陶換,胡善明,孫浩,李家俊,余燕,馬金友

（河南科技學(xué)院,河南新鄉(xiāng)453003）

抗病毒蛋白Mx抗病毒機(jī)制研究進(jìn)展

陶換,胡善明,孫浩,李家俊,余燕,馬金友

（河南科技學(xué)院,河南新鄉(xiāng)453003）

Mx蛋白是由干擾素誘導(dǎo)表達(dá)或病毒感染時(shí)動(dòng)物機(jī)體產(chǎn)生的一種抗病毒蛋白.Mx蛋白屬于GTP酶動(dòng)態(tài)蛋白家族成員之一,具有廣譜的抗病毒作用,并廣泛存在于動(dòng)物體內(nèi).簡要介紹了Mx蛋白的發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu)以及表達(dá)調(diào)控,并對(duì)不同家族病毒的抗病毒機(jī)制進(jìn)行了綜述.

Mx蛋白；干擾素；抗病毒機(jī)制

動(dòng)物受到病毒感染后,機(jī)體首先通過先天性免疫保護(hù)系統(tǒng)產(chǎn)生干擾素（IFN）來抵抗病毒的感染.IFN具有良好的抗病毒作用,但I(xiàn)FN并不是直接殺傷或抑制病毒,而是通過一系列生化反應(yīng),激活細(xì)胞核內(nèi)相關(guān)抗病毒基因的表達(dá),即產(chǎn)生多種抗病毒蛋白[1],從而行使抗病毒作用.Mx蛋白就屬于干擾素誘導(dǎo)的抗病毒蛋白的其中一種,具有廣譜的抗病毒效應(yīng).Mx基因幾乎存在于所有的脊椎動(dòng)物中,其主要抵抗RNA病毒,對(duì)某些DNA病毒也有抑制作用.不同動(dòng)物的Mx蛋白具有不同的抗病毒活性,且其亞細(xì)胞定位決定其抗病毒特異性.通常,細(xì)胞核定位的Mx蛋白能夠抑制病毒在細(xì)胞核中的復(fù)制,如小鼠Mx1蛋白可以產(chǎn)生對(duì)流感病毒及托高土病毒（THOV）的抑制作用[2].而細(xì)胞質(zhì)的Mx蛋白抑制病毒在細(xì)胞質(zhì)中的復(fù)制,如小鼠Mx2蛋白通過抑制水皰性口炎病毒（VSV）在細(xì)胞質(zhì)中的復(fù)制行使抗病毒作用.人類MxA蛋白存在于細(xì)胞質(zhì)且具有廣譜的抗病毒活性,對(duì)水皰性口炎病毒、流感病毒、麻疹病毒、布尼亞病毒、漢坦病毒等都具有不同程度的抗病毒活性[3-5].魚類的Mx蛋白也被報(bào)道具有抗病毒活性,如大西洋鮭能夠編碼多種Mx蛋白,不同結(jié)構(gòu)的Mx蛋白均能夠抑制三文魚貧血病毒（ISAV）[6].本文簡要介紹了Mx蛋白的發(fā)現(xiàn)及其結(jié)構(gòu),并對(duì)Mx蛋白的表達(dá)調(diào)控及其對(duì)不同家族病毒的作用機(jī)制進(jìn)行了綜述.

1Mx蛋白的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)

1962年,Lindenmann J發(fā)現(xiàn)自交系A(chǔ)2G小鼠能夠耐受流感病毒的感染,并通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象是由其染色體上的一顯性基因控制的,最后命名此基因?yàn)镸x[7].根據(jù)Mx蛋白在細(xì)胞內(nèi)定位的不同,將小鼠Mx蛋白分為Mxl和Mx2兩類,也有Mx3蛋白的報(bào)導(dǎo),位于細(xì)胞核中的Mx1蛋白及細(xì)胞質(zhì)中的Mx2蛋白均具有抗病毒作用,而Mx3蛋白沒有抗病毒作用[8].人的Mx基因位于21號(hào)染色體上,可經(jīng)I型干擾素（IFNa/β）介導(dǎo)誘導(dǎo)表達(dá),根據(jù)等電點(diǎn)的不同可將Mx蛋白分為兩類,即MxA蛋白和MxB蛋白. MxA蛋白具有廣譜的抗病毒作用,而MxB蛋白則無抗病毒活性[9].之后相繼在豬、羊、馬、牛等哺乳動(dòng)物當(dāng)中發(fā)現(xiàn)Mx基因[10].隨著研究的深入,雞的Mx基因也被克隆出來[11].這些發(fā)現(xiàn)表明Mx蛋白家族廣泛存在于生物界.

