肖玲+張進(jìn)安

摘 要 妊娠期糖尿?。℅DM）與多種不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。未達(dá)顯性糖尿病的不同程度高血糖與妊娠結(jié)局關(guān)系尚未明確，有關(guān)GDM診斷及治療一直存在爭(zhēng)議。根據(jù)“高血糖與不良妊娠結(jié)局”研究結(jié)果，國(guó)際糖尿病與妊娠研究組在2010年提出了GDM診斷新標(biāo)準(zhǔn)，多國(guó)相繼采納。本文綜述GDM的治療，包括飲食控制原則、胰島素治療及口服藥物治療進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 糖尿病 妊娠糖尿病 不良妊娠結(jié)局

中圖分類號(hào)：R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2016）02-0008-03

Diagnosis and management of the gestational diabetes mellitus

XIAO Ling， ZHANG Jinan

（Department of Endocrinology， Jinshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT Gestational diabetes mellitus （GDM） is associated with an increased risk of adverse pregnancy outcomes. The relationship between the different levels of the high blood glucose in less than overt diabetes and the pregnancy outcome has not been clear， and the diagnosis and treatment of GDM has been controversial. A new criterion for GDM diagnosis was proposed in 2010 by the International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups according to the study results of hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes， which has been accepted by many countries. This article reviews the treatment of GDM， including the alimentary control principle， insulin therapy and oral medications progress.

KEY WORDS diabetes mellitus； gestational diabetes mellitus； adverse pregnancy outcome

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）與圍產(chǎn)期母親與孩子多種并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，提前篩查出這些高危孕產(chǎn)婦，對(duì)改善短期妊娠結(jié)局和長(zhǎng)期孕產(chǎn)婦代謝結(jié)局均非常重要。妊娠合并糖尿病包括孕前糖尿病（pre-gestational diabetes mellitus，PGDM）和GDM。PGDM又稱顯性糖尿病，可能在孕前已確診或在妊娠期首次被診斷。GDM是指妊娠期間發(fā)生的不同程度的糖代謝異常。顯性糖尿病與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系已經(jīng)非常明確，而未達(dá)糖尿病程度的高血糖與妊娠結(jié)局的關(guān)系并不明確。國(guó)內(nèi)外有關(guān)GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)和處置爭(zhēng)議從未停止，不僅反映了GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)的確定非常重要，更對(duì)如何管理GDM、減少不良妊娠結(jié)局、改善孕產(chǎn)婦代謝紊亂提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。2001年在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的支持下，進(jìn)行了一項(xiàng)全球多中心的前瞻性研究，即“高血糖與不良妊娠結(jié)局研究”[1]。根據(jù)這一研究結(jié)果，國(guó)際糖尿病與妊娠研究組（IADPSG）在2010年提出了GDM診斷新標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1 GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化

最早出現(xiàn)的OSullivan和Mahan（1964）的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)及以后的改良Carpenter（1982）診斷標(biāo)準(zhǔn)，均是基于母親產(chǎn)后發(fā)生糖尿病概率制訂的標(biāo)準(zhǔn)，未考慮高血糖對(duì)妊娠結(jié)局的影響[3-4]。隨后，由多個(gè)國(guó)家參與的HAPO研究表明，妊娠24～32周時(shí)，即使孕婦血糖水平正常，母兒不良結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也隨血糖水平升高而增加，且多數(shù)合并癥的發(fā)生無(wú)明顯風(fēng)險(xiǎn)閾值?；诖隧?xiàng)研究結(jié)果，2010年IADPSG提出了新的GDM“一步法”診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。2011年ADA建議采用IADPSG標(biāo)準(zhǔn)為GDM的新診斷標(biāo)準(zhǔn)。2014中國(guó)妊娠合并糖尿病診治指南也推薦采用國(guó)際和國(guó)內(nèi)推薦的GDM新診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1 PGDM診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合以下2項(xiàng)中任意一項(xiàng)可確診為PGDM[2]：（1）妊娠前已確診為糖尿病者；（2）妊娠前未進(jìn)行血糖檢查的孕婦，尤其存在糖尿病高危因素者，首次產(chǎn)前檢查時(shí)需明確是否存在糖尿病，妊娠期血糖升高達(dá)以下任一標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)診斷為PGDM：①空腹血漿葡萄糖（FPG）≥7.0 mmol/L；②75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT），服糖后2 h血糖≥11.1 mmol/L；③伴有典型的高血糖癥狀或高血糖危象，同時(shí)隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；④糖化血紅蛋白（HbAlc）≥6.5%（采用美國(guó)國(guó)家糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目/糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)標(biāo)化方法檢測(cè)），但不推薦妊娠期常規(guī)用HbAlc進(jìn)行糖尿病篩查。

