者中顯示出單藥活性［17-18］。AC220是FLT3受體酪氨酸酶抑制劑口服制劑。美國安德森腫瘤中心完成了一項關(guān)于AC220單藥治療60歲以上伴或不伴FMS樣酪氨酸激酶3-內(nèi)部串聯(lián)復制（FMS-like tyrosine kinase 3-internal tandem duplication，F(xiàn)LT3-ITD）陽性的復發(fā)/難治性AML患者的Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果顯示，F(xiàn)LT3-ITD陽性患者OS明顯高于FLT-ITD陰性患者OS （25.3周和19.0周）［19］。這表明單藥FLT3靶向治療對老年FLT3-ITD陽性復發(fā)/難治性AML患者有較好的療效，其聯(lián)合化療藥物治療復發(fā)/難治性AML患者正在進行臨床試驗評估中，其安全性及有效性需進一步臨床評價。目前來看，大部分FLT3-ITD陽性復發(fā)/難治性AML患者對AC220反應(yīng)較好，該藥未來有成功銜接allo-HSCT的可能。

3.3.2氨肽酶抑制劑氨肽酶可選擇性降解AML細胞的氨基酸，托舍多特（tosedostat）是M1/17氨肽酶類家族口服抑制劑，對老年復發(fā)/難治性AML患者有效。美國安德森腫瘤中心對73例老年復發(fā)/難治性AML患者進行了一項Ⅱ期隨機多中心臨床試驗，一組（38例）患者口服托舍多特120 mg，每天1次，持續(xù)6個月，另一組（35例）患者口服托舍多特240 mg，每天1次，持續(xù)2個月后減量至120 mg，每天1次，持續(xù)4個月，結(jié)果顯示，接受托舍多特治療患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）及OS較對照組均明顯提高或延長，且主要不良反應(yīng)均可耐受［20］。目前托舍多特的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

3.3.3去甲基化藥物地西他濱（DAC）是目前研究最多的一種去甲基化藥物，其作用機制不同于傳統(tǒng)化療藥物，如DNR、Ara-C等，對復發(fā)/難治性AML具有一定療效。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）指南建議，對于年齡超過60歲的高危AML患者，DAC是首選維持治療藥物。馬薩里克大學醫(yī)院Mayer教授進行的一項多中心開放Ⅲ期試驗表明，在難治性老年AML患者中DAC較單用Ara-C或支持治療者獲得更長的CR期［21］。在另一項Ⅲ期臨床試驗中，研究者對485例老年AML患者給予DAC、小劑量Ara-C或支持治療進行比較發(fā)現(xiàn)，DAC治療組ORR及中位OS均明顯高于對照組［22］。國內(nèi)多家治療機構(gòu)均開展了DAC治療復發(fā)/難治性AML的研究，目前常用方案有DAC聯(lián)合半劑量CAG（阿克拉霉素+Ara-C+G-CSF）、DAC聯(lián)合HA（高三尖杉酯堿+Ara-C）、DAC聯(lián)合HAG（高三尖杉酯堿+Ara-C+G-CSF）、DAC聯(lián)合減量FLAG、DAC聯(lián)合減量HAD（高三尖杉酯堿+Ara-C+DNR）等。章志學等［23］報道運用DAC聯(lián)合HAG方案治療復發(fā)/難治性AML，結(jié)果顯示，25例患者中CR率為56%，部分緩解（PR）率為32%，染色體核型良好患者的CR率優(yōu)于核型不良患者，且除血液學不良反應(yīng)外，無其他嚴重不良并發(fā)癥。以上研究表明，DAC聯(lián)合改良傳統(tǒng)化療方案對復發(fā)/難治性AML及老年高危AML患者療效令人期待，但有待更多臨床研究進一步證實。

3.3.4哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑mTORC1信號通路是AML幼稚細胞增殖的關(guān)鍵通路，幾乎存在于所有AML患者中，該類抑制劑主要包括依維莫司（everolimus）、坦西莫司（temsirolimus，CCI-779）、雷帕霉素。法國研究人員對28例65歲以下復發(fā)AML患者進行了一項關(guān)于依維莫司聯(lián)合大劑量化療治療的Ⅰ期臨床試驗［24］。依維莫司劑量從10 mg（第1天）逐漸加量至70 mg（第7天），聯(lián)合常規(guī)劑量DA方案（DNR 60 mg/m2，第1～3天，Ara-C 200 mg/m2，第1～7天）。結(jié)果顯示，有68%患者獲得CR，不良反應(yīng)主要涉及胃腸道及肺部，且均能耐受，這一結(jié)果提示依維莫司有可能成為改善復發(fā)/難治性AML患者預后的有效藥物。

