王超杰， 萬　陽， 宋衛(wèi)強(qiáng)， 陸　群

(西南交通大學(xué) 生命科學(xué)與工程學(xué)院，四川 成都　610031)

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·制藥技術(shù)·

通信聯(lián)系人： 陸群，副教授， E-mail: 1607520335@qq.com

常山酮中間體的合成工藝改進(jìn)

王超杰， 萬陽， 宋衛(wèi)強(qiáng)， 陸群*

(西南交通大學(xué) 生命科學(xué)與工程學(xué)院，四川 成都610031)

摘要：以2-乙酰呋喃為起始原料，經(jīng)擴(kuò)環(huán)、甲基化、去質(zhì)子化、親核加成、縮酮化、Rh/C催化氫化及水解等反應(yīng)合成了常山酮中間體——1-(3-甲氧基哌啶-2-基)丙酮，總收率40.2%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。

關(guān)鍵詞：2-乙酰呋喃; 常山酮； 中間體； 1-(3-甲氧基哌啶-2-基)丙酮； 合成； 工藝改進(jìn)

常山酮(Chart 1)主要存在于植物常山和傘形秀球等植被中，臨床研究結(jié)果表明，其具有較高的抗瘧活性，同時(shí)具有抑制Ⅰ型膠原合成、輔助性T細(xì)胞17的分化和T細(xì)胞因子的產(chǎn)生等生物活性[1-5]。目前主要用于球蟲病和隱孢子蟲病的預(yù)防和治療，由于其低殘留、殺蟲效果好及耐藥性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)已成為治療禽類球蟲病的首選藥物[6-8]。

Chart 1

常山酮的全合成少有報(bào)道，國(guó)內(nèi)尚未實(shí)現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)，目前主要依托進(jìn)口和從常山塊根提取獲得[9]。其合成的難點(diǎn)和關(guān)鍵在于哌啶環(huán)中間體——1-(3-甲氧基哌啶-2-基)丙酮(1)的合成。美國(guó)氰胺公司的Baker研究小組[10-11]在合成常山堿過程中首次合成了該中間體，并以此為基礎(chǔ)合成常山酮，于上世紀(jì)60年代在美國(guó)作為抗球蟲藥上市。該合成路線的最大優(yōu)點(diǎn)是原料易得，不足之處在于線路過長(zhǎng)、收率低、甲基化后處理用到鎘鹽和貴金屬催化劑Yb(OTf)3等。隨后Donald小組和沈昌茂小組[12-13]先后對(duì)其進(jìn)行了優(yōu)化。

本文以文獻(xiàn)[12-13]方法為基礎(chǔ)，對(duì)1的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化。以2-乙酰呋喃(2)為起始原料，經(jīng)高溫高壓擴(kuò)環(huán)、甲基化、質(zhì)子化、親核加成、水解、縮酮化及Rh/C催化氫化等反應(yīng)合成了1(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。

Scheme 1

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1　儀器與試劑

SWG-2型自動(dòng)恒溫旋光儀(溫度未校正)；Varian INOVA-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Waters Quattro Premiter XE型質(zhì)譜儀；島津LC-20AT型液相色譜儀。

所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2　合成

(1) 2-甲基-3-羥基吡啶(3)的合成

在500 mL高壓反應(yīng)釜內(nèi)依次加入2 13.0 g(0.12 mol)，三乙基芐胺樹脂1.0 g和甲醇150 mL，于室溫?cái)嚢?0 min使2完全溶解；再加入25%~28%氨水150 g(2.38 mol)，密閉反應(yīng)釜，于170 ℃(3.0~3.2 MPa)反應(yīng)9 h。冷卻至室溫，加入活性炭30 g，于90 ℃回流反應(yīng)30 min。趁熱過濾，濾液減壓濃縮除去甲醇和氨，剩余物用10%鹽酸(約30 mL)調(diào)至pH 3，用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，水相用10%氫氧化鈉溶液(50 mL)調(diào)至pH 8～9，用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并萃取液，濃縮得淡黃色粉末，用苯(2×50 mL)洗滌，干燥得類白色粉末3 10.3 g，收率72%, m.p.166～169 ℃(收率45%, m.p.168～170 ℃[14]);1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.76(s, 1H, OH), 7.89(d,J=4.4 Hz, 1H, 6-H), 7.10(d,J=8.0 Hz, 1H, 4-H), 7.03(dd,J=4.8 Hz, 9.6 Hz, 1H, 5-H), 2.33(s, 3H, CH3); ESI-MSm/z: 110.06 {[M+H]+}。