Mx蛋白屬于動(dòng)力蛋白超家族,其結(jié)構(gòu)包括3個(gè)部分：N端GTP酶（GTPase）結(jié)構(gòu)域,中間結(jié)構(gòu)域（MD）,和C端GTP酶效應(yīng)區(qū)（GED）.與經(jīng)典動(dòng)力蛋白不同,Mx蛋白缺乏同源結(jié)構(gòu)域（與膜定位有關(guān)）和脯氨酸富含域（與蛋白之間相互作用有關(guān)）.

GTPase結(jié)構(gòu)域是Mx蛋白和其他動(dòng)力蛋白家族成員結(jié)構(gòu)中最保守的部分,在Mx蛋白中,此結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)三聯(lián)體GTP結(jié)合區(qū)域（GDXXSGKS、DLPG和TKPD）和一個(gè)動(dòng)力蛋白信號(hào)（LPRXXGXXTR）.前兩個(gè)GTP結(jié)合序列與動(dòng)力蛋白信號(hào)側(cè)面相連,行使結(jié)合GTP磷酸鹽部位功能,第三個(gè)GTP結(jié)合序列對(duì)結(jié)合鳥苷至關(guān)重要[12].動(dòng)力蛋白信號(hào)區(qū)域包含的殘基具有協(xié)調(diào)Mg2+功能和維持GTPase的活性.第一個(gè)GTP結(jié)合區(qū)域具有種屬差異性,而第二和第三GTP結(jié)合區(qū)域高度保守.這種高度保守很可能是因?yàn)镸x蛋白的生物活性需要完整的GTP結(jié)構(gòu)域.動(dòng)力蛋白信號(hào)不是完全保守的,但幾乎所有動(dòng)物的Mx蛋白（除火雞外）氨基酸序列倒數(shù)第二位為蘇氨酸殘基,這與協(xié)調(diào)Mg2+有關(guān)[13].Mx蛋白的一級(jí)結(jié)構(gòu)中,中間結(jié)構(gòu)域（MD,也稱為中央活性區(qū)（CID））和C末端GTPase效應(yīng)區(qū)（GED）位于GTPase結(jié)構(gòu)域之前.MD和GED與Mx蛋白的構(gòu)象和活性密切相關(guān),并且MD還與Mx的自我裝配和靶病毒識(shí)別相關(guān)[14].GED區(qū)域的C端亮氨酸拉鏈向后折回和N端GTP結(jié)合區(qū)域結(jié)構(gòu)共同形成Mx蛋白酶促活性中心.突變體缺乏GED區(qū)域并檢測(cè)不到GTPase活性.C端亮氨酸拉鏈進(jìn)化保守,暗示其在Mx蛋白功能中的至關(guān)重要作用.

2Mx蛋白基因的表達(dá)調(diào)控

I型干擾素、病毒及雙鏈RNA都能夠誘導(dǎo)表達(dá)Mx蛋白,但其誘導(dǎo)表達(dá)機(jī)制不同.I型干擾素誘導(dǎo)Mx基因表達(dá)途徑：IFN先與IFN受體結(jié)合,使各自的酪氨酸酶磷酸化進(jìn)一步激活JAK,引起Stat1和Stat2磷酸化,磷酸化的Stat可形成同源二聚體Stat1-Stat1或異源二聚體Stat1-Stat2,形成的異源二聚體Stat1-Stat2與IFN調(diào)節(jié)因子-9（IRF-9）結(jié)合形成IFN刺激基因因子3（ISGF3）三聯(lián)復(fù)合體,ISGF3進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與IFN刺激反應(yīng)元件（ISRE）結(jié)合,從而啟動(dòng)抗病毒蛋白基因轉(zhuǎn)錄,合成抗病毒蛋白[15].

