余 敏，雷超彬，張 杰，周燕玲，范 妮，何紅波

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣州市惠愛(ài)醫(yī)院，廣東 廣州 510370

住院精神分裂癥患者抗精神病藥物聯(lián)合治療的處方調(diào)查

余 敏，雷超彬，張 杰，周燕玲，范 妮，何紅波*

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣州市惠愛(ài)醫(yī)院，廣東 廣州 510370

目的 了解住院精神分裂癥患者抗精神病藥物聯(lián)合治療(APP)的情況，為精神分裂癥的臨床用藥提供參考。方法 連續(xù)入組2014年1月1日-12月31日在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院住院的精神分裂癥患者，收集患者的社會(huì)人口學(xué)資料，使用臨床總體印象量表-病情嚴(yán)重程度量表(CGI-SI)評(píng)估患者疾病嚴(yán)重程度，在患者出院日記錄抗精神病藥物的使用情況，比較接受單一抗精神病藥物治療患者(單藥組)與接受APP患者(APP組)的臨床特點(diǎn)，描述APP中具體抗精神病藥物的使用情況。結(jié)果 共入組801例住院精神分裂癥患者，其中364例(45.4%)使用APP。與單藥組相比，APP組發(fā)病年齡更小、本次住院時(shí)間和總病程更長(zhǎng)、住院次數(shù)更多，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。APP組中78.0%的患者為同時(shí)使用兩種第二代抗精神病藥物(SGA)，常見(jiàn)的聯(lián)用方式為利培酮(47.3%)、氯氮平(44.5%)和奧氮平(40.1%)聯(lián)合另一種抗精神病藥物。結(jié)論 住院精神分裂癥患者中，接受APP方案的患者發(fā)病較早且病程遷延；兩種SGA聯(lián)用是APP中最常見(jiàn)的療法，APP方案中使用頻率最高的藥物依次為利培酮、氯氮平和奧氮平。

精神分裂癥；抗精神病藥；聯(lián)合治療；處方調(diào)查

抗精神病藥物治療仍為目前控制精神分裂癥患者癥狀的主要方法，患者同時(shí)接受兩種或多種抗精神病藥物治療的方式稱為抗精神病藥物聯(lián)合治療(antipsychotic polypharmacy， APP)[1]。雖然各國(guó)的精神分裂癥防治指南均推薦抗精神病藥物單一治療[2-4]，但在臨床實(shí)踐中，APP的應(yīng)用仍廣泛存在。Gallego等[5]對(duì)1970年-2009年精神障礙治療中抗精神病藥物使用方式的研究進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)接受APP的患者比例為19.6%。北美及北歐的調(diào)查發(fā)現(xiàn)25.7～40.0%的精神分裂癥患者接受APP方案[6-7]。項(xiàng)玉濤等[8]調(diào)查了2001年-2009年亞洲9個(gè)國(guó)家精神分裂癥患者抗精神病藥物的使用情況，發(fā)現(xiàn)接受APP方案的患者比例約為40%。我國(guó)2002年至今進(jìn)行的三次精神分裂癥患者處方調(diào)查結(jié)果顯示，接受APP的患者比例呈上升趨勢(shì)[9]。上述研究均提示APP在臨床上較常用，然而關(guān)于APP方案中具體抗精神病藥物種類及其組合方式和使用劑量的研究尚不多見(jiàn)。本研究對(duì)2014年在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院住院治療的精神分裂癥患者進(jìn)行處方調(diào)查，探索臨床實(shí)踐中APP方案常用的抗精神病藥物及其組合方式和使用劑量，分析接受APP患者的臨床特點(diǎn)，以幫助臨床精神科醫(yī)師了解APP的常用方法及適用患者，為住院精神分裂癥患者的臨床用藥提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

連續(xù)入組2014年1月1日-12月31日在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院普通精神科住院治療的精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國(guó)際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②16～65歲；③出院時(shí)正接受抗精神病藥物治療，且藥物治療方案在出院前2周內(nèi)及出院后隨訪1個(gè)月內(nèi)無(wú)調(diào)整；④入院時(shí)患者處于急性期，臨床總體印象量表-病情嚴(yán)重程度量表(Clinical Global Impression-Severity of Illness，CGI-SI)評(píng)分≥4分，出院時(shí)CGI-SI評(píng)分≤3分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①共病精神活性物質(zhì)濫用或依賴者，合并腦器質(zhì)性疾病、精神發(fā)育遲滯或嚴(yán)重軀體疾病者；②住院時(shí)間<14天或>365天者；③住院期間參與臨床藥物試驗(yàn)者；④患者主治醫(yī)師建議患者出院后行無(wú)抽搐電休克治療(Modified Electroconvulsive Therapy，MECT)者；⑤妊娠期或半年內(nèi)計(jì)劃妊娠者；⑥外籍患者。根據(jù)是否聯(lián)合使用抗精神病藥物治療，將患者分為APP組(患者同時(shí)接受兩種或多種抗精神病藥物治療)和單藥組(患者接受單一抗精神病藥物治療)。本研究通過(guò)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。所有入組患者或其監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 研究工具