(2) 2-甲基-3-甲氧基吡啶(4)的合成

在反應(yīng)瓶中加入DMSO(依次用分子篩和氯化鈣除水)500 mL，攪拌下油浴升溫至130 ℃，加入甲醇鉀40.6 g，攪拌使其溶解；加入3 50.0 g(0.46 mol)，升溫至170 ℃，反應(yīng)20 min；分批加入氯化四甲銨65.0 g(0.59 mol)，回流反應(yīng)12 h(尾氣用5%鹽酸500 mL吸收)。冷卻至室溫，用20%硫酸65 mL調(diào)至pH 1，減壓回收DMSO。剩余物(褐色黏稠狀)用水(100 mL)溶解，用10%氫氧化鈉溶液(200 mL)調(diào)至pH 10，用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取,合并萃取液，減壓濃縮后精餾得無色透明油狀液體4 61.7 g，收率87%(75%[13]), b.p.40～42 ℃(27 Pa);1H NMRδ: 8.06～8.07(m, 1H, 6-H), 7.06～7.11(m, 2H, 4,5-H), 3.83(s, 3H, OCH3), 2.47(s, 3H, CH3); ESI-MSm/z: 124.07{[M+H]+。

(3) 1-(3-甲氧基吡啶-2-基)丙酮(5)的合成

將4 26.0 g(0.211 mol)溶于無水四氫呋喃(50 mL)中，冰鹽浴冷卻(-10～-5 ℃)，攪拌下緩慢滴加正丁基鋰16.0 g(0.25 mol)的正己烷(125 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)2 h。冷卻至0 ℃，緩慢滴加無水乙腈20 mL，控制溫度<10 ℃反應(yīng)過夜。加水20 mL，用10%鹽酸酸化至pH≈1，減壓回收THF，剩余物用10%NaOH溶液調(diào)至pH 10，用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并萃取液，濃縮后減壓精餾得淡黃色油狀液體5 24.0 g，收率69%(54%[13]), b.p.92~94 ℃(27 Pa);1H NMRδ: 8.14～8.15(m, 1H, 6-H), 7.15～7.20(m, 2H, 4,5-H), 3.95(s, 2H, CH2), 3.82(s, 3H, OCH3), 2.20(s, 3H, COCH3); ESI-MSm/z: 166.08{[M+H]+}。

(4) 1-(3-甲氧基吡啶-2-基)丙酮縮乙二醇(6)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入5 15.0 g(0.09 mol)，對(duì)甲苯磺酸18.6 g，乙二醇34.0 g(0.54 mol)和甲苯170 mL，攪拌下于120 ℃反應(yīng)6 h。冷卻至室溫，加入10%氫氧化鈉溶液200 mL，于室溫?cái)嚢?0 min，分液，水相用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取，合并有機(jī)相和萃取液，減壓濃縮，濃縮液減壓精餾得淡黃色液體6 18.2 g，收率96%(76.3%[13]), b.p.100～110 ℃(33 Pa);1H NMRδ: 8.18～8.19(m, 1H, 6-H), 7.13～7.14(m, 2H, 4,5-H), 3.93～3.97(m, 4H, CH2CH2), 3.86(s, 3H, OCH3), 3.23(s, 2H, CH2), 1.40(s, 3H, CH3); ESI-MSm/z: 232.03{[M+Na]+}。

(5) 1的合成

2結(jié)果與討論

2.1　3的合成工藝優(yōu)化

在3的合成中，結(jié)合文獻(xiàn)[14-15]報(bào)道，2 0.12 mol，未加催化劑，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，重點(diǎn)考察了原料配比[r=n(氨水) ∶n(2)]和反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果分別見表1和表2。由表1可見，隨著r增大，3收率逐漸提高，r=22 ∶1時(shí)收率最大(72%)。故最佳r為22 ∶1。

