周韋玲，王　原*，高　茜，張惠欣，張瑞芳，劉云飛(.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 0500；.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院產(chǎn)科，河北 石家莊 0500)

?

·論著·

四醫(yī)院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事內(nèi)分泌疾病診治研究。

石家莊高新地區(qū)妊娠婦女甲狀腺功能正常參考范圍的探討

周韋玲1，王原1*，高茜1，張惠欣2，張瑞芳1，劉云飛1(1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050011；2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院產(chǎn)科，河北 石家莊 050011)

[摘要]目的建立石家莊高新地區(qū)正常妊娠婦女早、中、晚期甲狀腺功能正常參考范圍。方法經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選得到石家莊高新地區(qū)妊娠婦女120例和非妊娠期婦女60例。檢測(cè)其甲狀腺功能數(shù)值，建立妊娠各期特異性血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)正常參考范圍。結(jié)果非妊娠期與妊娠期3個(gè)時(shí)期血清FT3、FT4、TSH比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與非妊娠期比較：T1期FT4升高，TSH降低(P<0.05)；T2期FT3、TSH水平降低(P<0.05)；T3期FT3、FT4水平降低(P<0.05)。與T1期比較：T2期、T3期FT3、FT4水平降低，TSH水平升高(P<0.05)。與T2期比較：T3期FT4水平降低，TSH水平升高(P<0.05)。結(jié)論孕期與非孕期甲狀腺功能正常參考范圍差異較大，且在不同孕期也存在較大差異。

[關(guān)鍵詞]妊娠；甲狀腺功能試驗(yàn)；參考值

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.02.001

妊娠分為妊娠早期、妊娠中期、妊娠晚期。正常妊娠期間，由于甲狀腺激素的適應(yīng)性變化，孕婦游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)及游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)水平在整個(gè)孕期不同于非妊娠期水平，且在不同的孕周血清甲功數(shù)值有所差異，因此需要建立妊娠期特異性甲狀腺功能正常參考范圍。本研究旨在通過(guò)門(mén)診檢測(cè)妊娠期婦女甲狀腺功能數(shù)值，建立石家莊高新地區(qū)妊娠孕婦特異性甲狀腺功能參考范圍，以利于正確評(píng)估妊娠期間母體的甲狀腺功能狀態(tài)，報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料收集2013年6月—2014年11月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院產(chǎn)科門(mén)診就診的石家莊高新地區(qū)妊娠期婦女941例，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選，獲得符合標(biāo)準(zhǔn)妊娠期婦女120例，年齡17~31歲，平均(26.52±2.57)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國(guó)臨床生化研究室并結(jié)合本地區(qū)情況[1]：①長(zhǎng)期居住在河北省石家莊市高新地區(qū)；②漢族，平素食用加碘鹽；③妊娠期婦女樣本量至少120例；④無(wú)可見(jiàn)或者可以觸及的甲狀腺腫；⑤無(wú)甲狀腺疾病的個(gè)人史、家族史；⑥排除服用影響甲狀腺功能藥物者；⑦甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TGAb)陰性者。非妊娠期研究對(duì)象來(lái)自于同期河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院健康體檢中心的健康非妊娠婦女及部分志愿者，選擇年齡匹配的健康非妊娠期婦女60例，年齡18~30歲，平均(25.93±2.77)歲。非妊娠期婦女入選標(biāo)準(zhǔn)：①長(zhǎng)期居住在河北省石家莊市高新區(qū)；②漢族，平素食用加碘鹽；③排除服用影響甲狀腺功能藥物者；④排除可見(jiàn)或者可觸及的甲狀腺腫大；⑤排除有甲狀腺疾病家族史及個(gè)人史；⑥無(wú)不孕史及流產(chǎn)病史；⑦無(wú)月經(jīng)紊亂；⑧排除TPOAb、TGAb陽(yáng)性者。2組入選者年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有入選人群均簽署知情同意書(shū)并建立篩查檔案，并且通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2研究方法所有入選者取空腹靜脈血3~5 mL，以3 000 r/min離心5 min，分離血清，密封后-20 ℃冷凍保存。采用德國(guó)羅氏Cobas e 601型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀，試劑由配套的羅氏診斷產(chǎn)品有限公司生產(chǎn)。血清FT3檢測(cè)范圍為0.4~50 pmol/L；FT4檢測(cè)范圍為0.3~100 pmol/L；TSH檢測(cè)范圍為0.005~100 mU/L；TGAb檢測(cè)范圍為10.0~4 000 kU/L，TPOAb檢測(cè)范圍為5.0~600 kU/L。檢測(cè)同一孕婦妊娠早、中、晚期及非妊娠期婦女甲狀腺功能數(shù)值并登記。