參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)全國(guó)處方調(diào)查問(wèn)卷[9]，自制精神分裂癥患者藥物使用調(diào)查表收集患者的一般資料和處方資料，包括性別、婚姻狀況、受教育年限、發(fā)病年齡、病程、本次住院時(shí)間、住院次數(shù)、抗精神病藥物名稱和劑量。使用CGI-SI對(duì)患者的精神障礙嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，該量表屬非定式檢查工具，為他評(píng)量表。研究者根據(jù)對(duì)患者的觀察、檢查及患者的主訴進(jìn)行評(píng)估。該量表采用0～7分的8級(jí)評(píng)分制判斷病情嚴(yán)重程度：0分為無(wú)病，1分為基本無(wú)病，2分為極輕，3分為輕度，4分為中度，5分為偏重，6分為重度，7分為極重。

1.2.2 研究方法

本調(diào)查的研究者包括4名精神科主治醫(yī)師及2名精神科研究生，調(diào)查開(kāi)始前針對(duì)研究流程進(jìn)行了統(tǒng)一培訓(xùn)。首先由2名高年資精神科醫(yī)師(其中1名為副主任醫(yī)師或以上職稱)通過(guò)精神科訪談及回顧病史資料的方式對(duì)患者進(jìn)行診斷。于患者入院時(shí)在無(wú)干擾的訪談室通過(guò)精神科病史采集方式收集患者的一般資料；同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行精神檢查并通過(guò)監(jiān)護(hù)人了解患者的日常表現(xiàn)，使用CGI-SI評(píng)估患者的精神障礙嚴(yán)重程度。于出院日通過(guò)住院電子信息系統(tǒng)收集患者當(dāng)日的抗精神病藥物處方資料，再次使用CGI-SI對(duì)患者的精神障礙嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估。出院后對(duì)患者進(jìn)行為期1月的隨訪，以確認(rèn)患者未調(diào)整治療方案。每例患者的資料收集及CGI-SI評(píng)定耗時(shí)60～70 min。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié) 果

2.1 抗精神病藥物聯(lián)合使用率

符合納入標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的患者共801例，其中單藥組437例(54.6%)，APP組364(45.4%)。APP組中358例(98.4%)合并使用兩種抗精神病藥物治療，6例(1.6%)同時(shí)接受三種抗精神病藥物治療。

2.2 兩組一般資料及臨床資料比較

APP組男性185例(50.8%)，女性179例(49.2%)；未婚223例(61.3%)，已婚119例(32.7%)，離異20例(5.5%)，喪偶2例(0.5%)；平均受教育年限(11.1±3.3)年；平均發(fā)病年齡(24.0±8.3)歲；病程中位數(shù)為96(IQR=141)月；本次住院時(shí)間中位數(shù)為63(IQR=48)天；首次住院治療75例(20.6%)，第二次住院治療101例(27.7%)，住院次數(shù)≥3的188例(51.6%)。單藥組男性218例(49.9%)，女性219例(50.1%)；未婚243例(55.6%)，已婚164例(37.5%)，離異27例(6.2%)，喪偶3例(0.7%)；平均受教育年限(11.2±3.2)年；平均發(fā)病年齡(26.4±9.0)歲，病程中位數(shù)為84(IQR=156)月，本次住院時(shí)間中位數(shù)為44(IQR=42)天；首次住院治療153例(35.0%)，第二次住院治療112例(25.6%)，住院次數(shù)≥3的172例(39.4%)。兩組性別(χ2=0.070，P=0.791)、婚姻狀況(χ2=2.145，P=0.143)及受教育年限(t=0.450，P=0.653)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與單藥組相比，APP組發(fā)病年齡更小(t=3.871，P<0.01)、本次住院時(shí)間更長(zhǎng)(Z=-6.453，P<0.01)、病程更長(zhǎng)(Z=-2.017，P=0.044)、住院次數(shù)更多(χ2=18.681，P<0.01)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 APP組處方模式及兩組抗精神病藥物劑量比較

