林秀峰，伍暢，鄭湘瓊，柯玩娜，杜靜，廖月嬋，吳日然

(中山市博愛醫(yī)院生殖中心，中山　528400)

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游離睪酮指數(shù)對多囊卵巢綜合征不孕患者IVF-ET治療妊娠結(jié)局的預(yù)測價(jià)值

林秀峰，伍暢，鄭湘瓊，柯玩娜，杜靜，廖月嬋，吳日然

(中山市博愛醫(yī)院生殖中心，中山528400)

【摘要】目的探討游離睪酮指數(shù)(FAI)對多囊卵巢綜合征(PCOS)不孕患者接受IVF-ET治療妊娠結(jié)局的預(yù)測價(jià)值。方法回顧性分析2013年1～12月在我院生殖中心接受IVF-ET助孕治療的PCOS患者138例的臨床資料，根據(jù)FAI分為兩組：A組94例，F(xiàn)AI<3.08；B組44例，F(xiàn)AI≥3.08。比較兩組患者的一般資料、基礎(chǔ)性激素水平、促排情況、妊娠結(jié)局及妊娠并發(fā)癥發(fā)生情況等。結(jié)果兩組患者的年齡、基礎(chǔ)FSH、Gn用量(支)、Gn使用時(shí)間(d)、獲卵數(shù)、卵裂率、OHSS發(fā)生率、生化妊娠率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組間早期流產(chǎn)率、妊娠期糖尿病發(fā)生率及妊娠期高血壓疾病發(fā)生率比較，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但B組(FAI≥3.08組)有上升趨勢。B組的基礎(chǔ)LH[(7.83±4.66)U/L]、空腹胰島素(INS)[(9.25±6.18)mU/L]、抗苗勒管激素(AMH)[(7.81±3.55)ng/ml]、優(yōu)質(zhì)胚胎率(42.90%)及臨床妊娠率(36.36%)與A組比較[分別為(5.98±3.19)U/L、(6.48±3.51)mU/L、(6.78±3.62)ng/ml、48.60%及55.32%]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。結(jié)論P(yáng)COS不孕患者行IVF-ET助孕治療過程中血清FAI越低其妊娠結(jié)局可能越好。

【關(guān)鍵詞】多囊卵巢綜合征；游離睪酮指數(shù)；性激素結(jié)合球蛋白；妊娠結(jié)局

(JReprodMed2016，25(2)：135-138)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種復(fù)雜、多樣的內(nèi)分泌紊亂疾病，它以高雄激素血癥、高胰島素血癥及胰島素抵抗為重要特征，是無排卵性不孕的主要原因。PCOS伴高雄激素血癥的發(fā)生率約占70%[1]。隨著輔助生育技術(shù)的發(fā)展和廣泛應(yīng)用，治療后獲得妊娠的PCOS患者比例逐漸增加，但臨床上發(fā)現(xiàn)這些患者的助孕結(jié)局并不理想，其早期自然流產(chǎn)率仍然較高。本研究主要探討游離睪酮指數(shù)(FAI)對接受IVF治療的PCOS患者妊娠結(jié)局的預(yù)測價(jià)值。

資料與方法

一、研究對象

選擇2013年1～12月因男性因素在我院生殖醫(yī)學(xué)中心行IVF-ET助孕治療的PCOS患者138例。PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(ASRM)鹿特丹工作組修正的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，具備以下3條中的2條，就可診斷為PCOS：(1)無排卵或稀發(fā)排卵；(2)高雄激素的臨床表現(xiàn)，如多毛、痤瘡和(或)存在生化依據(jù)；(3)超聲表現(xiàn)為多囊卵巢：一側(cè)或兩側(cè)卵巢有直徑2～9 mm的小卵泡12個(gè)以上，和(或)卵巢體積大于10 ml。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并產(chǎn)生高雄激素的其他內(nèi)分泌疾病，如庫興氏綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、卵巢或腎上腺腫瘤等；(2)高泌乳素血癥[2]；(3)糖尿病、甲狀腺病史、子宮內(nèi)膜異位癥(腺肌癥)[4]。

根據(jù)FAI不同[3]分為兩組：A組FAI<3.08，n=94例；B組FAI≥3.08，n=44例。均行口服避孕藥物(OC)復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮(達(dá)英-35)或復(fù)方去氧孕烯(媽富隆)預(yù)處理3個(gè)周期。

二、研究方法

1. 激素測定：所有患者均于月經(jīng)周期2～4 d(閉經(jīng)者日期不限)，空腹采集肘靜脈血10 ml，檢測黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、總睪酮(T)、催乳素 (PRL)、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)、空腹血糖(GLU)、空腹胰島素(INS)、抗苗勒管激素(AMH)。激素測定采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀Elecsys2010(購自德國Luo公司)進(jìn)行檢測，批內(nèi)批間差別<2.8%和<4.3%。AMH采用酶聯(lián)免疫法進(jìn)行檢測(試劑盒購自廣州康潤生物科技公司)。計(jì)算公式：FAI=(T×100)/SHBG，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=GLU×INS/22.5。

