崔美蘭，閆會敏，葉立紅

(河北省石家莊市第五醫(yī)院，河北 石家莊 050021)

?

肝源性潰瘍發(fā)病機制的研究進展

崔美蘭，閆會敏，葉立紅

(河北省石家莊市第五醫(yī)院，河北 石家莊 050021)

[關(guān)鍵詞]肝源性潰瘍；發(fā)病機制

肝源性潰瘍(hepatogenic ulcer，HU)是指肝硬化門靜脈高壓基礎(chǔ)上合并的胃(和)或十二指腸潰瘍，1946年由Jahn等提出其概念，是目前肝硬化門靜脈高壓患者上消化道出血3大主要原因之一，日益受到關(guān)注。 HU發(fā)生率目前國外報道為4.3%～52.17%[1-3]，國內(nèi)報道為13.6%～46.3%[4-6]。 研究發(fā)現(xiàn)61%～77.5%的肝硬化HU患者無癥狀[7-8]。 HU因其臨床癥狀不典型而未能及時給予胃鏡檢查而延誤診斷及進一步治療。 本文就近年來國內(nèi)外學(xué)者對HU發(fā)病機制研究進展予以綜述。

1門靜脈高壓

Manabe等(1977年)研究表明門靜脈高壓是肝硬化患者HU發(fā)生的獨立危險因子，合并門脈高壓性胃病的肝硬化患者HU的發(fā)生率(53.9%)顯著高于無門脈高壓性胃病的肝硬化患者(25%)[6]，HU的發(fā)生與食管靜脈曲張嚴重程度呈正相關(guān)[9]。 黃會芳等[10]觀察了大鼠肝硬化門靜脈高壓模型中胃竇黏膜組織病理學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)胃黏膜毛細血管擴張、淤血、透明血栓形成, 黏膜下微靜脈擴張、迂曲、管壁變薄。門靜脈高壓時黏膜下動靜脈短路, 胃黏膜瘀血、水腫，胃黏膜有效血流量減少，流速減慢，血氧飽和度降低，黏膜細胞處于缺血、缺氧狀態(tài)繼而發(fā)生變性、壞死和脫落而導(dǎo)致潰瘍形成。

2肝功能損害

HU的發(fā)生率與肝功能損害程度有關(guān)，隨著肝功能損害的加重，Child-pugh分級的增高，HU的發(fā)生率隨之升高[6]，反映肝功能狀態(tài)及肝功能儲備能力的ICGR15值越高，HU的發(fā)生率也越高[11]。

2.1滅活激素能力降低肝硬化患者肝功能異常，肝臟對血中胃泌素的滅活能力降低，血中胃泌素水平升高，刺激壁細胞分泌胃酸，加重胃黏膜損害，導(dǎo)致潰瘍的發(fā)生。另外胃泌素可使幽門括約肌功能紊亂，十二指腸液反流入胃，加重胃黏膜的損傷，導(dǎo)致潰瘍的發(fā)生[12]。孫斌等[13]研究發(fā)現(xiàn)肝硬化HU患者血清胃動素濃度測定值顯著高于肝硬化非HU患者。肝硬化時肝臟對胃動素的滅活能力降低，加上門靜脈高壓側(cè)支循環(huán)的形成使部分胃動素不通過肝臟而直接進入血循環(huán)，所以肝硬化患者常伴有高胃動素血癥,抑制胃排空，胃內(nèi)容物停留時間過長，刺激胃酸分泌，從而引起或加重胃黏膜炎癥或潰瘍[14]。

2.2合成功能降低肝硬化患者肝功能損害白蛋白合成減少，血漿白蛋白濃度降低，導(dǎo)致營養(yǎng)障礙，削弱了胃黏膜的修復(fù)能力和對損傷因素的抵御能力；維生素A合成減少，導(dǎo)致胃十二指腸黏膜上皮抵抗力下降。

