蔡　慧，丁一波，馬立業(yè)，杜　琰，曹廣文

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·綜述·

炎癥信號(hào)網(wǎng)絡(luò)及其關(guān)鍵分子事件在胃癌進(jìn)化發(fā)育中的作用

蔡慧1，丁一波1，馬立業(yè)2，杜琰3，曹廣文1

胃癌在全世界范圍的發(fā)病率居男性第四位和女性第五位，且大部分新病例發(fā)生在東南亞國家，為重要公共衛(wèi)生問題。盡管外科手術(shù)為主的綜合治療是目前胃癌治療有效手段，但不同國家術(shù)后5年生存率差異性很大。胃癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程，受到遺傳、環(huán)境、飲食等多種因素的影響，體現(xiàn)了“變異-選擇-適應(yīng)”的進(jìn)化過程。胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是患者死亡的主要原因，其分子機(jī)制尚不明確，但這一過程可能與胃癌發(fā)生的機(jī)制相似，通常由宿主免疫系統(tǒng)失衡，炎癥相關(guān)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)在癌旁組織中激活引起。胃癌的炎癥相關(guān)惡性轉(zhuǎn)化大多是由病原體感染驅(qū)動(dòng)的，是多種細(xì)胞、基因、非編碼RNA等共同參與的生物學(xué)過程。以免疫調(diào)控的炎癥網(wǎng)絡(luò)為切入點(diǎn)，運(yùn)用系統(tǒng)生物學(xué)方法，結(jié)合流行病學(xué)隊(duì)列研究，從胃癌預(yù)后相關(guān)高通量基因標(biāo)志譜中挖掘、整合和評價(jià)關(guān)鍵分子事件，開發(fā)有效性更高的預(yù)測預(yù)后標(biāo)志群，同時(shí)結(jié)合臨床及病理學(xué)信息進(jìn)行預(yù)測，對于加快胃癌的個(gè)體化治療、改善病人預(yù)后具有重要意義。

胃癌；炎癥；關(guān)鍵分子；進(jìn)化

目前，在全世界范圍內(nèi)胃癌的發(fā)病率居男性第四位和女性第五位。盡管目前在全球范圍內(nèi)胃癌的發(fā)病率呈逐年下降趨勢，但每年仍有超過100萬例新診斷病例，其中約70%的胃癌新發(fā)病例發(fā)生在中國、日本等東南亞國家。以外科手術(shù)為主的綜合治療是目前胃癌治療最有效的手段，但是有一部分病人在切除原位癌之后仍會(huì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。歐美與東亞尤其是日本的胃癌術(shù)后5年生存率差異性很大。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國胃癌病人的5年生存率約為26%，歐洲病人的5年生存率在30%左右；若能早期診斷，5年生存率能達(dá)到63%。在日本，由于早期診斷如內(nèi)鏡尤其是超聲胃鏡早期篩查的普及，治療服務(wù)開展較好，胃癌的5年生存率接近60%。我國是胃癌高發(fā)區(qū)，盡管近年來發(fā)病率和死亡率均有降低，但由于我國人口的基數(shù)大、人口尤其是老齡化人口的持續(xù)增加，胃癌仍舊是我國的重大公共衛(wèi)生問題。胃癌居我國全部惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第二位，每年新發(fā)胃癌患者67萬，是世界水平的2倍多。目前我國胃癌發(fā)病率呈年輕化趨勢，青年人胃癌的惡性程度更高，預(yù)后更差。