3.3.5吉妥珠單抗（gemtuzumab ozogamicin，GO）絕大多數(shù)AML患者表達CD33抗原，GO是結(jié)合了刺孢霉素的CD33單克隆抗體，與CD33抗原結(jié)合后進入細胞釋放刺孢霉素，破壞DNA結(jié)構(gòu)，多項臨床試驗證實了其用于CD33+AML患者的安全性及有效性。法國急性白血病協(xié)會報道了一項應(yīng)用GO治療280例老年AML患者的Ⅲ期多中心開放性研究中，試驗組采用標準劑量DA方案聯(lián)合GO（3 mg/m2，第1、4、7天），對照組單用標準劑量DA方案，結(jié)果顯示，試驗組和對照組CR率無明顯差異（81%和75%），但試驗組的2年無病生存率（event-free survival，EFS）（40.8%）明顯優(yōu)于對照組（17.1%）［25］。英國國家癌癥中心對495例AML患者研究結(jié)果顯示，GO（5 mg/m2）聯(lián)合小劑量Ara-C治療組CR率（30%）較對照組明顯提高（17%），但在OS上未見明顯優(yōu)勢［26］。綜上可見，GO聯(lián)合化療可使復發(fā)/難治性AML患者獲益，尤其是HSCT的橋接治療。

3.3.6CPX-351CPX-351含 5∶1摩爾比的 Ara-C與DNR脂質(zhì)體制劑，體外研究證明這種比例可最大限度地發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用［27］。一項針對18～65歲的復發(fā)AML患者的隨機對照研究表明，接受CPX-351治療組較對照組CR率明顯提高，但二者EFS及OS比較，差異無統(tǒng)計學意義［28］。另一項研究表明，其對繼發(fā)性急性髓系白血?。╯econdary acute myelocytic leukemia，SAML）具有較好的抗白血病活性［29］，目前一項開放性Ⅲ期臨床研究正在進行中。

3.3.7CXC趨化因子受體4（CXCR4）抑制劑研究表明，約50%AML原始細胞可表達CXCR4，其與骨髓基質(zhì)細胞產(chǎn)生的趨化因子CXCL12相結(jié)合［30］。靶向CXCR4/ CXCL12相互作用有利于干細胞進入細胞循環(huán)，從而提高化療敏感性［31］。美國安德森腫瘤中心報道，應(yīng)用CXCR4抑制劑普樂沙福（plerixafor）聯(lián)合FLT3-ITD抑制劑索拉菲尼、G-CSF可消除復發(fā)/難治性白血病干細胞。目前Ⅰ期臨床試驗初步證實了該方案的有效性。

3.3.8法尼?；D(zhuǎn)移酶抑制劑（farnesyl transferase inhibitors，F(xiàn)TIs）FITs為一種新型抑制原癌基因激活藥物，主要通過抑制法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶阻止Ras蛋白的法尼基化、裂解及羧甲基化修飾，從而使其失去活性，抑制細胞生長、血管形成，導致細胞凋亡。替比法尼（tipifarnib）、洛那法尼（lonafarnib）是目前在血液腫瘤領(lǐng)域應(yīng)用較多的2種FTIs。Jabbour等［32］報道替比法尼聯(lián)合IA（去甲柔紅霉素+Ara-C）方案治療95例AML或高危MDS患者，結(jié)果顯示，試驗組CR率為64%，中位隨訪時間990 d，中位OS為510 d，較對照組（單用IA方案）明顯延長了CR持續(xù)時間，尤其是伴隨5或7號染色體異常患者獲益更多。

3.3.9嵌合抗原受體T細胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）CAR-T是通過基因工程使得患者自身T細胞表達特異性CAR，然后通過重新定向免疫反應(yīng)識別腫瘤細胞表面相應(yīng)的抗原，增強T細胞抗腫瘤效應(yīng)的技術(shù)。有研究發(fā)現(xiàn)，抗CD123-CAR表達細胞因子誘導的殺傷性T細胞是一種針對AML的新型、充滿希望的免疫細胞［33］。CD33也被選為抗AML靶點。雖然CAR-T目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床治療中，但前景樂觀，有成為未來成功治愈各種惡性腫瘤、尤其是復發(fā)/難治性AML的一種新方法。

4　小結(jié)與展望

AML是成人最常見的白血病類型，隨著聯(lián)合化療、HSCT、靶向治療的廣泛開展，該病的緩解率較以往有了顯著提高，但整體長期生存率仍未達到預期目標，其主要面臨著化療耐藥及緩解后早期復發(fā)的問題。成人復發(fā)/難治性AML的治療仍然是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)，近年來，除了傳統(tǒng)的挽救性化療方案外，allo-HSCT的廣泛開展及多種新藥的廣泛臨床應(yīng)用，使復發(fā)/難治性AML患者獲得了更多長期生存的機會。另外，多種分子靶向藥物、單克隆抗體大規(guī)模臨床試驗的開展、CAR-T技術(shù)的深入研究，為進一步改善復發(fā)/難治性AML患者的預后指明了方向。

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（2016-02-21

2016-03-17）