矯云輝

哈藥集團(tuán)三精制藥有限公司 150000

葡萄糖酸鈣口服溶液制備工藝的改進(jìn)

矯云輝

哈藥集團(tuán)三精制藥有限公司 150000

社會(huì)的不斷發(fā)展對(duì)一些藥物制劑的需求不斷增多，特別是葡萄糖酸鈣口服溶液，其應(yīng)用的領(lǐng)域十分廣泛，人們生活水平的提高對(duì)健康問題的關(guān)注度也越來越高，所以在制備葡萄糖酸鈣口服溶液的過程中要不斷提高制備的工藝使其更好地應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域。筆者通過對(duì)制備的方法進(jìn)行介紹，提出加強(qiáng)制備工藝的幾點(diǎn)措施，僅供參考。

葡萄糖酸鈣口服溶液；制備工藝

中國(guó)藥典2000年版二部收載了葡萄糖酸鈣口服溶液處方及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其處方組成為：葡萄糖酸鈣100g，乳酸5g，氫氧化鈣0.5g，蔗糖200g，香精適量，水加至1000ml。因該品系葡萄糖酸鈣的過飽和溶液，按照此處方生產(chǎn)的成品放置1個(gè)月左右，約5%的樣品析出白色結(jié)晶，嚴(yán)重影響了藥品質(zhì)量。文獻(xiàn)報(bào)道，乳酸鈣、α-糖酸鈣、枸櫞酸鈉、氯化鈉對(duì)葡萄糖酸鈣有助溶作用。據(jù)此，筆者采用乳酸鈣作為助溶劑對(duì)葡萄糖酸鈣口服溶液的處方工藝進(jìn)行改進(jìn)。

1 處方與制法

1.1 處方

葡萄糖酸鈣70g，乳酸2g，氫氧化鈣0.5g，蔗糖200g，乳酸鈣20g，香精適量，滅菌注射用水加至1000ml。

1.2 制法

本次實(shí)驗(yàn)稱取了70g的葡萄糖酸鈣，放入特定的容器中，然后使其融入到500ML的滅菌注射用水中，對(duì)其進(jìn)行加熱攪拌處理，待完全溶解后，再按照相應(yīng)的順序加入乳酸溶液2g，乳酸鈣20g，蔗糖200g，氫氧化鈣0.5g，對(duì)其進(jìn)行攪拌溶解，然后加入適量的水蜜桃香精，再使用滅菌注射用水使其全部覆蓋，然后加入1g活性炭，對(duì)其進(jìn)行冷卻把溫度控制在38—42℃之間，在達(dá)到指定的溫度以后，再使用濾紙對(duì)其進(jìn)行過濾處理，然后用0.8 μm的微孔濾膜進(jìn)行過濾灌裝，100℃的條件下熱壓滅菌30min就可以。

2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

2.1 該品的主要形狀是無色至淡黃色的液體或者是粘稠的液體，氣體芳香，味甜。

2.2 在鑒別的過程中，首先提取本樣品大約0.1g，然后加入5ml的水進(jìn)行完全溶解，再加入1滴三氯化鐵的試液，其顯示深黃色液體，其次該樣品的水溶液顯示出鈣鹽的鑒別反應(yīng)。

2.3 檢查①溶液的澄清度：取該品10ml，加水稀釋至50ml，溶液應(yīng)澄清；②相對(duì)密度：應(yīng)為1.10～1.15；③pH值：應(yīng)為4.0～7.5（中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅥH）；④其它：應(yīng)符合口服溶液劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅠO）。

2.4 含量測(cè)定精密量取該品5ml，置錐形瓶中，用水稀釋使成100ml，加氫氧化鈉試液15ml與鈣紫紅素指示劑0.1g，用乙二胺四醋酸二鈉滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液自紫色轉(zhuǎn)變?yōu)榧兯{(lán)色。每1ml乙二胺四醋酸二鈉滴定液（0.05mol/L）相當(dāng)于22.42mg的C12H22CaO14·H2O）。該品含葡萄糖酸鈣（C12H22CaO14·H2O）應(yīng)為9.00%～10.05%（g/ml）。

3 穩(wěn)定性考察

將批號(hào)為20091013、20091020、20091029的葡萄糖酸鈣口服溶液3批在溫度（25±2）℃、相當(dāng)濕度（60±10）%的條件下放置18個(gè)月，分別于0、3、6、9、12、18個(gè)月取樣，

要按照口服溶液制劑的穩(wěn)定性重點(diǎn)對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行考察檢測(cè)，保持該樣品在室溫的狀態(tài)下18個(gè)月然后再進(jìn)行觀察，其實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明：制劑與一開始的性狀、澄清度、相對(duì)密度以及PH值的含量等并沒有明顯的變化，也沒有白色的結(jié)晶析出，根據(jù)上述的新工藝來制備葡萄糖酸鈣口服液其穩(wěn)定性得到了很大的提高，而且各項(xiàng)質(zhì)量檢測(cè)的結(jié)果也符合國(guó)家的質(zhì)檢規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。

4 討論

中國(guó)藥典2000年收藏的葡萄糖酸鈣口服液是過飽和的溶液，其在室溫條件下保存時(shí)，如果葡萄糖酸鈣遇到細(xì)小的晶種，就會(huì)有葡萄糖酸鈣的結(jié)晶析出，雖然通過加熱的條件可以進(jìn)行溶解，但是也不符合對(duì)其形狀的規(guī)定。