在APP組，兩種第二代抗精神病藥物(second-generation antipsychotics，SGA)聯(lián)用共284例(78.0%)，第一代抗精神病藥物(first-generation antipsychotic，F(xiàn)GA)與SGA聯(lián)用共70例(19.2%)，兩種FGA聯(lián)用共4例(1.1%)，兩種SGA與一種FGA聯(lián)用共4例(1.1%)，三種SGA聯(lián)用共2例(0.5%)。使用頻率最高的三種抗精神病藥物依次為利培酮[172例(47.3%)，平均劑量(5.0±1.3)mg/d]、氯氮平[162例(44.5%)，平均劑量(159.3±93.6)mg/d]和奧氮平[146例(40.1%)，平均劑量(16.4±4.8)mg/d]。單藥組中使用頻率最高的三種藥物依次為利培酮[138例(31.6%)，平均劑量(5.2±1.1)mg/d]、奧氮平[118例(27.0%)，平均劑量(17.7±4.1)mg/d]和氯氮平[55例(12.6%)，平均劑量(228.2±110.4)mg/d]。與單藥組比較，APP組奧氮平(t=2.328，P=0.021)及氯氮平(t=4.153，P<0.01)使用劑量更小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組利培酮使用劑量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.874，P=0.383)。

3 討 論

APP一直是精神科具有爭(zhēng)議的話題。各國(guó)指南中一致推薦單一抗精神病藥物治療精神障礙[3-4]，然而臨床應(yīng)用中APP的比例一直居高不下[5-8]。本研究結(jié)果顯示住院精神分裂癥患者治療方案中單一用藥仍為主流，但接受APP的患者比例也不少(45.4%)。Correll等[10]指出APP在藥物應(yīng)答率和全因中止率兩方面具有優(yōu)勢(shì)，提示在特定的臨床情況，APP優(yōu)于單一藥物治療。Gallego等[11]對(duì)既往APP及單一藥物治療的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析，指出APP方案不是治療精神分裂癥的首選，只有在患者接受單一藥物治療效果不佳時(shí)才考慮使用。本研究發(fā)現(xiàn)使用APP方案的患者發(fā)病年齡更小、住院時(shí)間更長(zhǎng)、總病程更長(zhǎng)及住院次數(shù)更多，一定程度上表明患者在治療上存在難治性，與專家的推薦意見(jiàn)相似。盡管先前研究或?qū)＜乙庖?jiàn)中未反對(duì)APP方案，但專家們?nèi)蕴岢觯航邮蹵PP的患者可能面臨更嚴(yán)重的藥物副反應(yīng)及更多的經(jīng)濟(jì)花費(fèi)，建議臨床醫(yī)生在做出APP決策時(shí)慎之又慎，并提出將來(lái)需要更多的研究進(jìn)一步評(píng)估患者接受APP的風(fēng)險(xiǎn)獲益比[10-11]。

本研究發(fā)現(xiàn)78.0%采用APP方案的患者為兩種SGA聯(lián)用。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，北美國(guó)家接受APP方案的精神分裂癥患者中有21.0%為兩種SGA聯(lián)用[5]；我國(guó)進(jìn)行的三次處方調(diào)查表明，在接受APP方案的精神分裂癥患者中，同時(shí)使用兩種SGA治療的患者比例逐漸升高，2002年為3.2%，2006年為6.0%，2012年上升到19.2%[9]。本調(diào)查中兩種SGA聯(lián)用的比例遠(yuǎn)高于國(guó)內(nèi)外的調(diào)查結(jié)果[5,9]，也高于2012年蘇州進(jìn)行的精神分裂癥患者抗精神病藥物使用現(xiàn)況調(diào)查中兩種SGA聯(lián)用比例約60%的結(jié)果[12]。分析其原因可能為：近年來(lái)廣東省居民醫(yī)保的廣泛覆蓋及更多的SGA納入了醫(yī)保報(bào)銷范圍，精神分裂癥患者接受SGA治療的經(jīng)濟(jì)支出下降，再結(jié)合SGA臨床療效的優(yōu)越性及相對(duì)較小的副反應(yīng)，使SGA的使用比例不斷升高，從而導(dǎo)致本研究中兩種SGA聯(lián)用的比例高于既往研究。