1.3孕周的確定根據(jù)確定的末次月經(jīng)時(shí)間并結(jié)合孕期B超確定胎齡，計(jì)算孕周。如果末次月經(jīng)胎齡與B超胎齡相差大于1周則以B超胎齡為準(zhǔn)。根據(jù)美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)(American Thyroid Association,ATA)推薦[1]：T1期為妊娠1~12周(妊娠早期)，T2期為妊娠13~27周(妊娠中期)，T3期為妊娠28~40周(妊娠晚期)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。FT3、FT4、TSH均為非正態(tài)分布，以中位數(shù)(Q1~Q3)表示，多組間比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

非妊娠期與妊娠期3個(gè)時(shí)期血清FT3、FT4、TSH比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與非妊娠期比較：T1期FT4升高，TSH降低(P<0.05)；T2期FT3、TSH水平降低(P<0.05)；T3期FT3、FT4水平降低(P<0.05)。與T1期比較：T2期、T3期FT3、FT4水平降低，TSH水平升高(P<0.05)。與T2期比較：T3期FT4水平降低，TSH水平升高(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1妊娠期與非妊娠期血清FT3、FT4、TSH比較

Table 1　Serum FT3，F(xiàn)T4，TSH in non-pregnant women and pregnant women[M(Q1~Q3)]

*P<0.05與非妊娠期比較#P<0.05與T1期比較△P<0.05與T2期比較(秩和檢驗(yàn))

3討論

妊娠期間甲狀腺激素主要有以下變化[2]：①甲狀腺結(jié)合球蛋白(thyroxine binding globulin,TBG)增高，妊娠期婦女雌孕激素水平有所升高，在雌激素的作用下，肝臟合成TBG的能力增強(qiáng)，血清中99%以上的三碘甲狀腺原氨酸(total triiodothyronine,T3)、總甲狀腺素(serum total thyroxine,T4)與特異的血漿蛋白(以TBG為主)結(jié)合，因此在正常妊娠期間，血清TT4濃度增加，并不能反映循環(huán)甲狀腺素的準(zhǔn)確水平；②絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)增高，妊娠期間孕婦的血清HCG水平增高，于妊娠8~10周上升至峰值，HCG的α亞單位與TSH結(jié)構(gòu)相似，可刺激甲狀腺合成和分泌甲狀腺素，增多的甲狀腺激素通過(guò)垂體軸抑制TSH分泌，使妊娠期婦女血清TSH水平降低[3]，此作用隨著HCG水平的增高而增強(qiáng)，同時(shí)血清HCG水平增高對(duì)FT4的分泌也有促進(jìn)作用[4]；③胎盤(pán)Ⅱ型脫碘酶和Ⅲ型脫碘酶活性增加，脫碘酶主要存在于胎盤(pán)內(nèi)，妊娠中晚期，酶促反應(yīng)使母體組織內(nèi)的甲狀腺激素脫碘化，可致T4轉(zhuǎn)化為T(mén)3；④腎臟對(duì)碘的清除率增加，妊娠期婦女基礎(chǔ)代謝率增加，同時(shí)妊娠期婦女血容量增加，腎小球?yàn)V過(guò)率增加，使碘清除增加，加上胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育所需的碘增加，因此孕期母體是處于一個(gè)相對(duì)缺碘的狀態(tài)。

