馬丙祥，陳恬恬，王怡珍

(1. 河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000；2. 河南中醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450000)

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綜述

中藥抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡作用的研究進(jìn)展

馬丙祥1，陳恬恬2，王怡珍1

(1. 河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000；2. 河南中醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450000)

[關(guān)鍵詞]中藥；抑制；神經(jīng)細(xì)胞凋亡

相對(duì)于神經(jīng)細(xì)胞壞死而言，神經(jīng)細(xì)胞凋亡是由基因調(diào)控的有序的主動(dòng)死亡過程。研究發(fā)現(xiàn)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷早期，神經(jīng)損傷以細(xì)胞壞死為主，后續(xù)損傷是以細(xì)胞凋亡占主導(dǎo)地位[1]。調(diào)控細(xì)胞凋亡的因子較多，且相互之間關(guān)系復(fù)雜，尋找抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的藥物，并積極探索其作用機(jī)制，對(duì)提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷的臨床療效非常重要。近年來，中藥在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的效果得到了更多人的認(rèn)可，因此，探討中藥抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制及靶點(diǎn)具有重要意義。

1神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制

細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，主要通過線粒體通路、死亡受體介導(dǎo)通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路這三種方式實(shí)現(xiàn)[2]。

1.1線粒體通路在線粒體通路介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程中，存在2個(gè)非常重要的中介物質(zhì)，即線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(MPTP)和Bcl-2家族。MPTP位于線粒體內(nèi)外膜之間，當(dāng)細(xì)胞受到各種外源性損傷，如氧化應(yīng)激過度、Ca2+超載等，引起MPTP開放，則位于線粒體膜間隙的促凋亡蛋白細(xì)胞色素C(Cytc)釋放到胞漿。此時(shí)胞漿內(nèi)凋亡蛋白酶活化因子-1(Apaf-1)會(huì)與之結(jié)合形成多聚復(fù)合體，從而引發(fā)胱天蛋白酶-9(Caspase-9)前體及Caspase-3活化，后者剪切靶細(xì)胞的功能蛋白質(zhì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。另外，Bcl-2家族包括促凋亡蛋白(如Bax和Bak)、抑凋亡蛋白(如Bcl-2、Bcl-xl)以及BH3-only蛋白(如Bim、Bid)，它們主要控制著線粒體內(nèi)外膜的通透性，致Cytc釋放參與細(xì)胞凋亡[3]。

1.2死亡受體通路死亡受體通路主要包括死亡因子受體(Fas)/死亡因子Fas配體(FasL)死亡通路和腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白(TNFR)死亡通路。前者通過Fas和FasL在細(xì)胞內(nèi)結(jié)合形成三聚體的活化形式，再與胞內(nèi)的Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白(FADD)結(jié)合，形成死亡誘導(dǎo)復(fù)合物(DISC)。它能夠一方面激活下游的Caspase相關(guān)蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[4]，一方面切斷Bid生成具有促凋亡活性的tBid，促使線粒體釋放CytC，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。TNFR死亡通路是通過TNF和TNFR-1結(jié)合，使受體死亡結(jié)構(gòu)域發(fā)生聚集。一方面TNFR銜接蛋白(TRADD)募集FADD導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，另一方面活化轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和激活蛋白AP-1，導(dǎo)致相關(guān)因子表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[5]。