病毒和雙鏈RNA也可以誘導(dǎo)Mx基因的表達(dá),低劑量的病毒即可使細(xì)胞表達(dá)Mx蛋白.Mx蛋白通過病毒和雙股RNA誘導(dǎo)表達(dá)的具體分子機(jī)理還不清楚.已有研究顯示,病毒可通過IFN激活反應(yīng)元件ISRE調(diào)控Mx基因的表達(dá).Darnell等[16]用流感病毒感染細(xì)胞后,檢測(cè)到細(xì)胞內(nèi)干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF-1）的轉(zhuǎn)錄表達(dá)量增加,由此推測(cè)病毒感染可以通過高表達(dá)IRF-1誘導(dǎo)Mx蛋白表達(dá).而且,Ronni等[17]通過試驗(yàn)證明了人IRF-1基因的表達(dá)水平趨勢(shì)與MxA基因一致.因而,流感病毒可能是通過一些列反應(yīng)激活轉(zhuǎn)錄因子Stat-1α,隨后Stat-1α與位于IRF-1的啟動(dòng)子序列（GAS）結(jié)合,使IRF-1基因表達(dá),最后IRF-1與ISRE的結(jié)合體激活Mx基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá).

用IFN事先處理病毒感染或者雙股RNA處理的細(xì)胞,其Mx mRNA的表達(dá)量明顯增加,這是因?yàn)镸x基因啟動(dòng)子序列包含多個(gè)IRSE位點(diǎn),ISGF-3和IRF各結(jié)合一個(gè)IRSE位點(diǎn),二者共同完成Mx基因轉(zhuǎn)錄的激活[18].研究顯示,當(dāng)細(xì)胞誘導(dǎo)表達(dá)Mx蛋白時(shí),隨著蛋白表達(dá)量的增加而又呈現(xiàn)下降的趨勢(shì),這很可能是因?yàn)镸x基因的表達(dá)存在負(fù)反饋調(diào)節(jié).當(dāng)細(xì)胞用IFN處理或受到病毒感染后,IRF-1表達(dá)水平增加引起Mx蛋白的表達(dá),而IRF-1能夠誘導(dǎo)IRF-2的表達(dá),當(dāng)IRF-2表達(dá)后就會(huì)抑制IRF-1和ISGF調(diào)控的Mx基因轉(zhuǎn)錄,從而使Mx蛋白的表達(dá)降低[18].

3Mx蛋白抗病毒機(jī)制

Mx蛋白抑制不同RNA病毒作用已經(jīng)有大量研究,并且其作用方式各不相同,下面綜述Mx蛋白對(duì)不同RNA病毒的抗病毒機(jī)制.

3.1 抗正粘病毒科病毒

Mx蛋白對(duì)正粘病毒科病毒具有抑制作用,比如對(duì)流感病毒的抵抗作用,并且不同動(dòng)物的Mx蛋白均對(duì)流感病毒有不同程度的抑制作用.鼠Mx1蛋白最早被發(fā)現(xiàn)具有抗黏液病毒作用,并且對(duì)其在流感病毒復(fù)制的不同階段的作用做了大量研究,但明確的抗病毒機(jī)制還不清楚.鼠Mx1蛋白可能不影響流感病毒脫殼及其核糖核蛋白（vRNPs）向細(xì)胞核運(yùn)輸過程[19].感染事先用IFN處理過的細(xì)胞,病毒最初轉(zhuǎn)錄物和mRNA翻譯含量降低,結(jié)果證明鼠Mx1蛋白抗病毒活性與IFN密切相關(guān).盡管IFN作用后能夠抑制流感病毒轉(zhuǎn)錄和翻譯,但Mx蛋白抗流感病毒的作用方式不同,如IFN處理后的巨噬細(xì)胞,Mx1蛋白主要影響流感病毒的翻譯來干擾病毒的感染,IFN處理后的胚胎成纖維細(xì)胞,Mx1蛋白能夠抑制流感病毒的最初轉(zhuǎn)錄[20].Pavovic等利用能夠持續(xù)表達(dá)Mx1蛋白的成纖維細(xì)胞系（排除IFN對(duì)流感病毒復(fù)制的影響）證明了鼠Mx1蛋白能夠抑制流感病毒的最初轉(zhuǎn)錄[21].Mx1可以抑制流感病毒的不同轉(zhuǎn)錄片段,尤其是較大的轉(zhuǎn)錄片段（如編碼結(jié)構(gòu)蛋白PB1、PB2和PA的轉(zhuǎn)錄物）.研究顯示鼠Mx1蛋白能夠靶定流感病毒的vRNPs,并且與流感病毒vRNPs復(fù)合體的兩個(gè)亞單位結(jié)合,分別為PB2蛋白和NP蛋白,但PB蛋白過量表達(dá)時(shí)能夠抑制Mx1蛋白的活性,而NP蛋白決定流感病毒對(duì)Mx1蛋白的敏感性.最近發(fā)現(xiàn)Mx1蛋白與PB2和NP結(jié)合及干擾之間的相互結(jié)合均依賴于GTP結(jié)合序列和GTPase活性.