妊娠期甲狀腺疾病與優(yōu)生優(yōu)育密切相關(guān)。孕婦的甲狀腺功能影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。如若妊娠期甲狀腺相關(guān)激素水平不能滿足或是超過(guò)母體和胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育需求，將會(huì)增加妊娠不良結(jié)局的發(fā)生率。甲狀腺功能減退癥、低甲狀腺素血癥、甲狀腺相關(guān)抗體陽(yáng)性(主要為T(mén)POAb陽(yáng)性)及甲狀腺功能亢進(jìn)癥是妊娠期間常見(jiàn)的甲狀腺疾病。在妊娠前半期，母體是胎兒甲狀腺激素的主要來(lái)源，甲狀腺素影響胎兒的智力發(fā)育。因此，如果母親出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥將導(dǎo)致子代空間學(xué)習(xí)和記憶能力的損害[5]。TPOAb陽(yáng)性也可能會(huì)造成子代神經(jīng)智力與運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙[6]。尤其是亞臨床甲狀腺功能減退癥在臨床上最常見(jiàn)，應(yīng)予以篩查并早期干預(yù)，可以有效減少并發(fā)癥及出生缺陷的發(fā)生[7]。目前我國(guó)妊娠期甲狀腺疾病存在患病率高和診出率低的情況。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的臨床甲狀腺功能減退癥孕婦妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、貧血和低出生體質(zhì)量?jī)罕壤黠@增高[8]。甲狀腺毒癥控制不良與妊娠期高血壓疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病、流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破、產(chǎn)后出血、低出生體質(zhì)量?jī)?、新生兒窒息、新生兒甲狀腺功能亢進(jìn)及新生兒甲狀腺功能減低相關(guān)[9]。同時(shí)對(duì)于甲狀腺功能亢進(jìn)病程較長(zhǎng)、甲狀腺激素水平較高的患者應(yīng)警惕肝功能損害的發(fā)生[10]。妊娠與甲狀腺功能亢進(jìn)是相互影響的,及時(shí)診斷與治療可以減少并發(fā)癥發(fā)生率[11]。

妊娠期特異性甲狀腺激素正常參考范圍大致可分為兩類(lèi)：一類(lèi)為2011年ATA指南推薦的正常參考范圍，即妊娠早期血清TSH參考值為0.1~2.5 mU/L、妊娠中期血清TSH參考值為0.2~3.0 mU/L、妊娠晚期血清TSH參考值為0.3~3.0 mU/L[1]；另一類(lèi)為本單位或者本地區(qū)所建立的正常參考范圍，2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)與圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)聯(lián)合頒布的“妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南”[12]推薦的3個(gè)地區(qū)所建立的妊娠期甲狀腺正常參考范圍，即妊娠早期血清TSH參考值上限分別為5.17 mU/L(Roche試劑)、4.51 mU/L(Bayer試劑)、3.93 mU/L(DPC試劑)、3.60 mU/L(Abbott試劑)。不同試劑的血清TSH測(cè)定值各不相同，Roche試劑的血清TSH測(cè)定值較DPC試劑的測(cè)定值高[13]。國(guó)內(nèi)目前所建立的血清TSH數(shù)值上限多高于ATA指南所推薦的妊娠早期血清TSH上限(2.5 mU/L)。如果統(tǒng)一采用美國(guó)ATA指南推薦的TSH上限值2.5 mU/L，對(duì)我國(guó)妊娠期婦女來(lái)說(shuō)，將會(huì)大大增加妊娠期甲狀腺疾病的誤診率，導(dǎo)致妊娠甲狀腺功能減退的檢出量增加，對(duì)于中國(guó)妊娠期婦女來(lái)說(shuō)可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)度檢查和治療，給妊娠期婦女增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力。為準(zhǔn)確診斷妊娠期甲狀腺疾病，減少漏診及誤診的發(fā)生，2012年我國(guó)“妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南”[12]推薦，各個(gè)地區(qū)需建立屬于本地區(qū)的妊娠期特異性甲狀腺功能正常參考范圍，并對(duì)妊娠婦女行甲狀腺疾病篩查。單忠艷[14]提出對(duì)妊娠期婦女篩查甲狀腺功能的時(shí)間應(yīng)選擇在妊娠8周以前，最好是在懷孕前，檢測(cè)血清 TSH 水平可篩查出亞臨床甲狀腺功能減退癥，檢測(cè)血清FT4水平可篩查出低T4血癥，檢測(cè)血清TPOAb 水平可篩查出自身免疫性甲狀腺炎，3個(gè)指標(biāo)缺一不可。近年來(lái)有多個(gè)地區(qū)建立妊娠婦女甲狀腺激素水平正常參考范圍，因我國(guó)國(guó)土遼闊、種族較多、各個(gè)地區(qū)碘含量差異較大、人們的生活習(xí)慣不同、試劑不同、分析方法不同及選擇對(duì)象的不同，目前所建立的各個(gè)地區(qū)妊娠期婦女甲狀腺激素水平參考值范圍差異較大，難以統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

