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(復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院，上?！?01508)

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高壓氧對創(chuàng)傷性腦損傷后認(rèn)知功能障礙的保護(hù)作用

李玉芳張紹仁牛鋒朱潔

(復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院，上海201508)

〔摘要〕目的探討高壓氧治療創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)后認(rèn)知功能障礙的臨床效果及其調(diào)控腦損傷血清標(biāo)志蛋白的可能作用。方法選取該院自2011年10月至2014年10月收治的TBI后認(rèn)知功能障礙患者78例，隨機(jī)分為對照組和高壓氧組；治療前后采用中文版神經(jīng)行為認(rèn)知狀況測試量表(NCSE)和簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評價患者認(rèn)知功能，采用功能獨(dú)立性評測(FIM)評分評價患者日常生活能力，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)方法檢測患者血清蛋白S100B和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)濃度。結(jié)果兩組患者在經(jīng)治療后認(rèn)知功能都得到顯著改善，表現(xiàn)為語言能力、推理能力、表達(dá)能力、回憶能力、運(yùn)動功能、認(rèn)知功能及NCSE、MMSE、FIM總分均比治療前明顯提高(P<0.05或P<0.01)；而高壓氧組患者的治療改善作用顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。在經(jīng)治療后，各組患者血清蛋白S100B和NSE濃度出現(xiàn)明顯下降(P<0.05或P<0.01)；而高壓氧組患者的血清S100B和NSE濃度顯著低于對照組(P<0.05)。結(jié)論高壓氧治療能夠顯著改善TBI患者的認(rèn)知功能障礙，而且這一作用可能通過調(diào)控腦損傷標(biāo)志蛋白NSE及S100B表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。

〔關(guān)鍵詞〕高壓氧;創(chuàng)傷性腦損傷;認(rèn)知功能障礙;神經(jīng)元特異性烯醇化酶;S100B蛋白

第一作者：李玉芳(1986-)，女，醫(yī)師，主要從事高壓氧腦康復(fù)研究。

目前，交通事故、高空作業(yè)以及劇烈運(yùn)動等因素引起的創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)的發(fā)生率正逐年增高，成為外傷疾病中致死致殘的首要因素之一〔1〕。認(rèn)知障礙是腦損傷后影響最嚴(yán)重的癥狀之一，起病隱匿，多在傷后幾年甚至數(shù)十年發(fā)病，呈進(jìn)行性發(fā)展〔2〕。臨床治療TBI后認(rèn)知功能障礙的方法主要有藥物治療、針灸、神經(jīng)營養(yǎng)、康復(fù)訓(xùn)練和高壓氧治療等。近年研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧能夠明顯提高TBI治愈率，并能降低TBI后認(rèn)知障礙的發(fā)生率〔3〕。本研究旨在探討高壓氧改善TBI后認(rèn)知功能障礙的臨床效果，觀察其調(diào)控腦損傷相關(guān)標(biāo)志蛋白的作用。

