孟祥雯，張飛雪，郭 霜

(湖北科技學院糖尿病心腦血管病變湖北省重點實驗室，湖北 咸寧 437100)

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SIRT1與糖尿病關系研究進展*

孟祥雯，張飛雪，郭 霜**

(湖北科技學院糖尿病心腦血管病變湖北省重點實驗室，湖北 咸寧 437100)

SIRT1；糖尿病

組蛋白(histone)是一組存在于真核生物染色質中，在進化上非常保守的堿性蛋白質。其乙?；腿ヒ阴；膭討B(tài)平衡狀態(tài)與正常的細胞周期﹑細胞代謝和細胞凋亡密切相關。組蛋白去乙?；?histone deacetylases，HDACs)是催化組蛋白去乙?；年P鍵酶。目前，在哺乳動物中至少發(fā)現(xiàn)了18種HDACs，分為4類。其中I類與Ⅱ、Ⅳ類HDACs具有序列同源性，都是具有鋅指結構的蛋白酶，其生物活性可被共同的抑制劑(如曲古抑菌素A、n-丁酸等)所抑制；而第Ⅲ類HDACs則明顯不同，是NAD+依賴的組蛋白/非組蛋白去乙?；?，位于細胞核內(nèi)的高保守酶類，并且酶活性很高，可被尼克酰胺(nicotinamide,NA)等抑制，但對前三類酶的抑制劑不敏感，這類酶被統(tǒng)一命名為Sirtuin(沉默信息調節(jié)因子，silent information regulator)家族，簡稱SIRT。其中SIRT2在染色質穩(wěn)態(tài)，DNA修復，轉錄沉默，與延長細胞周期等多個生理過程中發(fā)揮著重要作用，是一種廣泛存在于各物種的基因。Frye等[1]在1999年發(fā)現(xiàn)了5個酵母SIRT2的同源基因，簡寫成SIRT1-5。隨著研究的深入，學者發(fā)現(xiàn)并確定了另外2個同源基因SIRT6和SIRT7。其中，SIRT1和SIRT2同源性最高，目前也研究的更深入。

人類SIRT1基因位于第10號染色體，長約33kb，是一類由250個氨基酸構成的球狀高度保守蛋白結構，為去乙?；附Y構域，該區(qū)域保守性氨基酸的突變將導致酶活性消失。SIRT1可以在細胞核和細胞質之間相互轉移。哺乳動物的SIRT1除了能使組氨酸脫乙?；瑫r還能使許多非組氨酸脫乙?；?。這些非組氨酸分為三類：一類是轉錄因子(P53，F(xiàn)OXO，E2F1，BCL6，P73和Rb等)；另一類是DNA修復蛋白；還有一類是信號因子。Cheng等[2]發(fā)現(xiàn)，在胚胎形成期間SIRT1的表達明顯增加，且SIRT1缺陷的小鼠出生后體型瘦小，同時伴隨多種發(fā)育缺陷，如視網(wǎng)膜、肺、心臟、胰腺的缺陷，腦畸形，而且大多數(shù)在產(chǎn)后早期死去，因此提出SIRT1在哺乳動物的生長發(fā)育中起重要作用，并且SIRT1的活性與生命活動息息相關。

SIRT1與體內(nèi)多種生理功能的調節(jié)密切相關，包括基因的轉錄、能量代謝、腫瘤發(fā)生以及細胞衰老等，在糖代謝、脂代謝和胰島素分泌調節(jié)中發(fā)揮著更加重要的作用[3]，SIRT1幾乎可以調節(jié)所有重要的代謝組織中的血脂水平。除此之外，SIRT1還可以調節(jié)一些控制代謝及內(nèi)分泌信號的轉錄因子，通過使一些非轉錄因子底物，p53﹑叉頭蛋白O亞家族(fork-head O subfamily，F(xiàn)oxO)、過氧化物酶體增生物激活受體γ(peroxisome prolifer-active activated receptor gamma，PPAR -γ)、過氧化物酶體增生物激活受體γ 共激活物1-α (peroxisome proliferative activated receptor，gamma，coactivator1-α，PGC1-α)、核因子-κB(NF -κB)﹑解耦聯(lián)蛋白-2(uncoupling protein 2,UCP-2)、Ku70等去乙?；l(fā)揮功能，而這些底物正是調節(jié)代謝信號與內(nèi)分泌的重要因子。