本研究所建立的妊娠早期血清TSH參考值上限與國(guó)內(nèi)推薦正常參考范圍有所差異，顯著高于ATA指南推薦的2.5 mU/L上限。妊娠早期血清FT4升高，可能原因?yàn)樵性缙谔旱募谞钕偌に赝耆赡阁w提供，因此母體需合成更多的甲狀腺激素以滿足母體及胎兒代謝需求，且于妊娠早期，血清HCG水平的增加對(duì)FT4的分泌也有促進(jìn)作用。妊娠中期血清FT4水平下降，至妊娠晚期血清FT4水平降至最低，考慮與胎盤(pán)脫碘酶的作用有關(guān)。本研究還得出與非妊娠期血清TSH相比，妊娠期血清TSH水平降低，且在妊娠早期血清TSH水平降至最低，在妊娠中、晚期血清TSH水平呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。在妊娠早期孕婦血清TSH水平可降低20%~30%[12]。本研究證實(shí)了妊娠早期血清TSH降至最低，妊娠中晚期血清TSH水平較妊娠早期有所升高，妊娠中晚期血清FT3水平低于非妊娠期。與Yan等[15]報(bào)道的結(jié)果一致。

綜上所述，應(yīng)用德國(guó)羅氏全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀測(cè)定方法建立石家莊高新地區(qū)妊娠期婦女特異性甲狀腺正常參考范圍，可以減少漏診和誤診，從而避免治療不當(dāng)或治療過(guò)度。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Stagnaro-Green A,Abalovich M,Alexander E,et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum[J]. Thyroid，2011，21(10):1081-1125.

[2]李晨陽(yáng),滕衛(wèi)平,尚濤.甲狀腺激素與妊娠[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2003，19(2)：158-160.

[3]高勁松，邊旭明．妊娠合并甲狀腺功能減退癥的研究進(jìn)展[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2012，47(9)：697-700.

[4]Glinoer D. The regulation of thyroid function in regnancy:pathways of endocrine adaptation from physiology to pathology[J]. Endocr Rev,1997,18(3):404-433.

[5]范雨鑫.妊娠早期母體來(lái)臨床甲減影響后代海馬IGF-1通路相關(guān)蛋白的表達(dá)[D].沈陽(yáng)：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，2014.

[6]夏艷，周躍華，宗旦棣，等.妊娠期母體甲狀腺自身免疫與亞臨床甲減對(duì)子代智力與運(yùn)動(dòng)發(fā)育影響的研究[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2015，14(8)：670-672.

[7]林敏，錢(qián)小泉，鄭建紅.亞臨床甲狀腺功能減退癥孕期篩查及意義[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2015，53(21)：45-47，50.