1資料與方法

1.1一般資料選取本院自2011年10月至2014年10月收治的TBI后認(rèn)知功能障礙患者78例，男46例，女32例；年齡18~60〔平均(31.2±7.9)〕歲；致病原因分別為交通事故傷36例，高空墜落傷25例，外物擊打傷9例，其他類型8例；病理類型分別為腦挫裂傷合并硬膜外血腫29例，腦挫裂傷合并硬膜下血腫15例，腦挫裂傷13例，顱內(nèi)血腫10例，腦干損傷5例，顱底骨折3例，其他類型3例。78例入組患者的格拉斯哥昏迷評分量表(GCS)評分為(5.70±1.91)分。各組患者的一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)顱腦損傷的診斷參照文獻(xiàn)〔4〕：頭顱CT檢查發(fā)現(xiàn)腦挫裂傷和(或)顱內(nèi)血腫等；中重型顱腦損傷或輕中型顱腦損傷有昏迷史〔4〕。認(rèn)知障礙的診斷參照《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版》〔5〕：(1)多領(lǐng)域認(rèn)知缺陷，包括記憶損害、學(xué)習(xí)能力受損等；失用(運(yùn)動能力無礙，但失去運(yùn)用運(yùn)動能力的能力)、失認(rèn)(視覺無礙，但失去辨認(rèn)物品的能力)和執(zhí)行能力缺陷；(2)上述缺陷導(dǎo)致患者社會或職業(yè)能力受損；(3)非精神障礙(如抑郁障礙、精神分裂癥等)的異常表現(xiàn)；(4)排除譫妄。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)入組患者要求符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18~60歲；腦外傷發(fā)生后的24 h內(nèi)送至我院接受治療；患者本人或直系親屬簽署知情同意書。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)伴有嚴(yán)重復(fù)合傷或聯(lián)合傷者、造血系統(tǒng)疾病患者及嚴(yán)重感染患者、自身免疫性疾病患者、臟器功能衰竭患者以及其他高壓氧禁忌證患者。

1.5脫落標(biāo)準(zhǔn)治療期間因顱內(nèi)活動性出血、顱內(nèi)感染及心、腦、腎等急性并發(fā)癥，需改變治療方案的患者；因其他原因而無法繼續(xù)接受治療的患者；未按規(guī)定接受治療或接受其他治療，而無法判定臨床療效的患者；沒有完成治療方案所規(guī)定的周期的患者。

1.6治療方案

1.6.1對照組所有患者入院后立即給予對癥的常規(guī)治療，監(jiān)測生命體征，建立靜脈通路，使用藥物控制脫水和降低顱內(nèi)壓，同時給予需要的抗感染和相應(yīng)恢復(fù)治療。根據(jù)手術(shù)指征決定是否進(jìn)行血腫清除或者減壓開顱手術(shù)，呼吸困難或者伴呼吸道梗阻的患者需要進(jìn)行氣管切開，給予呼吸機(jī)輔助通氣。根據(jù)患者情況決定是否給予甘露醇靜脈滴注、皮質(zhì)激素、藥物或頭部降溫治療，伴有精神癥狀者給予適量鎮(zhèn)靜藥或冬眠療法。本研究對照組收集患者38例，接受上述常規(guī)治療。

1.6.2高壓氧組本研究收集高壓氧治療組患者40例，接受常規(guī)治療(同對照組)和高壓氧治療。高壓氧組患者，入院后待生命體征平穩(wěn)，能夠脫離呼吸機(jī)，或者能夠搬動時盡早開始高壓氧治療。需要注意的是，對于未經(jīng)處理氣胸、活動性顱內(nèi)出血和縱隔氣腫的患者不允許進(jìn)行高壓氧治療；對于重度上呼吸道感染、出血性疾病、肺結(jié)核空洞形成及咯血者、肺損傷伴CO2潴留、Ⅱ度及以上的心臟傳導(dǎo)阻滯、腦脊液漏伴顱內(nèi)積氣和血壓過高的患者，視患者身體情況而定。本研究中高壓氧艙治療壓力為0.20~0.25 MPa，氧濃度<23%，每位患者在純氧30 min后改為艙內(nèi)空氣5 min，1次/d，其中氣管切開患者給予封閉式給養(yǎng)。其中高壓氧艙壓力為0.20~0.25 MPa，氧濃度<23%，每位患者在純氧30 min后改為艙內(nèi)空氣5 min，1次/d，10次為1個療程，其中氣管切開患者給予封閉式給養(yǎng)。其中高壓氧艙壓力和純氧時間等根據(jù)患者病情適當(dāng)調(diào)整。

1.7評價指標(biāo)治療前后評價各組患者認(rèn)知功能〔6〕：采用中文版神經(jīng)行為認(rèn)知狀況測試(NCSE)量表(包括語言能力和推理能力)與簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)量表(包括表達(dá)能力和回憶能力)進(jìn)行評定?；颊叩娜粘Ｉ钅芰酮?dú)立活動能力的功能評分〔7〕：采用功能獨(dú)立性評測(FIM)評分(包括運(yùn)動功能和認(rèn)知功能)。