我國每年因心血管疾病死亡的人數(shù)居總死亡人數(shù)的第一位，而糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是心血管疾病的主要風險因子，它是一種糖脂代謝和能量代謝紊亂﹑內(nèi)分泌失調的綜合性疾病，所以我們推測SIRT1極有可能和糖尿病的發(fā)生與發(fā)展密切相關?，F(xiàn)就兩者之間關系作如下綜述。

1 SIRT1與糖尿病

1.1 促進肝臟的糖異生 肝臟不但是機體能量平衡的器官，還是糖脂代謝的主要器官。肝臟在機體空腹或者饑餓狀態(tài)下可以通過增強糖異生和糖原分解來維持恒定的血糖水平。糖異生(gluconeogenesis)是指從非糖物質(如乳糖、丙酮酸、甘油和氨基酸)合成葡萄糖或者糖原的過程，是一種機體在空腹或者禁食狀態(tài)下穩(wěn)定血糖平穩(wěn)狀態(tài)的應激反應。肝臟出現(xiàn)糖代謝異常時，會誘發(fā)糖尿病等一系列代謝綜合征。因此，促進肝臟糖異生，將成為治療糖尿病的重要靶點之一。

在糖異生過程中，存在四個限速酶，葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase,G-6-Pase)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK)、二磷酸果糖酶和丙酮酸羧化酶，其糖異生的速度取決于G-6-Pase和PEPCK這兩個酶基因轉錄的多少。在PEPCK調控糖異生過程中，PGC1-α和FOXO起著關鍵性的作用。SIRT1基因敲除鼠的肝臟內(nèi)PEPCK的RNA水平下調，可能是通過SIRT1使FOXO去乙?；瘜崿F(xiàn)的。另外，SIRT1也可能通過去乙?；腜GC1-α調控PEPCK。在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，SIRT1可與PGC1-α及肝細胞核因子(hepatocyte unclear factor 4α，HNF4α)形成一種蛋白復合體，在NAD+的參與下，PGC1-α去乙?；?，激活HNF4α，從而達到調控糖異生相關基因轉錄，調節(jié)糖酵解和糖異生途徑的目的。肝臟內(nèi)SIRT1基因敲除后會引起溫和的低血糖，機體葡萄糖和胰島素敏感性提高，葡萄糖輸出減少。SIRT1敲除后血清膽固醇降低，肝臟游離脂肪酸和膽固醇含量減少，而SIRT1的過表達會逆轉這種現(xiàn)象，這一現(xiàn)象取決于PGC1-α是否參與。以上提示SIRT1可能成為治療高血糖和高膽固醇血癥的重要靶點。

1.2 調節(jié)脂質代謝 糖尿病的形成中肥胖是重要的危險因子之一，脂質代謝紊亂將會導致胰島素抵抗(IR)，因此調節(jié)脂質代謝對糖尿病的治療將起到關鍵作用。PPAR -γ是調節(jié)白色脂肪組織的關鍵轉錄因子，作為甾醇激素受體可刺激脂肪細胞的分化和脂肪的儲存，同時也是SIRT1的底物，與SIRT1有著密切的聯(lián)系。SIRT1還能夠抑制脂肪酸在細胞中的合成，增加脂肪的降解和脂肪酸動員，從而達到阻礙脂肪細胞分化與脂肪形成的目的，該效應與SIRT1抑制PPAR-γ活性有關。SIRT1還可以通過抑制PPAR-γ的活性下調脂肪細胞的分化與成熟。SIRT1是通過與核受體輔助抑制蛋白(nuclear receptor corepressor，NCoR) 和視黃酸受體共同作用來實現(xiàn)對PPAR-γ抑制作用的。在脂肪細胞中，F(xiàn)OXO1能夠上調脂聯(lián)素(adiponectin,Ad)的表達，其機制可能是FOXO1與CCAAT/增強子結合蛋白α(C/EBPα)的相互作用形成一個轉錄復合體，增加了Ad的表達。Ad是由脂肪細胞分泌的一種激素，可以調節(jié)能量平衡和糖脂代謝。研究發(fā)現(xiàn)[4]，Ad在體內(nèi)和體外均可以激活磷酸腺苷(AMP)激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)，從而直接調節(jié)糖代謝和胰島素敏感性，同時Ad還可以促進脂肪酸的氧化。