1.2 GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)

妊娠期首次發(fā)現(xiàn)且血糖升高已達(dá)糖尿病標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)將其診斷為PGDM而非GDM。GDM診斷方法和標(biāo)準(zhǔn)如下[2]：①推薦醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)所有尚未診斷為PGDM或GDM的孕婦，在妊娠24～28周以及28周后首次就診時(shí)行75gOGTT。75gOGTT的診斷標(biāo)準(zhǔn)為服糖前、服糖后1、2h的血糖值分別低于5.1、10.0、8.5mmol/L，任何一項(xiàng)血糖值達(dá)到或超過(guò)上述標(biāo)準(zhǔn)即診斷為GDM。對(duì)孕24周之前的GDM的篩查和診斷還存在爭(zhēng)論，尚無(wú)足夠的證據(jù)。IADPSG推薦早孕期FPG≥5.1 mmol/L，診斷GDM。我國(guó)研究顯示孕早期FPG≥5.1 mmol/L不適合診斷GDM，而FPG 6.1～6.9 mmol/L是預(yù)測(cè)GDM更恰當(dāng)?shù)闹笜?biāo)[5]。

然而，NIH對(duì)采用IADPSG診斷標(biāo)準(zhǔn)后，GDM發(fā)病率的快速增加以及過(guò)度診斷帶來(lái)的相應(yīng)醫(yī)療干預(yù)及醫(yī)療資源的投入表示擔(dān)憂?，F(xiàn)在還缺乏高質(zhì)量的證據(jù)推薦或反對(duì)GDM篩查。一項(xiàng)由英國(guó)國(guó)家健康中心開(kāi)展的費(fèi)用-效益研究支持對(duì)GDM的篩查，顯示具有費(fèi)用-效益優(yōu)勢(shì)[6]。魏玉梅等[7]對(duì)孕周≥28周且接受規(guī)范GDM篩查和診斷的非孕前糖尿病產(chǎn)婦14593例資料進(jìn)行回顧性分析，顯示舊診斷標(biāo)準(zhǔn)下的妊娠期高血糖發(fā)生率為8.9%，而調(diào)整后新診斷標(biāo)準(zhǔn)下的發(fā)生率為14.7%。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外診斷標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)整和更新，以及伴隨而來(lái)的GDM患病率的增加，都在提示廣大的臨床醫(yī)師應(yīng)重視GDM的規(guī)范化管理，以改善母兒結(jié)局。

2 GDM管理中不容忽視的問(wèn)題

正常妊娠時(shí)的血糖代謝與非妊娠相比表現(xiàn)為清晨空腹及餐前血糖偏低、餐后血糖偏高。這是因?yàn)橐环矫嫣涸趯m內(nèi)生長(zhǎng)需要以及妊娠腎臟血流量增加、腎糖閾下降、尿糖增多，且胰島素在空腹時(shí)清除糖能力增加，導(dǎo)致正常妊娠空腹血糖較非妊娠偏低；另一方面，妊娠期間存在許多胰島素拮抗因素，而且受孕酮分泌影響，胃腸道平滑肌細(xì)胞松弛、張力減弱，胃排空及食物在腸道停留時(shí)間延長(zhǎng)，雖然由于胰島素分泌代償性增加使血糖維持在正常范圍，但仍表現(xiàn)為進(jìn)食后血糖峰值偏高且延遲恢復(fù)。與正常孕婦相比，GDM孕婦餐后高血糖表現(xiàn)更為明顯。因此，對(duì)GDM患者的餐后血糖進(jìn)行監(jiān)測(cè)，有利于對(duì)妊娠期高血糖進(jìn)行有效管理，減少妊娠不良結(jié)局。

