任玉騰(綜述)，高石軍(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院關(guān)節(jié)骨科，河北 石家莊 050051)

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·綜述·

髖部骨折圍手術(shù)期抗栓藥物處理的研究進展

任玉騰(綜述)，高石軍*(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院關(guān)節(jié)骨科，河北 石家莊 050051)

[關(guān)鍵詞]髖骨折；抗栓藥物；圍手術(shù)期；綜述文獻

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.05.031

隨著心腦血管疾病發(fā)病率的增加，越來越多的人使用抗血小板或抗凝藥物預(yù)防心腦血管疾病。研究表明，47.9%的老年髖部骨折患者入院前至少使用一種抗血小板藥物，7.1%的患者使用抗凝藥物[1]。這些患者在圍手術(shù)期停用抗血小板或抗凝藥物可能發(fā)生血栓性疾病，而繼續(xù)使用又會增加圍手術(shù)期出血風(fēng)險。在圍手術(shù)期如何調(diào)整抗栓藥物，減少手術(shù)并發(fā)癥是每個骨科醫(yī)師面臨的難題?，F(xiàn)就髖部骨折圍手術(shù)期常用抗栓藥物處理進展綜述如下。

1　臨床常用抗栓藥物

抗栓藥物包括抗血小板藥和抗凝藥物。目前臨床常用的抗血小板藥有阿司匹林和氯吡格雷，常用抗凝藥物有華法林。

阿司匹林通過不可逆性抑制血小板環(huán)氧化酶1，減少血栓環(huán)素2產(chǎn)生，阻止血小板聚集而發(fā)揮其抗栓作用?？诜笸ㄟ^腸黏膜快速吸收，30～40 min后血漿濃度達到高峰，半衰期為20 min?？诜⑺酒チ? h后即可檢測到其抗血小板作用。由于其不可逆性抑制環(huán)氧化酶1，故其抗栓作用持續(xù)血小板終生(7～10 d)。停用阿司匹林后由于機體新的血小板生成，總血小板功能以每天10%速度逐漸恢復(fù)，常用劑量為每天75～100 mg口服[2]。

氯吡格雷是一種腺苷二磷酸受體阻滯劑，通過選擇性抑制腺苷二磷酸和血小板上其受體結(jié)合發(fā)揮其抑制血小板聚集的作用。氯吡格雷口服后迅速吸收，血漿濃度在1～2 h達到高峰，半衰期為7～9 h?？诜?天就明顯抑制腺苷二磷酸誘導(dǎo)的血小板聚集，抑制作用逐漸增強，一般在3～7 d達到穩(wěn)態(tài)。給予負荷劑量300～600 mg氯吡格雷，12～15 h達到最大抑制血小板效果。臨床常用劑量為每天75 mg，達到穩(wěn)態(tài)時抑制血小板聚集40%～60%。停止治療后3 d血小板功能恢復(fù)到正常的40%，5 d后基本恢復(fù)正常功能[2]。

華法林是一種維生素K拮抗劑，通過抑制肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ發(fā)揮抗凝作用。華法林經(jīng)胃腸道迅速吸收，口服90 min后血藥濃度達峰值，半衰期36～42 h。連續(xù)服藥4～5 d后達到最大療效，停藥5～7 d后其抗凝作用才完全消失[3]。其劑量根據(jù)國際正常比(International Normalized Ratio，INR)目標(biāo)值進行調(diào)整。

2　髖部骨折圍手術(shù)期抗栓藥物的處理

老年人髖部骨折是常見的骨科急癥，48 h內(nèi)早期手術(shù)能明顯減少患者病死率，而48 h以后延遲手術(shù)30 d和1年的病死率分別增加41%和32%[4]。然而在臨床上有許多因素導(dǎo)致手術(shù)延遲。對10 995例65歲以上髖部骨折患者研究表明55.1%手術(shù)時間超過入院后48 h，其中術(shù)前使用抗血小板和抗凝藥物是導(dǎo)致手術(shù)延遲的重要因素之一，臨床上主要是擔(dān)心應(yīng)用抗栓藥物增加圍手術(shù)期出血的風(fēng)險[5]。但Collinge等[6]報道1 036例入院后3 d內(nèi)手術(shù)的老年髖部骨折患者，其中417例入院前使用抗栓藥物(氯吡格雷、阿司匹林和華法林)，大部分患者入院后停用抗栓藥物，使用華法林患者術(shù)前給予維生素K或凍干血漿調(diào)整INR到1.2，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)中出血量、輸血情況、并發(fā)癥以及術(shù)后1年病死率與619例未用抗栓藥物患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。認(rèn)為對術(shù)前使用抗栓藥物的老年髖部骨折患者，早期手術(shù)是安全的，并不增加出血風(fēng)險。