1.3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受體通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受體通路是新近發(fā)現(xiàn)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)誘發(fā)的細(xì)胞凋亡的途徑。包括生長停滯及DNA損傷基因(CHOP/GADD153)通路、c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路和Caspases通路。CHOP通路是在ERS狀態(tài)下活化需肌醇酶-1(IRE-1)、激活轉(zhuǎn)錄因子(ATF6)和蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)，誘使CHOP表達(dá)增加，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。CHOP的下游機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為，激活后的CHOP能下調(diào)Bcl-2水平，上調(diào)促凋亡基因Bim，增加ERS的敏感度[6]。還可能通過增加活性氧簇副產(chǎn)物巰基氧化酶Ero-1 的水平啟動(dòng)凋亡程序[7]。此外還發(fā)現(xiàn)激酶類似蛋白TRB3可與絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶AKT結(jié)合，降低CHOP活性。目前發(fā)現(xiàn)的JNK通路有2條途徑[8]。其一是JNK通過激活c-Jun、c-Fos等轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控下游相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和凋亡蛋白的表達(dá)，從而介導(dǎo)線粒體途徑和死亡受體途徑的細(xì)胞凋亡。其二是通過直接調(diào)節(jié)胞質(zhì)內(nèi)相關(guān)蛋白的活性而介導(dǎo)線粒體途徑的細(xì)胞凋亡。Caspases通路中的Caspases-12在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生，在ERS狀態(tài)下被激活，并與其他應(yīng)激分子共同激活Caspase-9酶原，而后通過Caspase-3途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[9]。

2中藥對(duì)抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用

目前不斷有研究發(fā)現(xiàn)，通過藥物干預(yù)能抑制早期神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，從而達(dá)到減輕神經(jīng)損傷的目的。近年研究發(fā)現(xiàn)中藥抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用顯著，其臨床應(yīng)用療效仍有待深入研究。

2.1以Bcl-2、Bax及Caspase-3 蛋白為靶點(diǎn)的抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡中藥

2.1.1復(fù)方胡南等[10]用腦內(nèi)定向聯(lián)合注射 Aβ1～40和興奮性氨基酸制備老年性癡呆動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)養(yǎng)壽丹(出自《御藥院方》)能有效抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能為下調(diào)了Caspase-3 的表達(dá)，阻止了Caspase-3誘導(dǎo)的凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)。王勇等[11]用改良的Feeney法建立大鼠腦外傷模型，發(fā)現(xiàn)加味圣愈湯(由圣愈湯基礎(chǔ)上加丹參、制沒藥、石菖蒲、郁金組成)能同樣通過抑制Caspase-3發(fā)揮抗凋亡作用，減輕腦外傷后的海馬神經(jīng)細(xì)胞損傷。中風(fēng)膏(由當(dāng)歸、川芎、赤芍、黃芪、水蛭、羌活和甘草組成)[12]、二根龍蛭湯(葛根、白茅根、地龍、水蛭、丹參、紅花、川芎)[13]是治療腦缺血的經(jīng)驗(yàn)方，可降低神經(jīng)功能的受損程度。養(yǎng)血清腦顆粒(由補(bǔ)血名方“四物湯”加減而成)可以改善血管性癡呆和老年性癡呆(AD)大鼠的學(xué)習(xí)及認(rèn)知功能[14-15]。研究發(fā)現(xiàn)，它們均能通過提高抑凋亡蛋白Bcl-2、降低促凋亡蛋白Bax以及Caspase-3蛋白的表達(dá)，發(fā)揮抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用。此外，寧神溫膽湯(溫膽湯加石菖蒲、酸棗仁)、補(bǔ)陽還五湯、柴胡疏肝散、消栓顆粒、脈絡(luò)寧注射液、腦心通、蛭龍活血通瘀等多種經(jīng)方和驗(yàn)方，涉及腦缺血再灌注、急性脊髓損傷、新生鼠缺氧缺血腦損傷、精神分裂、腦出血、卒中后抑郁、癲癇等多種CNS疾病，均以Bcl-2、Bax和/或Caspase-3 蛋白為靶點(diǎn)，研究中藥復(fù)方對(duì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的抑制作用。