在具體APP方案中，利培酮聯(lián)合另一種抗精神病藥物治療是使用頻率最高的處方模式。利培酮作為一種療效突出、副反應(yīng)小且相對(duì)便宜的第二代抗精神病藥物，使用廣泛。我國(guó)開(kāi)展的處方調(diào)查表明其是使用最為廣泛的抗精神病藥物，且其聯(lián)合另一抗精神病藥物治療的方式較為普遍[9]。除利培酮外，氯氮平聯(lián)合另一種抗精神病藥物治療的方式也較為普遍，這一聯(lián)合治療方案已在Stahl等[13]的研究中獲得推薦。值得注意的是，本研究中APP組氯氮平的使用劑量小于單藥組(P<0.01)。雖然國(guó)內(nèi)已有研究顯示小劑量氯氮平聯(lián)合另一種抗精神病藥物的療效和安全性[14-15]，但目前仍缺乏多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照雙盲研究對(duì)這一觀點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證。本研究還發(fā)現(xiàn)奧氮平聯(lián)合另一種抗精神病藥物治療的使用頻率僅次于利培酮和氯氮平。以往關(guān)于奧氮平聯(lián)合治療的研究主要集中在合并阿立哌唑是否可以減輕其代謝副反應(yīng)方面[16-17]，聯(lián)合其他抗精神病藥物治療的研究尚不多見(jiàn)。本調(diào)查中奧氮平聯(lián)合利培酮、氯氮平、舒必利及氨磺必利的治療方案較為常見(jiàn)，與波蘭的處方調(diào)查結(jié)果類似[18]。本研究雖發(fā)現(xiàn)APP組奧氮平劑量小于單藥組(t=2.328,P=0.021)，但該差異僅有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義而臨床意義不大。奧氮平作為代謝副反應(yīng)突出的藥物，其聯(lián)合另一種抗精神病藥物(阿立哌唑除外)治療對(duì)患者代謝的影響以及是否進(jìn)一步提高療效，目前缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要進(jìn)一步研究探討。此外，本研究發(fā)現(xiàn)6例患者同時(shí)使用三種抗精神病藥物，這些處方模式在臨床實(shí)踐中并未被精神科醫(yī)師頻繁使用；其可能對(duì)于特定的患者有效，也可能與臨床醫(yī)師在治療過(guò)程中處方不規(guī)范有關(guān)。

綜上所述，住院精神分裂癥患者治療過(guò)程中，接受APP方案的患者發(fā)病較早且病程遷延，可能與疾病的難治性有關(guān)；兩種SGA聯(lián)合治療是APP最常見(jiàn)的處方模式，普遍存在的SGA聯(lián)合治療提示下一步需要更多的研究對(duì)這一方案的療效及副反應(yīng)進(jìn)行探討。本研究存在一定的局限性：僅調(diào)查了在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院住院治療的患者，該結(jié)果可能無(wú)法廣泛代表在不同區(qū)域、不同等級(jí)醫(yī)院精神分裂癥患者接受APP的現(xiàn)狀；同時(shí)本研究選擇了精神分裂癥急性期住院患者進(jìn)行調(diào)查，未納入長(zhǎng)期住院患者，故本研究結(jié)果不能反映長(zhǎng)期住院患者的處方情況。

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(本文編輯：唐雪莉)

Prescription survey of antipsychotic polypharmacy in schizophrenia inpatients

YuMin,LeiChaobin,ZhangJie,ZhouYanling,FanNi,HeHongbo*

(TheAffiliatedBrainHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510370,China

*Correspondingauthor:HeHongbo,E-mail:hongbo_he@yeah.net)

Objective To investigate the use of antipsychotic polypharmacy (APP) in hospitalized patients with schizophrenia through prescription survey, and to provide reference for medication of schizophrenic therapy.Methods A continuous sample of schizophrenic inpatients was enrolled from January 1stto December 31st2014 in the Affiliated Brain Hospital of Guangzhou Medical University. Demographic data were collected, and illness severity was assessed by Clinical Global Impression-Severity of Illness (CGI-SI). Prescriptions of antipsychotics were recorded at the date of discharge. The clinical characteristics of patients treated with single antipsychotic drug (single drug group) and those treated with APP (APP group) were compared. Descriptive analysis was used to illustrate the specific antipsychotics application.Results 801 patients were enrolled, and 364 cases (45.4%) of them were treated with APP method. Patients of APP group showed earlier age of onset, longer hospital stays and total course, and more times of hospitalization than those in single drug group, and the differences between two groups were statistically significant (P<0.05). In APP group, 78.0% cases accepted prescribed two kinds of second-generation antipsychotics (SGA) in combination, and the most common patterns were combination of risperidone(47.3%), clozapine(44.5%) or olanzapine(40.1%) with another antipsychotics. Conclusion Schizophrenic inpatients treated with APP have earlier age of onset and longer duration of illness. Combination use of two SGAs is the most common method, and the most frequently used medications are risperidone, clozapine and olanzapine.

Schizophrenia; Antipsychotics; Polypharmacy; Prescription survey

廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目(20151A011040，20141A011040)

R749.3

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2016.06.007

2016-08-08)

*通信作者：何紅波，E-mail: hongbo_he@yeah.net)