2009年蘇格蘭校際指南協(xié)作網(wǎng)老年人髖部骨折處理指南指出，對使用抗血小板藥物的髖部骨折患者不應(yīng)延遲手術(shù)治療[7]。有研究報道，將175例65歲以上的髖部骨折患者，隨機分為繼續(xù)應(yīng)用阿司匹林100 mg/d并且入院后48 h內(nèi)手術(shù)的早期手術(shù)組、繼續(xù)使用阿司匹林入院5 d后手術(shù)的延遲手術(shù)組和不使用阿司匹林的早期手術(shù)對照組，術(shù)后隨訪1年，結(jié)果表明使用阿司匹林患者延遲手術(shù)并不能減少出血并發(fā)癥，相反有增加術(shù)后1年病死率的可能[8]。也支持對使用阿司匹林的髖部骨折患者早期進行手術(shù)的觀點。對圍手術(shù)期是否繼續(xù)使用阿司匹林，2012年美國胸科醫(yī)師協(xié)會圍手術(shù)期抗栓治療指南指出，既往有冠心病、缺血性腦血管病、糖尿病、腎功能不全以及心力衰竭患者在非心臟外科手術(shù)圍手術(shù)期出現(xiàn)心血管事件風(fēng)險較高，建議在圍手術(shù)期繼續(xù)使用阿司匹林，而對于低危心血管事件患者建議術(shù)前停用阿司匹林[9]。隨后2012年美國胸外科醫(yī)師協(xié)會手術(shù)患者抗血小板使用指南修訂版指出，除非顱內(nèi)、眼內(nèi)以及經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)等高危出血風(fēng)險手術(shù)，大部分非心臟外科手術(shù)，無論是緊急手術(shù)或擇期手術(shù)，均建議既往使用阿司匹林患者圍手術(shù)期繼續(xù)使用阿司匹林[10]。但最近對10 010例非心臟外科手術(shù)患者研究發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期繼續(xù)使用阿司匹林對術(shù)后30 d內(nèi)病死率或非致命性心肌梗死發(fā)生率無明顯影響，認(rèn)為圍手術(shù)期使用阿司匹林，尤其對圍手術(shù)期同時使用抗凝藥物預(yù)防靜脈血栓的患者無明顯益處，但增加出血風(fēng)險，建議術(shù)前停用阿司匹林3 d以上，術(shù)后8～10 d重新使用阿司匹林比較適宜[11]。另外，Widimsk等[12]研究了1 200例既往心血管疾病施行非心臟外科手術(shù)患者圍手術(shù)期心血管并發(fā)癥和出血情況，發(fā)現(xiàn)僅7.6%出現(xiàn)圍手術(shù)期心血管并發(fā)癥，其中37.4%死亡，而出血并發(fā)癥為13.3%，其中1.2%死亡，術(shù)前停用阿司匹林并不能預(yù)測圍手術(shù)期心血管并發(fā)癥以及出血。這些研究結(jié)果可能會改變將來圍手術(shù)期阿司匹林處理指南。

使用氯吡格雷的老年髖部骨折患者延遲手術(shù)也增加患者病死率。Harty等[13]回顧性比較了21例使用氯吡格雷和69例不使用氯吡格雷的老年髖部骨折患者手術(shù)時間以及發(fā)病后30 d病死率，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷組和對照組手術(shù)時間分別為發(fā)病后7.2 d和2.1 d，30 d病死率分別為29%和4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，建議使用氯吡格雷的髖部骨折患者也應(yīng)早期手術(shù)治療。雖然有報道入院后48 h內(nèi)早期手術(shù)患者中使用和不使用氯吡格雷者圍手術(shù)期出血并發(fā)癥以及術(shù)后1年病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[14-16]，但110例入院后48 h內(nèi)手術(shù)的老年髖部骨折患者的前瞻性對照研究發(fā)現(xiàn)，入院時使用氯吡格雷和不使用者術(shù)前血紅蛋白水平、手術(shù)方法、手術(shù)持續(xù)時間、術(shù)中出血量差異無統(tǒng)計學(xué)意義，氯吡格雷組患者輸血率為56%，明顯高于不用氯吡格雷者的31%[17]。Nwachuku等[18]也發(fā)現(xiàn)入院前使用氯吡格雷的老年髖部骨折患者48 h內(nèi)早期手術(shù)者術(shù)后平均血紅蛋白水平較48 h后手術(shù)者明顯減低，尤其是囊外髖部骨折患者。Chechik等[19]也報道88例老年髖部骨折患者中入院時未使用氯吡格雷、使用氯吡格雷以及氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林患者圍手術(shù)期平均失血量分別為899、1 091和1 312 mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這些結(jié)果提示使用氯吡格雷患者早期手術(shù)出血風(fēng)險增加，盡管并不影響術(shù)后30 d病死率。

