王晨紅，敬小青，王志杰，丁康康(承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院兒內(nèi)科，河北 承德 067000)

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·論著·

丙種球蛋白無反應性川崎病的高危因素分析

王晨紅，敬小青*，王志杰，丁康康(承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院兒內(nèi)科，河北 承德 067000)

[摘要]目的探討丙種球蛋白無反應性川崎病的高危因素，為臨床醫(yī)師早期診斷和治療提供參考指標。方法總結(jié)160例川崎病患兒的臨床資料，根據(jù)對大劑量丙種球蛋白有無反應分為2組：丙種球蛋白無反應組40例和丙種球蛋白敏感組120例，并對2組患兒的一般資料、臨床表現(xiàn)及其實驗室檢查進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果丙種球蛋白無反應組卡介苗瘢痕、血小板計數(shù)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、腦鈉肽均高于丙種球蛋白敏感組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或<0.01)；進一步行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，皮膚改變、血小板計數(shù)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、腦鈉肽是丙種球蛋白無反應性川崎病的高危因素。結(jié)論皮膚改變，血小板計數(shù)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、腦鈉肽水平升高，是丙種球蛋白無反應性川崎病的高危因素。

[關鍵詞]黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征；丙種球蛋白；高危因素

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.02.025

川崎病也稱黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征，是一種病因未明的、以全身性血管炎為主要病變的自限性疾病，高發(fā)于5歲以下兒童，并處于上升趨勢[1]。日本首次報道了川崎病的心臟損害尤其是冠狀動脈損害是其最嚴重的并發(fā)癥，因此防治冠狀動脈損害是臨床兒科醫(yī)師治療川崎病患兒的首要目的。目前本病的病因尚未明確，有報道其發(fā)病機制可能與基因的易感性有關[2]。大劑量丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林是川崎病患者臨床治療中常用的方法，可以有效地減少發(fā)熱時間和冠狀動脈損害，但仍然有15%～20%患兒對丙種球蛋白無反應，且這部分患者更易合并冠狀動脈病變[3-5]。早期積極地預測丙種球蛋白無反應性川崎病將有助于臨床治療，從而降低冠狀動脈損害率，現(xiàn)將我院的治療結(jié)果報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2009年1月—2014年12月于我院住院及門診確診為川崎病的患兒160例，男性90例，女性70例，年齡2個月~13歲，平均(2.0±1.7)歲。均符合川崎病的診斷標準。納入的患兒均在確診后應用大劑量丙種球蛋白(2 g/kg)分2次給藥，并同時給予口服阿司匹林30~50 mg·kg-1·d-1治療。根據(jù)對首劑大劑量丙種球蛋白有無反應，分為丙種球蛋白無反應組40例和丙種球蛋白敏感組120例。

1.1.1納入標準川崎病診斷標準：發(fā)熱≥5 d，且同時具備5項中[①四肢的變化：急性期掌跖紅斑、手足硬性水腫，恢復期指(趾)端膜狀脫皮；②多形性紅斑；③眼結(jié)合膜充血，非化膿性；④唇充血皸裂，口腔黏膜彌漫性充血，舌乳頭突起、充血，呈草莓舌；⑤頸部淋巴結(jié)腫大]4項臨床表現(xiàn)者或除發(fā)熱≥5 d，主要臨床表現(xiàn)不足4項，但超聲心電圖及心血管造影檢查證實有冠狀動脈損害者。不完全川崎病地診斷標準：6項診斷標準中[①抗生素治療無效；②雙側(cè)球結(jié)膜彌漫性充血；③楊梅舌，咽黏膜充血，口唇潮紅皸裂；④軀干、四肢多形性皮疹；⑤手足早期硬腫，后期指(趾)端膜狀或肛周脫屑；⑥頸部淋巴結(jié)非化膿性腫大]只符合4項或以下，而經(jīng)超聲心動圖或心血管造影證實有冠狀動脈損害者。丙種球蛋白無反應性川崎病診斷標準：在發(fā)病10 d內(nèi)接受大劑量丙種球蛋白2 g/kg治療，無論一次或分次輸注，48 h后體溫仍高于38℃，或應用丙種球蛋白2~7 d(甚至2周)后再次出現(xiàn)發(fā)熱，符合至少1項川崎病診斷標準者[6]。