2. 促排卵方案：長方案于前一月經(jīng)周期的黃體中期或口服避孕藥周期的月經(jīng)第20～22 d，給予長效曲普瑞林(達(dá)菲林，益普生，法國)1.0～1.3 mg進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)，月經(jīng)第3天或卵巢功能達(dá)到降調(diào)節(jié)水平后開始使用促性腺激素(Gn，默克雪蘭諾，瑞士)促排，當(dāng)主導(dǎo)卵泡中至少有3個(gè)>18 mm時(shí)，于當(dāng)日晚上9點(diǎn)注射HCG(珠海麗珠)6 000～10 000 U，36 h后行穿刺取卵術(shù)，在取卵72 h后行胚胎移植。移植后每日應(yīng)用黃體酮(廣州白云山)60 mg肌肉注射進(jìn)行黃體支持。

3. 優(yōu)質(zhì)胚胎評分標(biāo)準(zhǔn)[5]：第3天(D3)卵裂球數(shù)目達(dá)到7～9個(gè)細(xì)胞，形態(tài)評級為Ⅰ級或Ⅱ級胚胎。Ⅰ級：卵裂球等大，碎片很少(≤5%)，胞質(zhì)均勻透明；Ⅱ級：卵裂球不完全等大，有少量碎片(6%～20%)，胞質(zhì)均勻透明或存在少量空泡。

4. 妊娠結(jié)局的歸類：移植胚胎后14 d血HCG≥25 U/L者診斷為生化妊娠，移植胚胎后4～5周B超顯示宮內(nèi)孕囊或手術(shù)后病理證實(shí)為絨毛組織者為臨床妊娠；早期流產(chǎn)為臨床妊娠12周前的自然流產(chǎn)。

5. 觀察指標(biāo)：年齡、不育年限、體重指數(shù)(BMI)、FAI、T、SHBG、LH、FSH、Gn用量(支)、Gn使用時(shí)間(d)、獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、著床率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、生化妊娠率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率。比較兩組的妊娠情況。

6. 妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照人民衛(wèi)生出版社《婦產(chǎn)科學(xué)》(第8版)教材標(biāo)準(zhǔn)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)果

一、兩組患者一般情況比較

兩組的年齡、BMI、基礎(chǔ)FSH、GLU、平均Gn支數(shù)及平均用藥天數(shù)、獲卵數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；基礎(chǔ)LH、INS、HOMA-IR、AMH比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表 1)。

表1　兩組患者一般情況比較(x-±s)

注：與A組比較，*P<0.05

二、兩組助孕結(jié)局比較

兩組的受精率、卵裂率、OHSS發(fā)生率、生化妊娠率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A組的著床率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率較B組顯著增高(P<0.05)(表2)。

表2　兩組助孕結(jié)局比較 [n(%)]

注：與A組比較，*P<0.05

三、兩組早期流產(chǎn)率及妊娠期并發(fā)癥發(fā)生情況比較

對兩組有臨床妊娠的患者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，B組的早期流產(chǎn)率、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病發(fā)生率都高于A組，表現(xiàn)出上升的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表3　兩組早期流產(chǎn)率及妊娠期并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n(%)]

討論

高雄激素血癥是PCOS最常見的臨床表現(xiàn)，也是診斷PCOS的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。其高雄激素的特點(diǎn)是雄激素產(chǎn)生增加，效能增強(qiáng)，雄激素的運(yùn)輸載體SHBG減少，導(dǎo)致游離雄激素增多，這使得PCOS患者具有生物活性的雄激素水平升高。此外血清高LH水平、高胰島素血癥也促進(jìn)高雄激血癥的發(fā)生。本研究提示，F(xiàn)AI≥3.08組(B組)基礎(chǔ)LH、HOMA-IR及AMH水平顯著高于FAI<3.08組(A組)。根據(jù)熊冬梅等[6]的研究提示，高LH/FSH比例與胰島素抵抗在PCOS患者中可能是相互獨(dú)立存在的引起高雄激素血癥的原因。此外也有研究提示，高濃度的T促進(jìn)AMH的分泌，可能是T間接導(dǎo)致卵泡發(fā)育障礙的原因之一[7-8]。

有研究顯示，雄激素水平過高會(huì)導(dǎo)致顆粒細(xì)胞的凋亡率升高，顆粒細(xì)胞凋亡率過高會(huì)影響到卵母細(xì)胞的質(zhì)量，進(jìn)而影響卵母細(xì)胞的發(fā)育潛能[9]。本研究中，根據(jù)不同的FAI水平進(jìn)行分組，兩組PCOS患者的年齡、獲卵數(shù)、受精率、卵裂率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但優(yōu)質(zhì)胚胎率FAI≥3.08組低于FAI<3.08組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示FAI升高可能影響卵巢內(nèi)環(huán)境，繼而影響卵母細(xì)胞質(zhì)量，導(dǎo)致最終胚胎質(zhì)量的下降。與文獻(xiàn)報(bào)道[9]類似。