1　炎癥相關(guān)因素影響胃癌的進(jìn)化發(fā)育

胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程，在不同人群中的研究顯示，環(huán)境因素如幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，HP)感染、EB病毒(Epstein-Barr virus)感染等，遺傳因素如基因突變、表觀遺傳修飾、家族遺傳等都可引起宿主持續(xù)性炎癥反應(yīng)，從而影響胃癌預(yù)后[5-7]，且胃癌患者預(yù)后差異較大。臨床常用的TNM分期系統(tǒng)(T：腫瘤大小及局部浸潤范圍，N：淋巴結(jié)受累情況，M：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)無法準(zhǔn)確預(yù)測胃癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是大多數(shù)胃癌患者死亡的根本原因，但目前尚無確切技術(shù)方法及有效標(biāo)志物預(yù)測胃癌患者的不良預(yù)后，而且胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)分子機(jī)制也不明確。在胃癌轉(zhuǎn)移相關(guān)研究領(lǐng)域，雖然諸多分子標(biāo)志物如HER2、HER3、uPAR、CAIX、maspin、PRKCA、mucin、Tensin4、TROP2、osteopontin、SLPI、PRL-3和Mac-2BP等在患者預(yù)后方面的潛能已被研究，TIP30、PCDH10、MAL、ZIPkinase和CACNA2D3等基因的啟動(dòng)子或第一外顯子甲基化已經(jīng)證明與胃癌患者的預(yù)后相關(guān)，但利用單個(gè)分子來預(yù)測胃癌的轉(zhuǎn)移及預(yù)后是不可靠的，臨床應(yīng)用中尚沒有預(yù)測胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物。有效聯(lián)合多種分子遺傳標(biāo)志，同時(shí)結(jié)合病理學(xué)信息來預(yù)測和診斷胃癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后將更加高效。因此，探索胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制及關(guān)鍵分子標(biāo)志群變化規(guī)律，有助于準(zhǔn)確評估可能發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的胃癌患者，對臨床開展胃癌患者的個(gè)體化治療、提高生存率、改善預(yù)后具有重要科學(xué)意義。

2　非可控性炎癥在胃癌進(jìn)化過程中的作用

在癌癥發(fā)生發(fā)展過程中，存在“變異-選擇-適應(yīng)”的進(jìn)化過程。胃癌是炎癥相關(guān)腫瘤，非可控性炎癥在胃癌的惡性轉(zhuǎn)化中扮演了重要角色。非可控性炎癥，即持續(xù)低強(qiáng)度的病原體感染以及各種組織損傷等刺激，使靶組織處于長期或過度反應(yīng)時(shí)，炎癥無法從抗感染、組織損傷模式下轉(zhuǎn)變成為平衡穩(wěn)定的狀態(tài)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的持續(xù)進(jìn)行。腫瘤惡性轉(zhuǎn)化相關(guān)的炎癥通常是由外界病原體感染驅(qū)動(dòng)的，在由病原體與宿主的相互作用等組成的腫瘤微環(huán)境中，關(guān)鍵信號(hào)網(wǎng)絡(luò)處于動(dòng)態(tài)平衡中。如出現(xiàn)影響關(guān)鍵信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的體細(xì)胞變異、基因表達(dá)及翻譯后修飾改變、非編碼RNA調(diào)控改變等，造成持續(xù)性炎癥反應(yīng)，就有可能促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展，導(dǎo)致患者不良預(yù)后。而規(guī)律性服用非甾體抗炎藥物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)，可顯著降低胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[10]。宿主慢性炎癥相關(guān)因素包括系統(tǒng)炎癥反應(yīng)和局部炎癥反應(yīng)(如腫瘤中浸潤著的各種免疫細(xì)胞及其亞群)均可預(yù)測胃癌預(yù)后。目前研究涉及的范圍較廣但往往局限于單個(gè)或幾個(gè)分子，包括腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte, TIL)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor infiltrating macrophage，TIM)、轉(zhuǎn)錄因子(transcription factors)、細(xì)胞因子(cytokines)、趨化因子(chemokines)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotein, MMP)家族等，這些研究較多集中于亞洲人群[11]。