表1r對(duì)3收率的影響*

Table 1 Influence ofron the yield of 3

No.r轉(zhuǎn)化率/%收率/%110∶16457215∶17062320∶17870422∶18372526∶18571

**2 0.12 mol, 其余反應(yīng)條件同1.2(1)；r=n(氨水) ∶n(2)

由表2可見，轉(zhuǎn)化率隨溫度升高而增大，但收率隨溫度變化呈現(xiàn)先增大后減小趨勢(shì)，于170 ℃左右達(dá)到最佳(72%)。

在上述條件下，當(dāng)加入文獻(xiàn)報(bào)道的氯化銨和氯化鋅等催化劑時(shí)并不能使收率明顯提高，但加入新型催化劑三乙基芐胺樹脂時(shí)，反應(yīng)時(shí)間縮短至9 h。

表2　反應(yīng)溫度對(duì)3收率的影響

**r=22 ∶1，其余同表1

在3的合成中，后處理是該步反應(yīng)的難點(diǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道多用重結(jié)晶的方法，但該方法周期長(zhǎng)，收率低。本文根據(jù)原料、產(chǎn)物及副產(chǎn)物[3-羥基-6-氨基-3,5-己二烯-2-酮(7)和2-乙酰吡咯(8)](Chart 2)的理化性質(zhì)差異，提出了利用酸化-堿化-洗滌的方法純化3。在酸性條件下，由于吡咯環(huán)的氮原子上的電子均參與了環(huán)共軛，無多余的孤對(duì)電子，結(jié)合質(zhì)子能力弱，使得7具有弱酸性，而呋喃環(huán)在弱酸條件下也是穩(wěn)定的，而副產(chǎn)物8和產(chǎn)物3則會(huì)成鹽，萃取分離出7和2，水相堿化后8和3重新游離出來，萃取濃縮，進(jìn)而利用8和3極性差異，以苯洗滌除去副產(chǎn)物8，得產(chǎn)物3。該方法較重結(jié)晶法具有快速、省時(shí)和原料回收率高等優(yōu)點(diǎn)。

Chart 2

2.2　4的合成工藝優(yōu)化

文獻(xiàn)[12-13,16]報(bào)道以具有揮發(fā)性、高毒性及致癌性的碘甲烷、硫酸二甲酯或仲氮甲烷等作為甲基化試劑，并且由于吡啶氮雜原子具有較強(qiáng)電負(fù)性，會(huì)與RO-離子形成競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)，上述幾種甲基化試劑均會(huì)產(chǎn)生氮甲基化副產(chǎn)物，不利于產(chǎn)物的純化。本文采用了鮮有報(bào)道的四甲基氯化銨作為甲基化試劑。該試劑是一種非揮發(fā)性結(jié)晶固體(m.p.>300 ℃)，具有低毒性、無致癌作用和廉價(jià)等優(yōu)點(diǎn)，且三甲胺是唯一副產(chǎn)物。

該步反應(yīng)為SN2反應(yīng)，因此堿在吡啶酚的離子化過程中起關(guān)鍵作用，本文在DMF為溶劑，反應(yīng)溫度為145 ℃，n(堿) ∶n(4) ∶n(四甲基氯化銨)=1.0 ∶1.0 ∶1.1條件下考察了堿對(duì)甲基化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表3。由表3可見，堿性越強(qiáng)，離子化效果越好，4的收率越高，考慮到成本及強(qiáng)堿對(duì)設(shè)備要求高等因素，本文選擇了KOCH3作為反應(yīng)用堿。

表3　堿對(duì)4收率的影響

同時(shí)，本文在145 ℃，n(KOCH3) ∶n(3) ∶n(四甲基氯化銨)=1.0 ∶1.0 ∶1.1條件下考察了溶劑對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見表4。由表4可見，極性質(zhì)子溶劑對(duì)該反應(yīng)不利，極性非質(zhì)子溶劑較非極性非質(zhì)子溶劑利于反應(yīng)的進(jìn)行，干燥的DMSO為最佳溶劑選擇，收率可達(dá)75%。最佳反應(yīng)條件為：DMSO為溶劑，反應(yīng)溫度170 ℃，n(堿) ∶n(3) ∶n(四甲基氯化銨)=1.0 ∶1.0 ∶1.1，收率87%。