3胃黏膜防御功能障礙

當(dāng)胃黏膜防御因素減弱和/或攻擊因素增強時，胃黏膜完整性失去平衡而導(dǎo)致糜爛及潰瘍形成甚至出血。

3.1防御因素減弱肝硬化患者肝功能損害白蛋白及前列腺素合成減少，削弱了胃黏膜的修復(fù)能力和對損傷因素的抵御能力。表皮生長因子和前列腺素E2是胃黏膜重要的保護因子，通過抑制胃酸分泌，促進黏液及HCO3-的分泌，增加胃黏膜血液，加強胃黏膜適應(yīng)性保護。研究發(fā)現(xiàn)肝硬化HU患者胃黏膜中表皮生長因子和前列腺素E2含量明顯低于肝硬化非HU患者，認為胃黏膜表皮生長因子、前列腺素E2等胃黏膜保護因子的減少而導(dǎo)致胃黏膜防御功能減弱是HU發(fā)病機制之一[15-16]。許苗等[17]的研究中發(fā)現(xiàn)肝硬化HU患者血漿及胃黏膜中生長抑素含量顯著高于肝硬化非HU患者。生長抑素可使胃的運動減慢，食物滯留時間延長，內(nèi)臟血流減少，使胃黏膜抗損傷能力降低。研究發(fā)現(xiàn)肝硬化伴門脈高壓性胃病患者的血漿血管活性腸肽水平顯著高于無門脈高壓性胃病者[18]，肝硬化患者胃黏膜充血程度與胃、十二指腸黏膜血管活性腸肽含量呈正相關(guān)[19]。這可能是由于黏膜局部的血管活性腸肽升高，使黏膜下動一靜脈分流增加，減少胃黏膜血流量，從而降低胃黏膜的屏障功能所致。

3.2攻擊因素增強肝硬化患者激素代謝紊亂，血中促胃液分泌物如胃泌素、組胺、5-羥色胺等濃度升高，刺激壁細胞，從而使胃酸分泌亢進，攻擊因素增強，進一步加重了黏膜損害，以致胃黏膜糜爛形成潰瘍。門靜脈淤血大大削弱了黏膜防御因子的作用，反而增加了對胃酸、胃蛋白酶、膽汁、酒精等攻擊因子的敏感度，從而導(dǎo)致黏膜糜爛，加促潰瘍發(fā)生。

4內(nèi)毒素血癥

肝硬化門靜脈高壓時，腸黏膜充血、水腫，腸壁通透性增加，內(nèi)毒素的攝取增多；側(cè)支循環(huán)的建立與開放，來自腸道的內(nèi)毒素，繞過肝臟，未經(jīng)滅活，滲入體循環(huán)，肝臟單核巨噬細胞系統(tǒng)中Kupffer細胞功能受損，使肝臟清除內(nèi)毒素的能力減弱及外周血內(nèi)毒素滅活功能降低，從而生成內(nèi)毒素血癥。內(nèi)毒素可激活激肽系統(tǒng)，使血壓降低，組織供血不足而阻礙細胞的代謝，使胃黏膜抵抗力下降，導(dǎo)致糜爛、潰瘍形成。內(nèi)毒素又是誘發(fā)內(nèi)皮素-1分泌增加的主要因素[20]。內(nèi)皮素-1由內(nèi)皮細胞分泌，對肝硬化門靜脈高壓的形成及維持有一定作用[21]。內(nèi)皮素-1升高使組織缺血，進一步造成門靜脈高壓和循環(huán)高動力狀態(tài)，加劇門靜脈淤血形成的惡性循環(huán)而導(dǎo)致黏膜糜爛、潰瘍[20,22]。

5幽門螺桿菌(H.pylori)感染

H.pylori感染是消化性潰瘍的主要病因，肝硬化HU患者H.pylori陽性率國內(nèi)外報道為19.6%～72.4%[5-6,23-24]，但是HU發(fā)生與H.pylori的關(guān)系目前各家報道不一。Calvet等[25]及Vergara等[26]認為H.pylori感染是肝硬化患者消化性潰瘍發(fā)病的危險因子；肝源性十二指腸潰瘍與H.pylori關(guān)系密切而肝源性胃潰瘍與H.pylori的關(guān)系不密切[27-28]；H.pylori感染與肝硬化患者消化性潰瘍發(fā)病無明顯相關(guān)[2，29-32]。肝硬化門靜脈高壓癥患者特別是伴有靜脈曲張時胃內(nèi)環(huán)境不適宜H.pylori的定植[30],而且肝硬化患者體內(nèi)高水平的炎性細胞因子如腫瘤壞死因子、IL-1、IL-6和IL-8等，可導(dǎo)致胃黏膜損傷而不適宜H.pylori的定植、感染[33]。

6乙、丙型肝炎病毒(HBV、HCV)