實(shí)施根治性手術(shù)的胃癌患者的復(fù)發(fā)通常為晚期復(fù)發(fā)，或者可以理解為“腫瘤再生”，這一過程與胃癌發(fā)生的機(jī)制相似，通常由宿主免疫系統(tǒng)失衡，炎癥相關(guān)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)在癌旁組織中激活，為殘胃炎癥惡性轉(zhuǎn)化提供重要的“滋生土壤”作用。已有研究[12]證實(shí)HP感染所造成的慢性炎癥為胃癌的發(fā)生提供了滋生土壤，驅(qū)動(dòng)了“胃炎-慢性萎縮性胃炎-腸化生-組織壞死增生-胃癌”這一動(dòng)態(tài)過程，同時(shí)也為術(shù)后胃癌患者提供腫瘤再生的微環(huán)境，并與胃癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[13]。

3　免疫系統(tǒng)相關(guān)的重要信號(hào)途徑通過促進(jìn)炎癥影響胃癌進(jìn)化過程

有研究報(bào)道認(rèn)為宿主免疫系統(tǒng)在炎癥相關(guān)腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中扮演了重要的角色[14]。在正常情況下CD8+T在腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮著抑制腫瘤生長的作用，且隊(duì)列研究也證明CD8+T細(xì)胞應(yīng)答特征性的組織病理學(xué)及遺傳學(xué)特征，并為炎癥相關(guān)腫瘤的預(yù)后預(yù)測提供重要信息。感染和炎癥因子可以活化腫瘤細(xì)胞中的NF-κB及STAT3信號(hào)途徑，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長和細(xì)胞增殖[11]。已有報(bào)道稱HP感染后，其細(xì)胞毒素相關(guān)抗原A(cytotoxin-associated antigen A, CagA)可活化STAT3信號(hào)途徑并直接作用使再生性胰島衍生素3-γ(Regenerating islet-derived, REG3γ)表達(dá)量升高，進(jìn)而使得HP操控宿主免疫反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，進(jìn)一步維持持續(xù)性炎癥狀態(tài)[15]，STAT3的持續(xù)激活預(yù)示著胃癌患者的不良預(yù)后[16]。S1PR2、LPAR2、SSTR1、TP53、GPR78、RETARIDA1、FAT4、MAP2K4、AMPKα2、CDH1等突變與胃癌預(yù)后、治療效果顯著相關(guān)，并表現(xiàn)出一定的人群特征[17-18]。此外，宿主的遺傳易感性也與胃癌的預(yù)后相關(guān)，一些與炎癥相關(guān)的基因，如TNF-α、IL-1α、TLR9的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)能夠通過影響基因表達(dá)和(或)功能而影響胃癌的預(yù)后。

國內(nèi)外研究[19]表明，胃癌早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移往往伴隨著特定促癌基因突變后高表達(dá)、抑癌基因突變后低表達(dá)以及其他的體細(xì)胞變異引起的調(diào)控細(xì)胞增殖、侵襲和血管生成等相關(guān)功能的信號(hào)途徑失衡等，如凋亡誘導(dǎo)基因TRADD在胃癌復(fù)發(fā)病例中表達(dá)量顯著下降；而調(diào)控細(xì)胞增殖和分化的c-erB-2在胃癌中的高表達(dá)與不良預(yù)后顯著相關(guān)。本課題組前期發(fā)現(xiàn)與胃癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子NR4A2。NR4A2在調(diào)控慢性炎癥中細(xì)胞因子的分泌方面具有重要的作用，研究顯示選擇性環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑通過阻斷NR4A2與Wnt/β-catenin信號(hào)通路，下調(diào)骨橋蛋白(osteopontin, OPN)從而降低了OPN在腫瘤進(jìn)展和腫瘤血管生成中的促進(jìn)作用[20]。此外，有研究證實(shí)一些微小核糖核酸(miRNAs)的表達(dá)異常也可影響腫瘤的炎癥微環(huán)境，進(jìn)而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后，如miR-21在胃癌及HP感染的胃癌患者中均呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)[21]。針對胃癌相關(guān)的miRNAs標(biāo)志群的研究指出，miR-125b、miR-199a和miR-100與胃癌的進(jìn)展密切相關(guān)，而let-7g和miR-433在胃癌中的低表達(dá)以及miR-214的高表達(dá)預(yù)示胃癌患者的不良預(yù)后[22]。