對111例入院后停止氯吡格雷治療的老年髖部骨折患者研究發(fā)現(xiàn)，20.2%的患者在圍手術(shù)期發(fā)生急性冠狀動脈綜合征，并且多在停用氯吡格雷后4～8 d內(nèi)發(fā)生，同時發(fā)現(xiàn)停用氯吡格雷1 d內(nèi)手術(shù)出血風(fēng)險和輸血率增加，作者建議停用氯吡格雷24 h后手術(shù)，術(shù)后12 h應(yīng)重新開始使用氯吡格雷[20]。Hossain等[21]回顧性研究了102例行半髖關(guān)節(jié)成形術(shù)的老年囊內(nèi)髖部骨折患者，發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期繼續(xù)使用氯吡格雷和不使用者住院前后血紅蛋白水平、住院停留時間、切口感染、局部血腫以及再手術(shù)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為繼續(xù)使用氯吡格雷并不增加手術(shù)的并發(fā)癥。故盡管使用氯吡格雷的髖部骨折患者不應(yīng)推遲手術(shù)治療，但在圍手術(shù)期繼續(xù)使用應(yīng)注意評估手術(shù)出血量，必要時給予輸血治療。

約5%冠狀動脈支架植入術(shù)患者術(shù)后1年內(nèi)面臨手術(shù)治療，2年內(nèi)非心臟外科手術(shù)概率達22.5%[22]。這些患者在冠狀動脈支架術(shù)后1年內(nèi)多聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷預(yù)防支架血栓。對28 029例冠狀動脈支架術(shù)后2年內(nèi)行非心臟外科手術(shù)患者研究表明，冠狀動脈支架術(shù)后6周內(nèi)、6周～6個月、6～12個月以及12～24個月手術(shù)引起的主要不良心臟事件分別為11.6%、6.4%、4.2%和3.5%，并且與緊急手術(shù)以及支架類型有關(guān)[23]。髖部骨折術(shù)前聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷也增加手術(shù)出血風(fēng)險[19]。2012年美國胸外科醫(yī)師協(xié)會手術(shù)患者抗血小板藥物使用指南修訂版建議對使用雙聯(lián)抗血小板藥物的急性冠狀動脈綜合征患者緊急手術(shù)時應(yīng)停用抗血小板治療，延遲1～2 d再行手術(shù)，或根據(jù)血小板抑制試驗結(jié)果決定手術(shù)時間或是否聯(lián)用短效抗血小板制劑，并對圍手術(shù)期出血較多患者建議靜脈輸注血小板制劑[11]。最近意大利心臟、外科和麻醉協(xié)會頒布了冠狀動脈支架術(shù)后圍手術(shù)期抗血小板藥物處理原則，將血栓風(fēng)險分為低危、中危和高危。金屬裸支架植入術(shù)6個月后和藥物洗脫支架植入術(shù)12個月后為低危；金屬裸支架植入術(shù)后1～6個月、藥物洗脫支架植入術(shù)后6～12個月以及復(fù)雜的如多支架、左主干和分叉處支架、長支架、重疊支架等藥物洗脫支架植入術(shù)12個月后為中危；金屬裸支架植入術(shù)1個月內(nèi)和藥物洗脫支架植入術(shù)6個月內(nèi)以及復(fù)雜的如多支架、左主干和分叉處支架、長支架等藥物洗脫支架植入術(shù)12個月內(nèi)為高危。如果施行緊急的具有高危出血風(fēng)險的老年髖部骨折手術(shù)，低危和中危血栓風(fēng)險患者應(yīng)繼續(xù)使用阿司匹林，術(shù)前停用氯吡格雷5 d，術(shù)后24～72 h給予氯吡格雷負荷量300 mg口服，以后每天給予75 mg維持量，而高危患者髖部骨折手術(shù)可能并不需要停用氯吡格雷[24]，因為34例聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷的髖部骨折患者和40例僅使用氯吡格雷以及619例不使用抗血小板藥物的患者比較，早期手術(shù)并不明顯增加術(shù)中出血風(fēng)險以及病死率[6]。