2.1 GDM患者血糖控制目標(biāo)

妊娠期高血糖的控制目標(biāo)為餐前血糖≤5.3mmol/L；餐后1h血糖≤7.8mmol/L；餐后2h血糖≤6.7mmol/L。對(duì)于孕前已患有1型或2型糖尿病患者，餐前、睡前和夜間的血糖控制目標(biāo)為3.3～5.6mmol/L，餐后血糖峰值控制在5.6～7.1 mmol/L，HbA1c<6.0%，并要盡量避免低血糖發(fā)生。孕期HbA1c監(jiān)測(cè)主要用于PGDM孕婦，對(duì)于GDM孕婦意義較小，臨床上不建議常規(guī)應(yīng)用。

2.2 醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)管理

飲食控制是診斷GDM后采取的第一步驟，大多數(shù)GDM孕婦經(jīng)過(guò)飲食治療和適當(dāng)運(yùn)動(dòng)后血糖能達(dá)標(biāo)。GDM的危害與孕婦血糖水平密切相關(guān)，但為了控制血糖而過(guò)度控制飲食的危害時(shí)常被忽視，過(guò)度限制飲食同樣可能導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。孕期過(guò)度限制飲食，會(huì)導(dǎo)致饑餓誘發(fā)酮體產(chǎn)生，酮體對(duì)胎兒的智力及行為發(fā)展有不良影響。孕期營(yíng)養(yǎng)不良可影響胎兒正常生長(zhǎng)和發(fā)育，繼而導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限，出生時(shí)體重偏低?！吨袊?guó)2型糖尿病防治指南》2013年版[8]中妊娠期飲食控制標(biāo)準(zhǔn)為既能保證孕婦和胎兒能量需要，盡量維持血糖在正常范圍，而且不發(fā)生饑餓性酮癥。盡可能選擇低升糖指數(shù)的碳水化合物。胎兒出生體重與成年后2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈U型相關(guān)，即出生體重過(guò)低或過(guò)高均出現(xiàn)成年后糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增大。由此可見(jiàn)，孕期飲食控制和血糖控制間的平衡對(duì)GDM非常重要，控制血糖可減少巨大兒等不良結(jié)局，同時(shí)合理的營(yíng)養(yǎng)供給，亦可避免胎兒生長(zhǎng)受限和出生時(shí)體重偏低。

2.3 胰島素治療

PGDM者的高血糖很難單純通過(guò)飲食管理控制，需加用胰島素，兩者聯(lián)合在保證營(yíng)養(yǎng)供給的前提下可使血糖水平達(dá)標(biāo)。通過(guò)飲食和運(yùn)動(dòng)治療血糖不能達(dá)標(biāo)時(shí)，應(yīng)起始胰島素治療?！度焉锖喜⑻悄虿∨R床實(shí)踐指南》[9]指出GDM診斷成立后即開(kāi)始飲食和運(yùn)動(dòng)療法，飲食控制后反復(fù)出現(xiàn)酮癥、增加熱量攝入血糖又超標(biāo)時(shí)，或開(kāi)始飲食和運(yùn)動(dòng)療法1周后血糖檢測(cè)仍不達(dá)標(biāo)時(shí)，即可起始胰島素治療。人胰島素和速效胰島素類似物均可用于GDM患者，與短效人胰島素相比，速效胰島素類似物控制餐后血糖效果更佳，可減少胰島素需要量，使用方便。盡早實(shí)現(xiàn)血糖控制，且孕中晚期空腹血糖低于5.3mmol/L，可避免發(fā)生巨大兒的不良妊娠結(jié)局。

2.4 口服降糖藥治療GDM的新進(jìn)展

目前，我國(guó)CFDA尚未批準(zhǔn)任何口服降糖藥物用于治療GDM。但是，由于胰島素價(jià)格相對(duì)昂貴，使用方法又較為復(fù)雜，在農(nóng)村地區(qū)不易被接受，從而使廣大農(nóng)村地區(qū)GDM難以控制，母兒不良結(jié)局發(fā)生較多。此時(shí)，如果有安全的能簡(jiǎn)單使用及便宜的口服藥物，則會(huì)對(duì)這類地區(qū)的GDM控制起到巨大作用。一些臨床隨機(jī)對(duì)照的研究結(jié)果表明，孕婦短期或長(zhǎng)期口服二甲雙胍對(duì)胎兒均無(wú)有害作用[10-12]。Rowan等[10-11]對(duì)751例20～33周單胎妊娠且符合胰島素臨床使用標(biāo)準(zhǔn)的孕婦，分別采用二甲雙胍和胰島素治療，收集孕婦和胎兒的圍生數(shù)據(jù)，至2011年已跟蹤隨訪子代2年，并將進(jìn)一步追蹤至產(chǎn)后7～9年。目前認(rèn)為二甲雙胍對(duì)子代安全，妊娠期可選擇其控制血糖，尤其在不便使用胰島素時(shí)。美國(guó)、加拿大等國(guó)也批準(zhǔn)格列苯脲用于GDM的血糖管理，但目前仍缺少長(zhǎng)期臨床安全性證據(jù)，還需進(jìn)行充分的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