研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者胃黏膜中HBVAg及HCVAg表達明顯高于慢性肝炎患者，而且隨著病情加重，在胃黏膜的表達也隨之逐漸增多[34]。錢云松[35]的研究中發(fā)現(xiàn)乙肝肝硬化HU患者胃黏膜HBV陽性率及HBV DNA 定量明顯高于無潰瘍患者，提示HBV復(fù)制活躍，在胃黏膜表達越高，HU的發(fā)生率越高，兩者成正相關(guān)。 HBV的表達形成大量抗原抗體復(fù)合物沉積在微血管內(nèi)皮細胞內(nèi)，引起炎癥反應(yīng)，削弱和破壞胃黏膜的屏障作用，造成胃黏膜完整性的破壞，從而加重胃黏膜損傷、形成潰瘍。

7小結(jié)

隨著人們對健康意識的提高和胃鏡檢查的普及，HU的檢出率處于上升趨勢。HU起病慢、病程長、臨床癥狀不典型、復(fù)發(fā)率高，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視。 HU的發(fā)病機制可能與門靜脈高壓、肝功能損害、胃黏膜防御功能障礙、內(nèi)毒素血癥、H.pylori感染及HBV、HCV等因素相互影響、共同作用有關(guān)。 治療上應(yīng)積極給予降低門靜脈壓力、改善肝功能、抑制胃酸及保護胃黏膜等綜合治療而促進HU的愈合。

[參考文獻]

[1]Siringo S,Burroughs AK,Bolondi L,et al. Peptic ulcer and its course In cirrhosis:an endoscopic and clinical prospective study[J]. J Hepatol,1995,22(6):633-641

[2]Kim DJ,Kim HY,Kim SJ,et al. Helicobacter pylori infection and pepticulcer disease in patients with liver cirrhosis[J]. Korean J Intern Med,2008,23(1):16-21

[3]Ichiyanagui C,Lozano R,Huamán C, et al. Peptic ulcer in patients with cirrhosis[J]. Rev Gastroenterol Peru,1995,15(1):15-19

[4]廉小延，李增烈. 肝源性潰瘍的臨床觀察[J]. 中國內(nèi)鏡雜志，1997,3(4)：32

[5]聶軍，袁曉梅. 肝源性潰瘍與幽門螺桿菌感染的臨床分析[J]. 吉林醫(yī)學(xué),2010,31(27):4692-4693

[6]韋秋敏，粱列新. 肝源性潰瘍與門脈高壓性胃病、肝功能關(guān)系的研究[J]. 廣西醫(yī)學(xué),2009,31(10):1431-1432

[7]Kirchner GI,Beil W,Bleck JS,et al. Prevalence of Helicobacterpylori and occurrence of gastroduodenal lesions in patients with liver cirrhosis[J]. Int J Clin Exp Med，2011,4(1):26-31

[8]Siringo S,Bolondi L,Piscaglia F,et al. Peptic ulcer in patients with liver cirrhosis:a retrospective endoscopic and clinical study[J]. Ital J Gastroenterol Hepatol,1997,29(1):62-68

[9]伍仁毅，王文歡，張熙純. 肝源性潰瘍的臨床分析[J]. 中國內(nèi)鏡雜志,2001,7(1):12-13

[10] 黃會芳,霍麗娟,吳曉寧. 漢防己甲素對肝硬化大鼠胃黏膜微循環(huán)及超微結(jié)構(gòu)的影響[J]. 世界華人消化雜志,2007,15(21):2337-2340

[11] 段煒，潘社棉，孟宏濤,等. 肝源性潰瘍與肝功能關(guān)系的研究[J]. 武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2011,20(3):190-192

[12] 鞠紅艷,樸云峰. 肝源性潰瘍發(fā)病機制的研究進展[J]. 中國老年學(xué)雜志,2006,26(11):1600-1601

[13] 孫斌，牛培勤，申振宇，等. 血清胃腸激素在肝硬化患者中的變化及其臨床意義[J]. 同濟大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版,2005,26(4):38-41