華法林主要用于心房顫動、下肢靜脈血栓、人工心臟瓣膜術(shù)后血栓事件的預(yù)防。使用華法林的髖部骨折患者術(shù)前INR小于1.5能減少術(shù)中出血的風(fēng)險[25]。維生素K、新鮮凍干血漿以及凝血酶原復(fù)合物濃縮物均能逆轉(zhuǎn)華法林的抗凝作用[26]。2009年蘇格蘭校際指南協(xié)作網(wǎng)老年髖部骨折處理指南推薦對使用華法林的患者入院后停用華法林并靜脈輸注或口服1～2.5 mg維生素K，24 h后能部分逆轉(zhuǎn)華法林的抗凝作用，并且認(rèn)為靜脈注射較口服能縮短達到INR目標(biāo)值的時間，但24 h時INR值差異無統(tǒng)計學(xué)意義[7]。Bhatia等[26]報道45例老年髖部骨折患者入院后停用華法林并立即給予靜脈注射維生素K 1 mg，平均38 h后INR值降到1.5以下，其中60%患者在12 h內(nèi)達標(biāo)，平均手術(shù)時間為入院后67 h，而45例僅停用華法林的患者INR值降到1.5以下需要91 h，其中15.5%患者在12 h內(nèi)達標(biāo)，平均手術(shù)時間為入院后158 h，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為使用華法林的老年髖部骨折患者靜脈注射維生素K 1 mg是一種迅速逆轉(zhuǎn)INR并減少手術(shù)延遲的安全有效的方法。Ahmed等[27]報道67例患者入院后立即給予靜脈注射維生素K 1 mg，24 h后測定INR值，如果INR值高于1.5，重復(fù)給予靜脈注射1 mg，發(fā)現(xiàn)80%患者入院48 h內(nèi)手術(shù)，無1例出現(xiàn)呼吸困難和胸部緊縮感等維生素K不良反應(yīng)。口服或靜脈注射5～10 mg維生素K也能縮短手術(shù)時間，但需注意靜脈應(yīng)用維生素K致命的過敏反應(yīng)[28-29]。Gleason等[30]報道84例髖部骨折患者使用維生素K和(或)新鮮凍干血漿逆轉(zhuǎn)華法林的抗凝效果，其手術(shù)時間與996例不使用華法林患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，也不增加出血、血栓并發(fā)癥以及術(shù)后30 d死亡風(fēng)險，認(rèn)為積極逆轉(zhuǎn)華法林抗凝作用有利于早期手術(shù)，且并不增加圍手術(shù)期并發(fā)癥。Wendl-Soeldner等[31]對使用華法林的老年髖部骨折患者推薦入院后立即檢查INR值，如果超過1.5，選擇靜脈注射或口服維生素K 2.5～10 mg，4～6 h后重新測定INR值，如果低于1.5，可以手術(shù),并不需要另外給予維生素K；如果高于1.5，可以重復(fù)使用維生素K或新鮮凍干血漿，直至INR小于1.5[30]。術(shù)后12～24 h即手術(shù)當(dāng)天晚上或者第2天早晨應(yīng)重新開始使用華法林抗凝。由于華法林需要4～5 d達到穩(wěn)定抗凝效果，故2012年美國胸科醫(yī)師協(xié)會圍手術(shù)期抗栓指南將圍手術(shù)期血栓風(fēng)險分為低中高危三類：如心房顫動患者卒中風(fēng)險評估工具(congestive heart failure,hypertension,age>75 y,diabetes mellitus,prior stroke and TIA，CHADS2)評分5～6分、心房顫動患者最近3個月有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史、風(fēng)濕性心臟瓣膜病伴發(fā)心房顫動、最近3個月內(nèi)患靜脈血栓的患者以及嚴(yán)重血栓形成傾向如蛋白S和蛋白C缺乏者為高危；心房顫動患者CHADS2評分3～4分、過去3～12個月患靜脈血栓或反復(fù)靜脈血栓患者、6個月內(nèi)治療的癌癥患者為中危；心房顫動患者CHADS2評分2分以下或12個月前患靜脈血栓且無其他危險因素者為低危。對高?；颊呓ㄗh術(shù)后過渡性抗凝治療，即術(shù)后48～72 h給予治療劑量低分子肝素，一旦INR達到目標(biāo)值，停用過渡性抗凝治療。而對低危和中?；颊呖梢圆贿x擇過渡性抗凝治療[9]。

總之，髖部骨折圍手術(shù)期抗栓藥物的處理比較棘手，臨床醫(yī)師應(yīng)掌握個體化原則，仔細評估個體出血和血栓風(fēng)險，并與患者、家屬以及相關(guān)科室如麻醉、心腦血管科室醫(yī)師共同協(xié)商，決定患者的治療方案，并記錄在案，盡可能減少圍手術(shù)期各種并發(fā)癥的發(fā)生。

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(本文編輯：趙麗潔)

[收稿日期]2015-02-02；[修回日期]2015-03-13

[作者簡介]任玉騰(1992-)，男，河北隆堯人，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事骨外科疾病診治研究。 *通訊作者。E-mail：gaoshijun@126.com

[中圖分類號]R681.6

[文獻標(biāo)志碼]A

[文章編號]1007-3205(2016)05-0610-04