總之，上述現(xiàn)象提示與炎癥相關(guān)的關(guān)鍵信號(hào)途徑網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)調(diào)控與胃癌的惡性進(jìn)展密切相關(guān)，而體細(xì)胞變異、基因表達(dá)失調(diào)、翻譯后修飾改變及非編碼RNAs等都是影響這些關(guān)鍵信號(hào)途徑網(wǎng)路動(dòng)態(tài)平衡的重要分子事件。因此，胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與炎癥相關(guān)的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)失衡導(dǎo)致的持續(xù)性炎癥相關(guān)，從免疫系統(tǒng)參與的炎癥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)入手，有望發(fā)現(xiàn)胃癌惡性進(jìn)展過程中的關(guān)鍵信號(hào)途徑網(wǎng)絡(luò)及相關(guān)分子標(biāo)志群，以及決定該網(wǎng)絡(luò)平衡的重要分子事件，從而進(jìn)行有效的胃癌術(shù)后預(yù)測并探索生物治療靶標(biāo)。

4　關(guān)鍵炎癥相關(guān)分子可作為胃癌預(yù)后診斷的生物學(xué)標(biāo)志

目前發(fā)現(xiàn)一些具有潛在價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)志，如NF-κB信號(hào)途徑在包括胃癌在內(nèi)的多個(gè)炎癥相關(guān)腫瘤中活化[23]，NF-κB可被HP激活，且在原發(fā)性胃癌中持續(xù)活化。因此，NF-κB的激活主要與胃癌的發(fā)生及晚期復(fù)發(fā)(腫瘤再生)所導(dǎo)致的不良預(yù)后有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵炎癥分子如E-Cadherin、MMP-7、MMP-9的表達(dá)與胃癌患者的預(yù)后密切相關(guān)，這些分子能促進(jìn)癌細(xì)胞對附近組織的浸潤，并上調(diào)腫瘤血管化的損害程度[24-25]。非甾體抗炎藥物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)對胃癌的影響是通過COX-2介導(dǎo)的依賴性和非依賴性致癌和抑癌通路實(shí)現(xiàn)的。規(guī)律性服用NSAIDs如阿司匹林，可明顯降低非賁門部胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[26-29]。COX-2相關(guān)的信號(hào)通路在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，選擇性COX-2抑制劑對進(jìn)展期的胃癌有抑制作用[30]。此外，COX-2在胃癌患者中的表達(dá)量升高與其術(shù)后生存期降低相關(guān)[31]。我們近期通過研究發(fā)現(xiàn)NR4A2的高表達(dá)增加了胃癌細(xì)胞的化療抵抗，并與術(shù)后接受化療患者的不良預(yù)后密切相關(guān)[32]。此外PGE2可在胃癌細(xì)胞中誘導(dǎo)NR4A2表達(dá)，且誘導(dǎo)作用可被PKA通路抑制劑H-89所阻斷，而誘導(dǎo)后細(xì)胞的化療抵抗作用同樣會(huì)增強(qiáng)[32]。上述研究對于深入探討胃癌惡性進(jìn)展的分子機(jī)制具有很好的啟示作用，但目前研究發(fā)現(xiàn)的往往是單個(gè)或有限的幾個(gè)基因、蛋白或是miRNAs等。然而單個(gè)分子標(biāo)志物的預(yù)測價(jià)值非常有限，普遍存在敏感性差和特異性低的問題，不僅極大的限制了臨床應(yīng)用，而且難免造成巨大的衛(wèi)生資源與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的浪費(fèi)。