人類MxA蛋白定位于細(xì)胞質(zhì),對(duì)其抗流感病毒作用已有大量研究.研究顯示,MxA蛋白對(duì)流感病毒抑制作用發(fā)生在病毒轉(zhuǎn)錄之后和翻譯之前[21]；當(dāng)MxA蛋白轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核后,其抑制病毒基因組最初轉(zhuǎn)錄的作用方式和鼠Mx1蛋白相似,但不同的是,人類MxA蛋白在細(xì)胞核以及細(xì)胞質(zhì)中均能抑制流感病毒的轉(zhuǎn)錄.

3.2 抗彈狀病毒科病毒

Mx蛋白對(duì)彈狀病毒科病毒也有抑制作用,如水皰性口炎病毒（VSV）能夠被大多數(shù)位于細(xì)胞質(zhì)中的Mx蛋白抑制.研究發(fā)現(xiàn),人類MxA蛋白通過阻止VSV mRNA的合成實(shí)現(xiàn)對(duì)病毒的抑制作用,很可能是抑制病毒mRNA鏈延伸階段,但此抑制作用需要MxA蛋白具有完整的GTPase區(qū)域.利用純化的MxA和病毒vRNPs進(jìn)行體外試驗(yàn),當(dāng)GTP或者非水解的GTP衍生物存在時(shí),純化的MxA可以抑制VSV的轉(zhuǎn)錄,證明GTP結(jié)合序列對(duì)于MxA蛋白的抗病毒作用是必須的,而不是GTPase效應(yīng)區(qū)[22].盡管體外試驗(yàn)顯示MxA蛋白靶向VSV的vRNPs,但MxA蛋白和VSV之間的相互作用機(jī)制還不是很清楚.MxA蛋白抑制VSV mRNA合成與鼠Mx1蛋白抑制流感病毒轉(zhuǎn)錄機(jī)制相似.但是目前還不知道人類MxA蛋白干涉VSV核蛋白和聚合酶復(fù)合體及其之間的相互作用方式.

3.3 抗布尼亞病毒科病毒

人類MxA蛋白和大鼠及小鼠Mx2蛋白均能夠抑制布尼亞病毒科的病毒,如MxA蛋白對(duì)拉克羅斯病毒（LACV）的抑制作用,MxA蛋白可以隔絕產(chǎn)生的新核衣殼蛋白從而抑制LACV的復(fù)制[5].MxA蛋白通過相似的機(jī)制抑制克里米亞-剛果出血熱病毒（CCHFV）,并對(duì)此家族其他病毒具有相似的作用方式,包含里夫特裂谷熱病毒（RVFV）、漢坦病毒（HTNV）、普馬拉病毒（PUUV）和圖拉病毒（TULV）.

3.4 抗副黏液病毒科病毒

人類MxA蛋白能夠抑制某些副黏液病毒科病毒,MxA蛋白的抗病毒活性依賴于細(xì)胞類型和病毒株,如MxA蛋白能夠抑制人類單核細(xì)胞系U937和惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U87中的麻疹病毒,而在猴腎細(xì)胞（Vero）和Hep-2細(xì)胞中沒有抑制作用[4].此外,MxA蛋白抑制病毒在U87細(xì)胞中的最初轉(zhuǎn)錄,在U937細(xì)胞中沒有抗病毒作用[7],但具有抑制病毒糖蛋白合成的作用.人呼吸道合胞病毒（HRSV）在U87及Vero細(xì)胞中不受MxA抑制.而小鼠的肺炎病毒能夠被轉(zhuǎn)基因小鼠表達(dá)的牛Mx1蛋白抑制.