表4　溶劑對(duì)4收率的影響

2.3　5的合成工藝優(yōu)化

在5的合成中，去質(zhì)子化試劑的選擇是該步反應(yīng)的重點(diǎn)。本研究考察了多種常見的去質(zhì)子化試劑，結(jié)果見表5。由表5可看出，LDA的去質(zhì)子化效果最佳，但由于其成本高、反應(yīng)溫度要求低及設(shè)備要求高等原因，該研究最終選用正丁基鋰作為去質(zhì)子化試劑。

表5　去質(zhì)子化試劑對(duì)5收率的影響

2.4　6和1的合成工藝優(yōu)化

在1的合成中，文獻(xiàn)[12]報(bào)道采用對(duì)5直接進(jìn)行催化氫化的方法。該方法在直接還原過程中不可避免地有酮羰基還原副產(chǎn)物產(chǎn)生。本文以文獻(xiàn)方法[13]為基礎(chǔ)，采用先保護(hù)羰基制得6， 6經(jīng)還原合成1。經(jīng)改進(jìn)，以甲苯替代毒性強(qiáng)的苯作為溶劑，對(duì)甲苯磺酸替代一水合對(duì)甲苯磺酸，并以6 eq.乙二醇作為酮羰基保護(hù)劑，以高達(dá)96%的收率制得6。

在1的合成中，文獻(xiàn)[12-13]方法均以Rh/Al2O3為催化劑。本文考察了Pd/C， Rh/Al2O3和Rh/C三種催化體系。結(jié)果表明：Rh/C催化效果最好，當(dāng)甲醇為溶劑，m(6) ∶m(Rh/C)=2 ∶1 ，n(6) ∶n(AcOH)=1.0 ∶1.1，反應(yīng)溫度70 ℃，氫氣壓力0.5 MPa時(shí)，6轉(zhuǎn)化率為100%，水解后收率為97%。

3結(jié)論

以Donald小組[12]和沈昌茂等[13]的研究為基礎(chǔ)，對(duì)以廉價(jià)易得的2-乙酰呋喃為起始原料的常山酮中間體的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，總收率為40.2%，較文獻(xiàn)[13]方法提高了32.9%，且放大實(shí)驗(yàn)顯示優(yōu)化后工藝條件穩(wěn)定。與文獻(xiàn)方法相比，該工藝具有收率高、反應(yīng)清潔及成本低等優(yōu)點(diǎn)。不足之處是運(yùn)用n-BuLi作為去質(zhì)子化試劑使得該步反應(yīng)成本高，勞動(dòng)保護(hù)強(qiáng)度大，總體上對(duì)工業(yè)生產(chǎn)仍有一定的指導(dǎo)意義。

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《合成化學(xué)》編輯部

Process Improvement on the Synthesis of Halofuginone Intermediate

WANG Chao-jie,WAN Yang,SONG Wei-qiang,LU Qun*

(School of Life Science and Engineering, Southwest Jiaotong University, Chengdu 610031, China)

Abstract：Halofuginone intermediate, 1-(3-methoxypiperidin-2-yl)propan-2-one, was synthesized by ring-expansion, methylation, deprotonation, nucleophilic addition, ketalation, hydrogenation and hydrolysis, using 2-acetylfuran as the starting material. The overall yield was 40.2%. The structure was confirmed by1H NMR and ESI-MS.

Keywords：2-acetylfuran; halofuginone; intermediate; 1-(3-methoxypiperidin-2-yl)propan-2-one； synthesis; process improvement

中圖分類號(hào)：O621.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.01.15016

作者簡(jiǎn)介：王超杰(1988-)，男，漢族，河南尉氏人，碩士研究生，主要從事有機(jī)合成研究。 E-mail: wangchaojie1130@163.com

基金項(xiàng)目：四川汪氏動(dòng)物保健有限公司資助項(xiàng)目

收稿日期：2015-01-14；

修訂日期：2015-10-15