隨著組織學(xué)技術(shù)的發(fā)展，一批與肝細(xì)胞癌、大腸癌等腫瘤預(yù)測預(yù)后相關(guān)的基因標(biāo)志群(signatures)相繼被發(fā)現(xiàn)。但前期研究獲得與預(yù)后預(yù)測相關(guān)的基因標(biāo)志群中的共性基因往往較少，基因標(biāo)志群重復(fù)性很差[33]。我們近期研究發(fā)現(xiàn)，在已報(bào)道的16個(gè)與大腸癌預(yù)后相關(guān)的標(biāo)志群中僅有3個(gè)能在驗(yàn)證隊(duì)列中準(zhǔn)確預(yù)測預(yù)后。而關(guān)于胃癌預(yù)后預(yù)測基因標(biāo)志群的研究還十分薄弱。尤其目前相關(guān)基因標(biāo)志群的研究僅有10項(xiàng)左右，且這些研究所含的樣本量相對較少、代表性不強(qiáng)、且大部分都是在亞洲人群中進(jìn)行，胃癌預(yù)后相關(guān)的基因標(biāo)志群對同一表型的預(yù)測能力仍存在很多不確定性，故哪些生物標(biāo)志群有更好的應(yīng)用價(jià)值等問題尚需進(jìn)一步探討。系統(tǒng)生物學(xué)是應(yīng)對這一情況行之有效的手段，生物信息學(xué)能夠整合多種不同來源的全基因組范圍的高通量信息，構(gòu)建分子間相互作用網(wǎng)絡(luò)，確定功能亞網(wǎng)絡(luò)和節(jié)點(diǎn)分子。

5　研究展望

胃癌的發(fā)生發(fā)展是多種因素互相作用的共同結(jié)果，除環(huán)境、遺傳、飲食因素外，宿主免疫系統(tǒng)失衡所致的非可控性炎癥狀態(tài)為胃癌的惡性進(jìn)展提供了有利條件。胃癌的炎癥相關(guān)惡性轉(zhuǎn)化大多是由病原體感染驅(qū)動(dòng)的，是多種細(xì)胞、基因、非編碼RNAs等共同參與的生物學(xué)過程。以免疫調(diào)控的炎癥網(wǎng)絡(luò)為切入點(diǎn)，結(jié)合新一代組學(xué)技術(shù)及系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)胃癌惡性進(jìn)化過程中的關(guān)鍵信號(hào)途徑網(wǎng)絡(luò)及相關(guān)分子標(biāo)志群；結(jié)合體外功能性的干預(yù)技術(shù)及多種臨床標(biāo)本檢測技術(shù)，明確決定該網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)平衡的關(guān)鍵分子事件，包括體細(xì)胞突變、基因表達(dá)改變、基因表達(dá)修飾變化以及非編碼RNAs的變化等，對于研究胃癌的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制、預(yù)測胃癌患者不良預(yù)后、發(fā)掘新的臨床干預(yù)靶點(diǎn)具有重要價(jià)值。運(yùn)用系統(tǒng)生物學(xué)方法，結(jié)合流行病學(xué)隊(duì)列研究，設(shè)計(jì)一整套全新的生物信息學(xué)整合分析策略，從腫瘤炎癥分子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)胃癌預(yù)后預(yù)測標(biāo)志群，并挖掘核心分子作用網(wǎng)絡(luò)，開發(fā)能有效區(qū)分胃癌術(shù)后存活2年以內(nèi)和5年以上的分子標(biāo)志群，同時(shí)結(jié)合臨床及病理學(xué)信息包括病理分期、組織學(xué)類型等進(jìn)行預(yù)測，對于加快胃癌的個(gè)體化治療、改善患者預(yù)后具有重要意義。

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(本文編輯：張仲書)

國家973計(jì)劃資助項(xiàng)目(2015CB554003)

1. 200433上海,第二軍醫(yī)大學(xué)流行病學(xué)教研室;2. 200433上海,第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院普外科;3. 200011上海,復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

杜琰,E-mail: sophiedu_61@163.com

R735.2；R735.3

A

10.3969/j.issn.1672-271X.2016.03.021

2016-01-13；

2016-03-14)

引用格式：蔡慧，丁一波，馬立業(yè),等.炎癥信號(hào)網(wǎng)絡(luò)及其關(guān)鍵分子事件在胃癌進(jìn)化發(fā)育中的作用.東南國防醫(yī)藥，2016,18(3):290-293.