隨著GDM新診斷標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施，GDM患病率增加，對(duì)于人口眾多、貧富差距較大的中國(guó)來(lái)說(shuō)，GDM患者的合理管理、兼顧血糖控制及妊娠結(jié)局、減少圍產(chǎn)期并發(fā)癥已成為廣大臨床工作者面臨的難題。早孕期要注重檢測(cè)FPG，排查漏診的GDM患者。對(duì)于確診的GDM患者，要加強(qiáng)生活方式干預(yù)及飲食管理，同時(shí)也要避免孕期過(guò)度限制飲食影響胎兒發(fā)育。單純飲食控制不能達(dá)標(biāo)時(shí)，要及時(shí)起始胰島素治療。妊娠期的胰島素治療需模擬正常人生理狀態(tài)下胰島素的分泌，力求達(dá)到有效、安全、方便。對(duì)于廣大農(nóng)村地區(qū)和不方便使用胰島素治療的地區(qū)，二甲雙胍可能是GDM和2型糖尿病患者孕期控制血糖的新選擇。有GDM病史的孕婦，將來(lái)發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增多，要重視GDM孕婦的產(chǎn)后隨訪，保持健康生活方式。

參考文獻(xiàn)

[1] HAPO Study Cooperative Research Group， Metzger BE， Lowe LP， et al. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes[J]. N Engl J Med， 2008， 358（19）： 1991-2002.

[2] International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel， Metzger BE， Gabbe SG， et al. International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy[J]. Diabetes Care， 2010， 33（3）： 676-682.

[3] OSullivan JB， Mahan CM. Criteria for the oral glucose tolerance test in pregnancy[J]. Diabetes， 1964， 13： 278-285.

[4] Carpenter MW， Coustan DR. Criteria for screening tests for gestational diabetes[J]. Am J Obstet Gynecol， 1982， 144（7）： 768-773.

[5] Zhu WW， Yang HX， Wei YM， et al. Evaluation of the value

of fasting plasma glucose in the first prenatal visit to diagnose gestational diabetes mellitus in China[J]. Diabetes Care， 2013， 36（3）： 586-590.

[6] Walker JD. NICE guidance on diabetes in pregnancy： management of diabetes and its complications from preconception to the postnatal period. NICE clinical guideline 63. London， March 2008[J]. Diabet Med， 2008， 25（9）： 1025-1027.

[7] 魏玉梅， 楊慧霞， 高雪蓮， 等. 全國(guó)部分城市妊娠期糖尿病發(fā)病情況的調(diào)查及適宜診斷標(biāo)準(zhǔn)的探討[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志， 2008， 43（9）： 647-650.

[8] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）[J]. 中華糖尿病雜志， 2014， 6（7）： 447-498

[9] 妊娠合并糖尿病協(xié)作組. 妊娠合并糖尿病： 臨床實(shí)踐指南[M]. 2版. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2013.

[10] Rowan JA， Hague WM， Gao W， et al. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes[J]. N Engl J Med， 2008， 358（19）： 2003-2015.

[11] Rowan JA， Rush EC， Obolonkin V， et al. Metformin in gestational diabetes： the offspring follow-up（MiG TOFU）： body composition at 2 years of age[J]. Diabetes Care， 2011， 34（10）： 2279-2284.

[12] Barrett HL， Gatford KL， Houda CM， et al. Maternal and neonatal circulating markers of metabolic and cardiovascular risk in the metformin in gestational diabetes （MiG） trial： responses to maternal metformin versus insulin treatment[J]. Diabetes Care， 2013， 36（3）： 529-536.

（收稿日期：2015-11-09）