需要在葡萄糖酸鈣中加入一定量的乳酸鈣助溶劑，要保證乳酸鈣的濃度不同，而且要控制好濃度的分配，如果濃度過低，就會(huì)使得葡萄糖酸鈣有結(jié)晶析出，但是隨著葡萄糖酸鈣的濃度不斷增高，結(jié)晶析出的數(shù)量也會(huì)不斷下降，本文選擇的助溶劑是乳酸鈣，主要是因?yàn)槿樗徕}在水中的溶解度要比葡萄糖酸鈣好很多，其自身也是一種鈣補(bǔ)充劑，人體也比較容易吸收，但是其口感比較差，多以加入時(shí)還要堅(jiān)持適量的原則。

通過相關(guān)的實(shí)驗(yàn)顯示，乳酸鈣的濃度在2%時(shí)為最佳的狀態(tài)。藥液在過濾時(shí)的溫度對(duì)澄明度有著非常大的影響，如果過濾的溫度超過45℃就會(huì)有不同程度的細(xì)點(diǎn)和結(jié)晶析出，而且在生產(chǎn)的過程中要特別注意在灌裝時(shí)要一次性完成，以免在停灌時(shí)灌藥器和針頭的位置有結(jié)晶析出，而且整個(gè)生產(chǎn)過程要使用滅菌注射用水針頭。

在制備的過程中無菌操作對(duì)制備工藝也有著重要的影響，所以還要采取相應(yīng)的含菌量控制措施。要保持生產(chǎn)環(huán)境的無菌，通常情況下對(duì)無菌空間的消毒方法主要有臭氧熏蒸、乳酸熏蒸、雙氧水熏蒸以及其他消毒制劑熏蒸，不同的制劑其自身的適用范圍不同，所以采用的滅菌方法必須要與實(shí)際的環(huán)境要求相符合，而且要通過相應(yīng)的驗(yàn)證，在生產(chǎn)過程中選擇消毒方法時(shí)，必須要保證消毒的效果達(dá)到無菌生產(chǎn)的要求。

在對(duì)無菌區(qū)進(jìn)行清潔時(shí)常用到的清潔工具就是抹布和拖把，但是清潔工具也會(huì)帶來一定的微生物污染，但是在清潔時(shí)往往把這一點(diǎn)所忽視，所以導(dǎo)致清潔工作不到位，抹布有很多種，有的是短絲的有的是長(zhǎng)絲的，為了更好地達(dá)到清潔的效果，一般都會(huì)選擇長(zhǎng)絲的抹布。因?yàn)楹＞d的吸水性比較強(qiáng)，在對(duì)墻體和地面進(jìn)行擦拭時(shí)，對(duì)海綿的要求也比較高，所以在選擇拖把時(shí)，要盡量避開海綿吸頭，選用抹布的吸頭，這樣就可以拆開進(jìn)行滅菌清洗處理，對(duì)于生產(chǎn)人員的無菌服，要采用全部滅菌密封處理，以免把細(xì)菌帶入生產(chǎn)區(qū)。

對(duì)無菌工作服的生產(chǎn)廠家而言，應(yīng)明確無菌工作服的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，除材質(zhì)、尺寸 外，還應(yīng)該有脫落物指標(biāo)、顆粒過濾效率、細(xì)菌過濾效率等指標(biāo)。經(jīng)過實(shí)際觀察、調(diào)查分析，我發(fā)現(xiàn)南京特豐藥業(yè)有限公司在生產(chǎn)復(fù)方葡萄糖酸鈣口服溶 液的過程中基本能夠按照GMP 的規(guī)定來完成，但在部分細(xì)節(jié)上還需要加強(qiáng)控制在無菌生產(chǎn)過程中，用于廠房、環(huán)境、設(shè)備等消毒的消毒劑有很多。如：75%的酒精，0.1%新潔爾滅，5%甲酚皂。由于酒精具有揮發(fā)快、消毒效果好、無殘留、對(duì)人體危害小等優(yōu) 點(diǎn)，一般都選用 75%的酒精來進(jìn)行消毒處理。但是消毒劑不可能起到真正的全部殺滅微生 物的效果，而且消毒劑本身也可能帶來微生物的污染。無水酒精配制后保存時(shí)間過長(zhǎng)，由于 酒精易揮發(fā)，酒精濃度降低而達(dá)不到消毒效果。所以在一定要定期檢查，確保消毒劑的功效。

非生產(chǎn)人員如參觀人員、設(shè)備維修人員、質(zhì)量檢驗(yàn)人員等，由于沒有經(jīng)過專業(yè)的微生物 知識(shí)、無菌更衣要求和無菌操作要求的培訓(xùn)，在更衣以及無菌生產(chǎn)區(qū)域的操作過程中很有可 能給無菌生產(chǎn)區(qū)域帶來微生物的污染。因此應(yīng)該嚴(yán)格控制非生產(chǎn)人員進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)域。如 果需要進(jìn)入，應(yīng)嚴(yán)格培訓(xùn)并由無菌生產(chǎn)區(qū)域人員帶領(lǐng)進(jìn)入，并進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。生產(chǎn)區(qū)域人員最需要的是微生物知識(shí)、消毒和滅菌知識(shí)等的培訓(xùn)，而且無菌 更衣和無菌操作的培訓(xùn)也非常重要。

玻璃瓶一般采用聯(lián)動(dòng)方式的洗瓶，可以減少人為轉(zhuǎn)移過程的微生物污染。由于需要經(jīng)過 較高溫度、較長(zhǎng)時(shí)間（一般350℃、5min）的烘烤，玻璃瓶的質(zhì)量和玻璃瓶與膠塞的匹配密 封情況非常重要，既要保證蓋塞效果，又要保證密封效果。

[1]羅明生，高天惠.藥劑輔料大全[M].成都：四川科學(xué)技術(shù)出版社，1993.18.

[2]黃興蘭，丁顯平．乳酸鈣對(duì)葡萄糖口服溶液穩(wěn)定性影響[J].江蘇藥學(xué)與臨床研究，2001，9（4）：64.

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