2.1.2單體成分研究表明5，6-二羥乙基黃芩苷能抑制急性腦缺血再灌注神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[16]，可能通過減少促凋亡蛋白 Bax 及Caspase-3 的表達(dá)，升高抑凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)發(fā)揮抗凋亡作用。除此之外，針對(duì)急性腦缺血損傷神經(jīng)細(xì)胞凋亡的研究，還有丹參酮天麻素、熊膽粉、生姜、白扁豆多糖、黃芩苷、羅布麻提取物、茶黃素、西洋參皂苷、銀杏葉提取物和黃芪多糖等十余種單體有效成分或單藥通過作用于 Bax、Bcl-2及Caspase-3蛋白減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡。女貞子、川芎嗪、白藜蘆醇、羥基紅花黃色素 A等對(duì)急性脊髓損傷的神經(jīng)細(xì)胞同樣有抗凋亡作用。在其他CNS損傷中，七葉皂苷鈉對(duì)中毒性腦病、梔子苷對(duì)慢性腦缺血、黃芩對(duì)血管性癡呆以及甘草總黃酮對(duì)應(yīng)激抑郁行為大鼠的相關(guān)研究中，都能以Bcl-2、Bax 及Caspase-3為靶點(diǎn)降低細(xì)胞凋亡數(shù)。此外，獨(dú)活、白芍總苷、遠(yuǎn)志總苷對(duì)阿爾茨海默病、黃芩苷對(duì)海人酸致癇和參附注射液對(duì)缺氧缺血性新生腦損傷鼠等都在實(shí)驗(yàn)研究中證明了其在抗細(xì)胞凋亡的有效性。

2.2以其他相關(guān)調(diào)控基因?yàn)榘悬c(diǎn)的抗凋亡中藥在細(xì)胞凋亡發(fā)生機(jī)制的研究中，F(xiàn)as/FasL、c-Jun、c-Fos、p53等是參與細(xì)胞凋亡過程的重要因子。紅花注射液能明顯降低腦復(fù)蘇后腦組織中Fas、P53蛋白的表達(dá)水平和神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)[17]。在以c-Jun和c-Fos因子為靶點(diǎn)的研究中，竹葉參皂苷、遠(yuǎn)志總苷和黃芪多糖都證明了其下調(diào)c-Jun、c-Fos和凋亡細(xì)胞數(shù)的有效性[18-20]。歸延膠囊(當(dāng)歸、莪術(shù)和延胡索)能調(diào)控Bcl-2/Bax、Fas/FasL和Caspase-3的表達(dá)實(shí)現(xiàn)抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡[21]。星蔞承氣湯和補(bǔ)陽還五湯亦能下調(diào)腦缺血損傷后Fas/FasL及Caspase-3的表達(dá)，且在缺血后1 d的作用最顯著[22]。葛根素和黃芩苷能減少核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)活化及神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)起到腦保護(hù)作用[23-24]。

2.3以抗氧自由基、炎癥因子損傷為靶點(diǎn)的抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡中藥CNS在急性缺氧缺血情況下，可產(chǎn)生大量的自由基及細(xì)胞因子。它們可直接損傷神經(jīng)元，同時(shí)能啟動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞凋亡程序[25]。血管性癡呆大鼠在應(yīng)用人參總皂苷聯(lián)合淫羊藿苷后，相比于模型組，腦組織中超氧化物歧化酶(SOD)活性提高、 丙二醛(MDA)含量降低，海馬 CA1 區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)減少[26]。地黃寡糖、醒智散同樣能提高血管性癡呆大鼠SOD活力、減少M(fèi)DA含量及神經(jīng)細(xì)胞的凋亡數(shù)[27-28]。對(duì)腦出血的研究中，燈盞花素注射液可有效減少出血灶周圍腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 和白細(xì)胞介素-8(IL-8)的表達(dá)，減低神經(jīng)細(xì)胞凋亡率[29]。牛膝應(yīng)用到重型顱腦損傷早期時(shí)，可提高IL-2含量，但不能減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)。原因可能為牛膝增強(qiáng)了機(jī)體的免疫功能，加重了組織間細(xì)胞的免疫反應(yīng)，從而介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[30]。脊神經(jīng)根炎大鼠在硬膜外腔注射脈絡(luò)寧注射液后，IL-8 含量明顯降低，脊髓神經(jīng)細(xì)胞的凋亡數(shù)減少[31]，再次證明了脈絡(luò)寧注射液能夠減少炎癥因子誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