1.1.2排除標準 未應用大劑量丙種球蛋白治療的患兒；中途失訪的川崎病患兒；臨床數(shù)據(jù)不充分的患兒；所收集的資料中缺少紅細胞沉降率、肌鈣蛋白、凝血4項、血鈉、X線、心電圖檢測指標。

1.1.3冠狀動脈擴張診斷標準年齡<5歲，冠狀動脈內(nèi)徑>3 mm；年齡≥5歲，冠狀動脈內(nèi)徑>4 mm。

1.1.4冠狀動脈瘤診斷標準冠狀動脈局限或彌漫性擴張，其直徑超過了相鄰正常冠狀動脈的1.5倍，內(nèi)徑為4.1~4.9 mm為小冠狀動脈瘤，5.0~7.9 mm為中等冠狀動脈瘤，≥8 mm為巨大冠狀動脈瘤。

1.2研究方法比較2組川崎病患兒臨床主要癥狀及體征、實驗室檢查結(jié)果[包括白細胞計數(shù)(white blood cell,WBC)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板計數(shù)(platelet,PLT)，C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)，肌酸激酶同工酶(Creatine kinase isoenzyme,CK-MB)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、Na+、總蛋白(total protein,TP)、白蛋白(abumin,Alb)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)]及超聲心動圖結(jié)果。

1.3統(tǒng)計學方法應用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計。計量資料比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.12組臨床癥狀比較丙種球蛋白無反應組癥狀依次為唇及口腔改變、皮膚改變、頸部淋巴結(jié)腫大、眼結(jié)合膜充血、手足改變、卡介苗瘢痕，丙種球蛋白敏感組癥狀依次為唇及口腔的改變、眼結(jié)合膜充血、頸部淋巴結(jié)腫大、皮膚改變、手足改變、卡介苗瘢痕，2組之間除卡介苗瘢痕外的各種癥狀差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

表1　丙種球蛋白無反應組與丙種球蛋白敏感組臨床表現(xiàn)比較　(例數(shù)，%)

2.22組各項生化指標比較2組間WBC、Hb、CRP、CK-MB、CK、LDH、Na+、TP、Alb差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),丙種球蛋白無反應組PLT、ALT、AST、BNP均高于丙種球蛋白敏感組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或<0.01)，見表2。

表2　丙種球蛋白無反應組與丙種球蛋白敏感組血生化檢查指標比較　(±s)

表2　丙種球蛋白無反應組與丙種球蛋白敏感組血生化檢查指標比較　(±s)

組別例數(shù)WBC(×109/L)Hb(g/L)PLT(×109/L)CRP(mg/L)CK-MB(U/L)CK(U/L)LDH(U/L)丙種球蛋白無反應組4016.79±4.54107.60±17.42530.88±246.6977.68±59.0230.13±14.9836.39±22.31596.65±375.64丙種球蛋白敏感組 12015.31±6.26106.13±19.44441.01±191.3880.06±58.9126.84±20.5642.09±21.70534.31±304.14t 1.6150.4242.1030.2220.9301.4301.056P 0.1100.6720.0400.8250.3540.1550.292組別例數(shù)Na+(mmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)TP(g/L)Alb(g/L)BNP(ng/L)丙種球蛋白無反應組40135.95±3.0068.85±51.8873.33±58.4263.18±8.6633.58±5.0869.25±19.51丙種球蛋白敏感組 120135.82±2.9047.41±40.2047.40±40.4468.23±43.0234.43±4.6541.39±20.36t 0.2452.3862.6060.7360.9857.570P 0.8070.0200.0120.4630.3260.000

2.3Logistic回歸分析以丙種球蛋白是否敏感為因變量，以性別、頸部淋巴結(jié)腫大、唇及口腔的改變、皮膚改變、手足改變、眼結(jié)合膜充血、卡介苗瘢痕、冠狀動脈損害指標為自變量，進行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示皮膚改變、眼結(jié)合膜充血量是丙種球蛋白無反應的保護因素，PLT、AST、BNP是丙種球蛋白無反應的危險因素，見表3，4。

表3　變量賦值表

表4　Logistic回歸分析

3討論

川崎病是一種相對常見而又具潛在生命威脅的小兒全身血管炎性疾病，可累及多個系統(tǒng)，其臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)出多樣性、復雜性、病情輕重相差懸殊以及不典型性等特點，冠狀動脈損傷是其主要并發(fā)癥，部分患兒可以形成冠狀動脈瘤,可危及生命。