[14] 邱隆敏，李佳，楊福秀，等. 肝硬化患者血漿胃泌素、胃動素與門脈高壓的關(guān)系[J]. 臨床薈萃，2005,20(18):1047-1048

[15] 喬冠恩， 羅秋華，吳寶林， 等. 肝硬化患者胃黏膜表皮生長因子的研究[J]. 中華消化內(nèi)鏡雜志，2006,23(1):58-59

[16] 喬冠恩,楊新利,李俊平，等. 肝源性潰瘍患者胃黏膜防御屏障的研究[J]. 臨床消化病雜志,2009,21(1):44-45

[17] 許苗，傅愛玲. 肝硬化患者血漿及胃黏膜內(nèi)血管活性腸肽和生長抑素含量的變化及意義[J]. 醫(yī)學(xué)檢驗與臨床,2009,20(2):24-25

[18] 宗曄，趙海英，吳詠冬，等. 肝硬化患者門靜脈高壓性胃病發(fā)病因素的研究[J]. 胃腸病學(xué),2006,11(5):298-300

[19] 陳仕珠，張忠兵，王效民，等. 肝硬化患者胃十二指腸粘膜六種胃腸激素含量變化及其臨床意義[J]. 中華消化雜志,1994,14(12):74-75

[20] Pinzani M,Milani S,De Franco R,et al. Endothelin 1 is overexpressed in human cirrhotic liver and exerts multiple effects on activated hepatic stellate cells[J]. Gastroenterology,1996,110(2):534-548

[21] 楊季紅，馬巍，馬靜，等. 血清內(nèi)皮素-1與肝硬化門脈高壓的關(guān)系[J]. 河北醫(yī)藥,2010,32(23):3296-3297

[22] 周宇，葉文桃，麥海妍，等. 門脈高壓性胃病患者血漿、尿中內(nèi)皮素濃度變化及意義[J]. 臨床肝膽病雜志，2000，16(1)：47-48

[23] 劉勁松，劉久法，何迪輝. 肝源性潰瘍與消化性潰瘍的幽門螺桿菌感染臨床研究[J]. 中國實用醫(yī)藥,2013,8(7):71

[24] 李浩，李彥芳，應(yīng)達時. 根除幽門螺桿菌感染對肝源性潰瘍的影響[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué),2010,16(32):14-15

[25] Calvet X,Navarro M,Gil M,et al. Epidemiology of peptic ulcer disease in cirrhotic patients:role of Helicobacter pylori infection[J]. Am J Gastroenterol,1998，93(12):2501-2507

[26] Vergara M,Calvet X,Roqué M. Helicobacter pylori is a risk factor for peptic ulcer disease in cirrhotic patients. A meta-analysis[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol,2002,14(7):717-722

[27] 于豐彥，周福生，羅琦, 等. 門脈高壓性胃病及肝源性潰瘍的胃鏡及臨床研究[J]. 國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報,2009,15(3):10-12

[28] 彭再全，嚴龍菊，張詠平,等. 肝源性潰瘍的相關(guān)因素探討[J]. 中外醫(yī)療,2008,27(21):67

[29] Chang SS,Hu HY. Helicobacter pylori is not the predominant etiology for liver cirrhosis patients with peptic ulcer disease. Eur J Gastroenterol Hepatol，2013，25(2):159-165

[30] Chen JJ，Chang Chien CS，Tai DL，et al. Role of Hellcobacter Pylori in cirrhotic patients with peptic ulcer，a serological study[J]. Digestives Diseases and Science,1994,39(7):1565-1568

[31] 崔星亮， 任海霞， 路新卿，等. 肝硬化并發(fā)消化性潰瘍與Helicobacter pylori感染的臨床相關(guān)性研究[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2014,23(2):182-184

[32] Villalan R,Maroju NK,Kate V，et al. Is Helicobacter pylori eradication indicated in cirrhotic patients with peptic ulcer disease?[J]. Trop Gastroenterol，2006, 27(4):166-168

[33] Goral V,Atayan Y,Kaplan A. The relation between pathogenesis of liver cirrhosis, hepatic encephalopathy and serum cytokine levels: what is the role of tumor necrosis factor α?[J]. HepatogastroenteroIogy,2011,58(107/108):943-948

[34] 孔慶云，陳乃玲，葛洋，等. 乙、丙型肝炎病毒在慢性肝炎、肝硬化患者胃黏膜表達的臨床研究[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2004,14(3):132-134

[35] 錢云松. 乙肝肝硬化患者胃黏膜乙型肝炎病毒表達與消化性潰瘍的關(guān)系[J]. 現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué),2006,18(7):464；467

[收稿日期]2015-10-19

[中圖分類號]R573.1

[文獻標(biāo)識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)11-1252-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.11.038