1.8樣本采集及檢測各組顱腦外傷患者在傷后24 h內(nèi)和高壓氧治療30 d后，分別空腹抽取靜脈血5 ml置于乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-Na2)抗凝管中，經(jīng)4℃，3 000 r/min離心15 min，得到血清保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)試劑盒(購自美國R&D公司)檢測血清內(nèi)與TBI相關(guān)的蛋白S100B及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)，實(shí)驗(yàn)操作參照試劑盒的說明書。

1.9統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用Graphpad Prism5.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后NCSE、MMSE、FIM評分對比兩組在入院收治時NCSE、MMSE、FIM總分無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療后均得到顯著提高(P<0.05)，且高壓氧且顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表1~表3。

表1　兩組顱腦損傷伴認(rèn)識障礙患者治療前后

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05；下表同

表2　各組顱腦損傷伴認(rèn)識障礙患者治療

表3　各組顱腦損傷伴認(rèn)識障礙患者治療

2.2各組患者治療前后血清NSE及S100B水平變化兩組在入院收治時血清NSE及S100B水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，治療后均顯著下降(P<0.05)，且高壓氧組均顯著低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4　各組顱腦損傷伴認(rèn)識障礙患者治療前后

3討論

TBI后，神經(jīng)中樞的組織結(jié)構(gòu)受損會導(dǎo)致多種功能障礙的發(fā)生，其中認(rèn)知障礙是腦損傷后最常見最嚴(yán)重的后遺癥，表現(xiàn)為語言交流能力、思維邏輯能力和計算記憶能力的部分缺失，將會嚴(yán)重影響患者的職業(yè)關(guān)系和社會生活。因此，通過有效的治療手段緩解甚至逆轉(zhuǎn)腦外傷所致的認(rèn)知功能障礙，是改善預(yù)后、提高患者生活質(zhì)量的重要方式。

研究表明〔8〕，在TBI發(fā)生的初期，患者腦部受到組織結(jié)構(gòu)性損傷，通常會出現(xiàn)腦組織挫傷及顱內(nèi)血腫，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織缺血缺氧，甚至發(fā)生腦組織代謝紊亂等危及生命的情況。在臨床上，治療TBI的主要手段包括藥物治療、針灸、高壓氧治療及多治療方法的聯(lián)合運(yùn)用。王敏等〔9〕的研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧治療腦外傷認(rèn)知障礙患者，其MMSE和日常生活活動能力(BI評分)評分均較對照組出現(xiàn)顯著升高。丁新華等〔10〕采用電針穴位配合高壓氧治療腦外傷認(rèn)知障礙患者50例，發(fā)現(xiàn)治療后NSE和MMSE評定顯示評分得到明顯提高，表明針灸聯(lián)合高壓氧治療能夠顯著改善腦損害誘發(fā)的認(rèn)知功能障礙。本研究證實(shí)高壓氧能夠顯著改善TBI后認(rèn)知功能障礙。