目前，大劑量丙種球蛋白可減輕免疫異常激活，減輕冠狀動脈損害，經(jīng)積極治療的患兒大部分都會恢復健康，但仍有部分川崎病患兒對丙種球蛋白治療無效，這部分患兒為丙種球蛋白無反應川崎病。日本報道丙種球蛋白無反應發(fā)生率為10%～34%[4,7-8]。我國武漢市婦幼保健院報道丙種球蛋白無反應發(fā)生率為6.34%[9]；武漢市兒童醫(yī)院報道為23.6%[10]；上海市兒童醫(yī)院為4.7%[11]。本研究丙種球蛋白無反應發(fā)生率為25.0%，與國外報道相似，高于國內(nèi)報道，考慮可能與遺傳背景、地域差異有關。

丙種球蛋白無反應性川崎病患兒發(fā)生冠狀動脈損害的危險程度更高，這給臨床工作者治療川崎病帶來了極大的困難，嚴重影響患兒的預后。因此，早期識別此類患兒并給予積極治療，可改善患兒的預后。目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一標準預測丙種球蛋白無反應性川崎病。Fu等[12]基于中國川崎病兒童建立的一種評分系統(tǒng)，提出多形性紅斑、肛周皮膚改變、中性粒細胞百分比、CRP水平、Alb水平和總膽紅素是預測丙種球蛋白無反應的獨立指標。Xie等[11]認為ALT>80 U/L是丙種球蛋白無反應的獨立危險因素，且進一步通過ROC曲線發(fā)現(xiàn)，川崎病急性期實驗室指標如CRP=104 mg/L，紅細胞沉降率=106 mm/1 h和PLT=187×109/L可以預測丙種球蛋白無反應。本研究Logistic回歸分析顯示皮膚改變，PLT、ALT、BNP水平升高，是丙種球蛋白無反應性川崎病的危險因素，而眼結(jié)合膜充血是丙種球蛋白無反應的保護因素，即丙種球蛋白無反應組患兒更易出現(xiàn)皮膚的改變，如多形性紅斑等表現(xiàn)；血液學指標如AST升高為丙種球蛋白無反應川崎病的危險因素，考慮可能與患兒的地域差異、遺傳背景、個體對丙種球蛋白的效應不同有關。近年來，國內(nèi)外對BNP這一血液學指標報道的越來越多，BNP是由心腦分泌的多肽激素，其廣泛分布于心臟、腦、肺等組織，大多數(shù)學者認為其是心力衰竭較好的標志物[13]。目前臨床研究中應用較多的是NT-BNP，其半衰期長，血液中相對較穩(wěn)定。楊芳等[14]認為川崎病患兒中NT-BNP>822.35 ng/L時需警惕冠狀動脈損害的可能。本研究結(jié)果顯示BNP升高是丙種球蛋白無反應川崎病的高危因素之一，考慮可能與川崎病免疫損傷機制導致心肌細胞受損，進而引起血液中BNP釋放增多有關。

對于丙種球蛋白無反應性川崎病患兒將面臨再次應用大劑量丙種球蛋白的治療或使用糖皮質(zhì)激素治療或生物制劑及其他治療，包括血漿置換，蛋白酶抑制劑如烏司他丁，免疫抑制劑，腫瘤壞死因子α抗體如英夫利昔單克隆抗體等治療手段的選擇[4,7,15]。

綜上所述，皮膚改變，PLT、ALT、BNP水平的升高為丙種球蛋白無反應川崎病的危險因素，應及早進行干預，以提高患兒的生活質(zhì)量。另外，由于本研究選擇的例數(shù)少，研究對象的選擇有限，需在將來進行多中心、隨機、大樣本的臨床研究，以預測丙種球蛋白無反應性川崎病。

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(本文編輯：許卓文)

[中圖分類號]R543

[文獻標志碼]B

[文章編號]1007-3205(2016)02-0213-04

通訊作者*。E-mail：cdqq7@163.com

[作者簡介]王晨紅(1988-)，女，河北高碑店人，承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院醫(yī)學碩士研究生，從事川崎病診治研究。

[基金項目]河北省科學技術研究與發(fā)展計劃(12276104D-75)

[收稿日期]2015-03-23；[修回日期]2015-04-16