2.4以相關(guān)蛋白激酶為靶點(diǎn)的抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡中藥胞漿內(nèi)的激酶大多是絲氨酸/蘇氨酸激酶，主要包括P38MAPK、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 (ERK)和Ras 3種。安朝旺等[32]探討參芎化瘀膠囊對(duì)海馬細(xì)胞凋亡的研究中，證實(shí)了P38MAPK在神經(jīng)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)P38MAPK 不僅能活化Caspases和Bax，而且能激活 c-Jun 和c-Fos參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路，也能通過 Elk-1，ATF-2 等轉(zhuǎn)錄因子參與死亡受體通路[33]。給予缺血再灌注模型注射丹參酮ⅡA磺酸鈉后，腦組織中Ras、MEK以及ERK的表達(dá)均下調(diào)，且細(xì)胞凋亡數(shù)減少[34]。王婷婷等[35]研究發(fā)現(xiàn)，胡黃連苷Ⅱ干預(yù)后，神經(jīng)細(xì)胞的凋亡數(shù)與p-ERK1/2的表達(dá)水平明顯降低。葛根素在抑制AKT表達(dá)方面也有明顯抑制作用[36]。養(yǎng)陰通絡(luò)方為治療肝腎陰虛兼血瘀證缺血性中風(fēng)經(jīng)驗(yàn)方劑，由生地、山茱萸、葛根、川芎、川牛膝、水蛭、白芍、石菖蒲組成，可降低缺血性大鼠腦內(nèi)的糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)、Caspase-3的表達(dá)。GSK-3β通過磷酸化eIF2B而抑制蛋白合成，并激活凋亡相關(guān)蛋白激酶Caspases家族，引起下游的一系列酶聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[37]。

2.5其他楊云芳等[38]對(duì)腦出血模型應(yīng)用蛭龍活血通瘀膠囊，結(jié)果證實(shí)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)與細(xì)胞凋亡關(guān)系密切，且能減少蛋白酶激活受體-1(PAR-1)表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷也能降低缺氧缺血性腦損傷仔鼠腦組織中HIF-1α的表達(dá)[39]。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷A和清熱化瘀方能通過提高腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)蛋白及基因的表達(dá)，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡[40-41]。

3小結(jié)

基于辨證論治及整體觀念的理論基礎(chǔ)，中醫(yī)藥治療CNS損傷的療效顯著，越來越多醫(yī)務(wù)人員認(rèn)可其走進(jìn)疾病的早期階段。近年來，中藥劑型不斷增多，得益于其有效成分和作用機(jī)制的逐漸明朗。通過對(duì)116篇文獻(xiàn)的總結(jié)與歸納，仍發(fā)現(xiàn)存在一些問題值得思考：①研究靶點(diǎn)主要集中在Bcl-2、Bax及Caspase-3因子上，而對(duì)死亡受體通路及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路的探討相對(duì)較少。②神經(jīng)細(xì)胞凋亡機(jī)制復(fù)雜，而中藥復(fù)方及單體成分對(duì)相關(guān)因子的探討范圍稍顯狹窄及單一。③中藥復(fù)方成分復(fù)雜，多種藥物之間的相互作用尚不能明確。④西醫(yī)造模方法及中藥應(yīng)用少有體現(xiàn)中醫(yī)藥辨證論治特色。⑤實(shí)驗(yàn)方法多為在體研究，體外實(shí)驗(yàn)相對(duì)較少。因此，不斷探索建立有中醫(yī)特色的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，采用體內(nèi)和體外相結(jié)合的實(shí)驗(yàn)方法，從多種啟動(dòng)因子、多種通路和多樣因子為切入點(diǎn)，探索單體有效成分及復(fù)方的抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的機(jī)制，從而為中藥新藥的研發(fā)和應(yīng)用提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。相信通過廣大中醫(yī)藥研究者的不斷努力和實(shí)驗(yàn)技術(shù)的不斷發(fā)展，中藥單體成分及復(fù)方的抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用會(huì)得到國內(nèi)外學(xué)者的認(rèn)同。

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[收稿日期]2015-09-15

[中圖分類號(hào)]R97

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)11-1241-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.11.035

[基金項(xiàng)目]國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81473727)；河南中醫(yī)學(xué)院研究生創(chuàng)新基金項(xiàng)目(00104091)

[通信作者]陳恬恬，E-mail：ctt0704@126.com