本研究結(jié)果顯示當(dāng)FAI<3.08時(shí)，PCOS不孕患者臨床妊娠率高于FAI≥3.08組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而早期流產(chǎn)率則有低于FAI≥3.08組趨勢。這可能與PCOS患者體內(nèi)高水平的雄激素改變子宮內(nèi)膜形態(tài)與內(nèi)膜容受性相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降有關(guān)[10]。Gonzalez[11]等研究顯示高雄激素水平對胰島素在子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中的代謝產(chǎn)生不利影響。Mokhtar等[12]采用動(dòng)物模型進(jìn)行研究顯示，T能降低種植期子宮內(nèi)膜上的胞飲突數(shù)量及粘附分子水平，進(jìn)而影響囊胚的著床。還有研究提示雄激素受體在分泌期子宮內(nèi)膜腺上皮上高表達(dá)，降低整合素及內(nèi)膜容受性分子標(biāo)記同源框基因A10(HOXA10)的表達(dá)，雄激素還與子宮內(nèi)膜上的雌激素受體結(jié)合，影響內(nèi)膜增生及黃體期分泌，阻礙子宮內(nèi)膜的生長，從而影響胚胎著床甚至導(dǎo)致流產(chǎn)[13]。

趙楠楠等[14]的研究提示具有高雄激素血癥的PCOS患者胎盤局部雄激素水平升高，高雄激素血癥在妊娠期可通過影響胎盤和胚胎發(fā)育引起各種不良妊娠結(jié)局，并發(fā)先兆子癇和妊娠期糖尿病。PCOS患者妊娠前已存在胰島素抵抗，妊娠后胎盤合成的各種激素都具有拮抗胰島素的功能，進(jìn)一步加劇胰島素抵抗，最終可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能受損，發(fā)展為妊娠期糖尿病。有研究提示高胰島素血癥可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生，導(dǎo)致血管腔狹窄、血管阻力增加及血管內(nèi)皮功能障礙，最終導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病的發(fā)生[15]。本研究結(jié)果顯示，PCOS患者常見的妊娠并發(fā)癥妊娠期糖尿病以及妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率，F(xiàn)AI≥3.08組有高于FAI<3.08組的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本量較小有關(guān)，后期需要增加樣本量進(jìn)行進(jìn)一步的研究探討。

綜上所述，PCOS不孕患者行IVF-ET助孕治療時(shí)，血清FAI越低其妊娠結(jié)局可能越好，提示較低的FAI值對PCOS患者IVF助孕妊娠結(jié)局可能是保護(hù)因素。FAI對PCOS患者助孕結(jié)局的預(yù)測作用及其具體的作用機(jī)理值得更深入地研究探討。

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[編輯：辛玲]

Predictive value of free testosterone index on pregnancy outcome in PCOS women undergoing IVF

LINXiu-feng，WUChang，ZHENGXiang-qiong，KEWan-na，DUJing，LIAOYue-chan，WURi-ran

ReproductiveMedicalCenter，BoAiHosipitalofZhongshan，Zhongshan528400

【Abstract】

Objective： To study the predictive value of free testosterone index on the pregnancy outcome in polycystic ovary syndrome (PCOS) women undergoing IVF.

Methods： The data of 138 PCOS women undergone IVF treatment in our reproductive center from January 2013 to December 2013 were retrospectively analyzed. The patients were divided into two groups according to free testosterone index (FAI) value：group A with FAI value<3.08 (n=94)，and group B with FAI value≥3.08 (n=44). The general condition，basic reproductive hormone levels，induced ovulation，IVF outcome，and pregnancy complications were compared between the two groups.

Results： The patients’ age，basal FSH，amount and duration of gonadotropin (Gn) used，number of oocytes retrieved，cleavage rate，incidence of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS)，and biochemical pregnancy rate were not significantly different between the two groups (P>0.05). The early abortion rate，gestational diabetes incidence，and gestational hypertension incidence were slightly increased in the group B，but they were not significant different (P>0.05). The basic LH levels [(7.83±4.66)U/L vs.(5.98±3.19)U/L ]，fasting insulin [(9.25±6.18)mU/L vs.(6.48±3.51)mU/L]，anti-Mullerian hormone(AMH)[(7.81±3.55)ng/ml vs. (6.78±3.62)ng/ml]，high quality embryos rate(42.90% vs. 48.60%)and clinical pregnancy rate(36.36% vs. 55.32%)in group B were significantly different with those in group A(P<0.05).

Conclusions： The lower free testosterone index value may be a good predictor for a better pregnancy outcome in PCOS women undergoing IVF.

Key words：Polycystic ovary syndrome；Free androgen index；Sex hormone binding globulin；Pregnancy outcomes

【作者簡介】林秀峰，女，漢，廣東中山人，碩士，副主任醫(yī)師，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).

【基金項(xiàng)目】廣東省醫(yī)學(xué)科研基金資助項(xiàng)目(No.A2013876)

【收稿日期】2015-07-18；【修回日期】2015-09-03

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.2.006