3.5 抗其他病毒科病毒

大多數(shù)Mx蛋白主要針對(duì)負(fù)鏈RNA病毒具有抵抗作用,人類MxA蛋白和不同魚類的Mx蛋白對(duì)其他RNA病毒甚至一些DNA病毒也有抑制作用.MxA蛋白能夠抑制正鏈RNA病毒的SFV和CSFV的復(fù)制.并且,魚類Mx蛋白對(duì)正鏈RNA也具有抑制作用,例如,石斑魚Mx蛋白通過抑制病毒mRNA的合成阻止黃石斑魚神經(jīng)壞死病毒（YGNNV）的感染,其作用機(jī)理很可能是通過Mx蛋白與病毒核衣殼作用來干擾病毒核衣殼的定位[23].另外,澳洲肺魚的Mx蛋白通過再分配病毒RNA依賴聚合酶在核周區(qū)的分布抑制神經(jīng)壞死病毒（NNV）.人類MxA蛋白和魚類Mx蛋白也能抑制雙鏈RNA（dsRNA）病毒,如三文魚Mx蛋白可以抑制傳染性胰腺壞死病毒（IPNV）.

Mx蛋白也能抑制dsDNA病毒,如人類MxA蛋白能抑制乙型肝炎病毒（HBV）和非洲豬瘟（ASFV）[24]. MxA能夠抑制HBV復(fù)制過程中的多個(gè)階段,如MxA能抑制病毒mRNA輸出細(xì)胞核,也有可能是在HBV復(fù)制期間mRNA重新分配到細(xì)胞核.這種抗病毒機(jī)制和MxA蛋白抗LACV作用相似.值得注意的是,MxA蛋白突變體仍保留抗HBV活性,而這些突變將會(huì)廢除GTPase的活性并且不利于MxA抗RNA病毒.這證明MxA蛋白GTPase活性對(duì)HBV的抑制可有可無.最后,MxA蛋白復(fù)合體通過包裹病毒實(shí)現(xiàn)抑制病毒的復(fù)制.

4Mx蛋白的應(yīng)用和展望

目前,關(guān)于人和哺乳動(dòng)物Mx蛋白的應(yīng)用已有大量研究,Mx蛋白穩(wěn)定、半衰期長、特異性好、檢測(cè)方便,因此Mx抗病毒蛋白的開發(fā)和利用應(yīng)有較好的前景.

Mx蛋白是由干擾素誘導(dǎo)表達(dá)的一類蛋白,具有廣泛的抗病毒作用.大量試驗(yàn)研究表明,人、小鼠和雞的Mx蛋白均具有良好的抗病毒活性.陳蕾等[25]通過試驗(yàn)表明,原核表達(dá)的雞Mx蛋白注射雞胚并對(duì)雞胚攻毒后,發(fā)現(xiàn)此蛋白具有明顯的抗病毒作用,構(gòu)建的Mx轉(zhuǎn)基因動(dòng)物同樣具有抗病毒作用,Mx轉(zhuǎn)基因豬和小鼠能很好地抵抗高致病性流感病毒的感染[26],可見Mx基因在培育具有抗病毒作用的動(dòng)物方面具有重要的意義.

伴隨著細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展及對(duì)Mx蛋白的抗病毒特性、生物學(xué)功能及作用機(jī)制的深入研究,可通過轉(zhuǎn)基因克隆技術(shù)獲得高表達(dá)Mx蛋白的動(dòng)物新品種,為防控動(dòng)物病毒病提供新的思路和手段.

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（責(zé)任編輯：盧奇）

Research progress in the antiviral mechanism of Mx proteins

TAO Huan,HU Shanming,SUN Hao,LI Jiajun,YU Yan,MA Jinyou
（Henan Institute of Science and Technology,Xinxiang 453003,China）

Mx protein is an antiviral protein induced by interferon or produced by animals infected with virus.Mx protein has a broad of antiviral function and exists widely in different animals.The finding,structure and expression regulation of Mx protein were introduced simply in this paper.Meanwhile,the antiviral mechanisms of Mx to different family viruses were reviewed.

Mx protein；interferon；antiviral

S858.31

A

1008-7516（2016）04-0037-05

10.3969/j.issn.1008-7516.2016.04.008

2016-06-12

河南省高校科技創(chuàng)新人才支持計(jì)劃（13HASTIT006）；河南省科技攻關(guān)項(xiàng)目（162102110038）；河南省教育廳自然科學(xué)基礎(chǔ)研究項(xiàng)目（14A 230011）

陶換（1988―）,女,河南平頂山人,碩士生.

馬金友（1968―）,男,河南信陽人,博士,副教授.主要從事分子病理學(xué)與動(dòng)物病原學(xué)研究.