高壓氧治療腦損傷認(rèn)知障礙的作用機(jī)制尚未完全闡明，但普遍認(rèn)為高壓氧能夠通過提高血液中物理溶解氧的濃度，從而有效改善腦組織及全身的有氧代謝和組織微循環(huán)。研究發(fā)現(xiàn)〔11〕，高壓氧治療能夠刺激動脈的血流速度，其意義在于增強(qiáng)大腦動脈的血運(yùn)能力，對于恢復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性和意識恢復(fù)具有積極意義。高壓氧治療能夠調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)功能蛋白的表達(dá)，包括水通道蛋白-4、熱休克蛋白-70、多種炎性因子等，這對于后期的神經(jīng)元功能恢復(fù)、提高神經(jīng)組織修復(fù)能力具有重要作用。S100B蛋白是由神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的主要存在于腦組織中的一種鈣結(jié)合蛋白。腦組織受到創(chuàng)傷性損傷后常見機(jī)械性神經(jīng)元凋亡和血腦屏障破壞，S100B 蛋白可通過血-腦屏障進(jìn)入血液，因此血清 S100B蛋白含量與腦損傷的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)〔12〕。Pham等〔13〕研究證實(shí)誘導(dǎo)大鼠大腦S100B蛋白的濃度異常升高，將會導(dǎo)致大鼠的行為障礙及認(rèn)知功能損害；臨床研究也證實(shí)腦損傷患者血清 S100B水平與認(rèn)知功能障礙呈負(fù)相關(guān)，這可能與S100B蛋白參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元信息傳遞的作用相關(guān)〔14〕。本研究表明高壓氧有可能通過調(diào)控S100B蛋白的表達(dá)而改善患者認(rèn)知功能障礙。與S100B蛋白類似的，NSE作為神經(jīng)元損傷的敏感性和特異性標(biāo)志物，在顱腦外傷中的作用已有大量研究。TBI患者腦脊液NSE水平在傷后顯著升高，并與顱腦外傷患者的認(rèn)知功能評分呈負(fù)相關(guān)，即NSE含量越高，顱腦損傷越嚴(yán)重，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率越高〔15〕。研究證實(shí)〔16〕，血清NSE水平是預(yù)測顱腦外傷嚴(yán)重程度及認(rèn)知功能障礙發(fā)生的重要指標(biāo)。本研究表明NSE蛋白可能也是高壓氧改善患者認(rèn)知功能障礙的調(diào)控蛋白之一。因此，NSE及S100B 蛋白可能是高壓氧改善認(rèn)知功能障礙的有效靶點(diǎn)，這對于開發(fā)新藥和評估預(yù)后具有重要的臨床應(yīng)用價值。

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〔2015-07-26修回〕

(編輯袁左鳴)

Protective effects of hyperbaric oxygenation on cognitive dysfunction in traumatic brain injury patients

LI Yu-Fang,ZHANG Shao-Ren，NIU Feng,etal.

Jinshan Hospital,Fudan University,Shanghai 201508,China

【Abstract】ObjectiveTo explore the clinical efficacy of hyperbaric oxygen treatment on cognitive dysfunction and serum markers of brain injury in traumatic brain injury patients.Methods78 patients with cognitive impairment caused by traumatic brain injury were randomly divided into control and hyperbaric oxygen groups.Before and after treatment,Chinese neurobehavioral cognitive status tests(NCSE)and Mini Mental State Examination(MMSE)were performed to evaluate the cognitive function,and Functional Independence Measure(FIM)was performed to evaluate the activities of daily living of patients.The serum protein S100B and NSE concentrations were measured by ELISA.ResultsThe cognitive function was significantly improved after treatment in both groups,including language skills,reasoning ability,ability of expression,ability to recall,motor function,cognitive function and NCSE,MMSE,FIM scores(P<0.05 orP<0.01).Moreover,hyperbaric oxygen treatment showed better therapeutic effects on the improvement of cognitive function compared with those of control group(P<0.05).After treatment,the serum protein S100B and NSE levels of patients were decreased significantly(P<0.05 orP<0.01),and serum S100B and NSE concentrations of hyperbaric oxygen group were significantly lower than those of control group(P<0.05).ConclusionsHyperbaric oxygen therapy could significantly improve the cognitive dysfunction in traumatic brain injury patients,and this effect might be achieved by regulating brain injury markers NSE and S100B protein expressions.

【Key words】Hyperbaric oxygen;Traumatic brain injury;Cognitive dysfunction;Neuron-specific enolase;S100B protein

基金項目：上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會科研課題(20154Y0096)

〔中圖分類號〕R743

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)04-0923-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.04.073