[8]程小俠，史征，王玉珠，等.妊娠期甲狀腺功能減退與妊娠不良結(jié)局的相關(guān)性分析[J].中國(guó)臨床醫(yī)生雜志，2015，43(8)：68-70.

[9]蒲慧然，車(chē)秀英，陳燕，等. 妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥對(duì)妊娠結(jié)局及新生兒的影響[J].臨床薈萃，2013，28(12)：1388-1390.

[10]徐重天.甲狀腺功能亢進(jìn)性肝臟損害相關(guān)因素探討[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，33(4)：433-435.

[11]曾捷.妊娠合并甲亢44例臨床分析[J].中外醫(yī)療,2012，31(29)：77，79.

[12]中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì).妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2012,28(5)：354-371.

[13]范建霞,宋夢(mèng)帆.妊娠期甲狀腺功能特異性參考值的意義[J].中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2012，15(2)：69-72.

[14]單忠艷.妊娠合并甲狀腺功能減退癥的進(jìn)展和爭(zhēng)論[J].內(nèi)科理論與實(shí)踐,2010,5(2):125-129.

[15]Yan YQ,Dong ZL,Dong L. Trimester-and method-specific reference intervals for thyroid tests in pregnant Chinese women:methodology,thyroid definition and iodine status can influence the setting of reference intervals[J]. Clin Endocrinol(Oxf)，2011，74(2)：262-269.

(本文編輯：趙麗潔)

Gestational age-specific reference intervals for maternal thyroid function in Shijiazhuang Gaoxin area

ZHOU Wei-ling1, WANG Yuan1*, GAO Qian1,

ZHANG Hui-xin2， ZHANG Rui-fang1, LIU Yun-fei1

(1.Department of Endocrinology, the Fourth Hospital of Hebei Medical University,

Shijiazhuang 050011, China；2.Department of Obstetrics， the Fourth Hospital of

Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011, China)

[Abstract]ObjectiveTo establish the gestational month-specific stage(first trimester of pregnancy, second trimester of pregnancy, the third trimester of pregnancy) reference intervals for maternal thyroid function in the area of Shijiazhuang Gaoxin area. MethodsA total of 120 pregnant women and 60 non-pregnant women were selected according to the strict criteria. The study measured maternal thyroid function. The normal reference intervals of pregnancy specific serum free triiodothyronine(FT3), free thyroxine(FT4), thyroid stimulating hormone(TSH) were established. ResultsSerum FT3, FT4, TSH levels were quite different between non-pregnant women and pregnant women(P<0.01). Comparing with the reference intervals for maternal thyroid function level of non-pregnant women, the serum FT4was significantly higher and TSH was lower in the 1st trimester of pregnancy(P<0.05); the serum level of FT3and TSH were lower in the 2st trimester of pregnancy(P<0.05); the serum FT3and FT4were lower in the 3st trimester of pregnancy(P<0.05). Comparing with the reference intervals for maternal thyroid function of 1st trimester of pregnancy, the serum FT3and FT4were lower and TSH was higher in the 2nd trimester of pregnancy and 3rd trimester of pregnancy(P<0.05). Comparing with the reference intervals for maternal thyroid function of 2nd trimester of pregnancy, the serum FT4was lower and TSH was higher in the 3rd trimester of pregnancy(P<0.05). ConclusionReference intervals for thyroid function were quite different between pregnant women and non-pregnant women， and it was quite different in different trimesters of pregnancy.

[Key words]pregnancy; thyroid function tests； reference values

[中圖分類(lèi)號(hào)]R714.147

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]1007-3205(2016)02-0125-04

通訊作者*。E-mail：wyuan10299@sina.com

[作者簡(jiǎn)介]周韋玲(1989-)，女，江蘇東海人，河北醫(yī)科大學(xué)第

[收稿日期]2015-10-29；[修回日期]2015-12-24