1.3 調節(jié)炎癥反應 胰島素抵抗也被認為是一種慢性、低水平的炎癥反應[5]。炎癥反應是胰島β細胞功能減退的原因之一，炎癥反應作用于IRS-2，引起其絲/蘇氨酸磷酸化，加快IRS-2的降解，從而促進了胰島β細胞的凋亡[6]。炎癥發(fā)生時，機體會分泌大量的炎癥因子來實現(xiàn)自我保護。同時也有研究證明[5]IR產(chǎn)生的病理生理學機制與TNF-α和IL-6兩個主要炎癥因子有關。TNF-α在體外細胞培養(yǎng)和動物體內(nèi)均能抑制胰島素降血糖的作用。TNF-α可以激活IRS-1絲氨酸磷酸化，降低胰胰島素受體酪氨酸激酶的活性，從而導致胰島素抵抗。遺傳性肥胖fa/fa大鼠靜脈注射可溶性腫瘤壞死因子受體(soluble tumor necrosis factor receptor，sTNFR)的抗體sTNFR-lgG，可以明顯增強在脂肪和肌肉組織內(nèi)胰島素的敏感性和酪氨酸激酶活性。研究發(fā)現(xiàn)NF-κB是炎癥反應的一個關鍵因子[7]。SIRT1與NF-κB亞基RelA/p65密切相關，通過第310位賴氨酸殘基去乙?；种破滢D錄活性。SIRT1可以保護胰島β細胞免受細胞因子的毒性作用，其機制可能與SIRT1介導NF-κB的去乙酰化，抑制誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)表達有關。SIRT1的激動劑Res還可以抑制NF-κB和轉錄因子激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1)，從而抑制炎癥反應的發(fā)生。SIRT1的缺失能使脂肪組織內(nèi)巨噬細胞增多，從而導致炎癥的發(fā)生。以上提示，SIRT1與炎癥反應也密切相關，上調SIRT1可能會減少炎癥反應的發(fā)生。

2 SIRT1與胰島β細胞

SIRT1在胎兒和成人組織中廣泛表達，在胰島細胞中特異性均勻表達，胰島之外的外分泌腺細胞卻未見表達。因此，SIRT1可能在胰島β細胞中特異性地高度表達，兩者之間有著極其密切的聯(lián)系。

2.1 調節(jié)胰島β細胞的衰老與凋亡 研究表明，胰島β細胞的功能缺陷是導致胰島素分泌不足的主要因素，很多糖尿病相關基因都與β細胞功能受損有很大關系[8]。在氧化應激條件下，SIRT1可能延長胰島β細胞的壽命。SIRT1可能通過恢復胰島β細胞功能，從而使胰島素的分泌增加。P53是最早發(fā)現(xiàn)的SIRT1的生理性底物，該蛋白參與調節(jié)機體細胞老化及凋亡。SIRT1通過將P53蛋白第382位賴氨酸殘基去乙酰化，降低其與DNA順式元件的結合能力，并由此減少由其誘導的細胞凋亡。胰島十二指腸同源盒-1(the pancreatic duodenal homeobox-1，Pdx1)已經(jīng)被證實可以抑制胰島β細胞的凋亡[9]，在胰島β細胞內(nèi)SIRT1的底物FOXO1的失活可以導致Pdx1表達增多，從而促進β細胞的增值[10]。研究表明， SIRT1過表達的突變細胞對環(huán)境的應激適應能力增強[11]。然而，之前的研究[12]卻得出了相反結果，SIRT1可能參與了胰島β細胞的凋亡，從而導致β細胞功能下降，使糖依賴性的胰島素分泌減少，這可能是誘導糖尿病的一種潛在的危險因子。癌基因Ras也可以通過SIRT1表達不足而上調P53，從而引起胰島β細胞凋亡。以上結果表明，SIRT1可在不同的環(huán)境下作用與不同細胞發(fā)揮不同作用，因此，SIRT1對胰島β細胞的衰老和凋亡的調節(jié)作用還需進一步研究和證實。

2.2 調節(jié)胰島素的分泌 胰島素是體內(nèi)唯一可以降低血糖的蛋白質激素。胰島β細胞通過分泌胰島素調節(jié)體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。葡萄糖在細胞內(nèi)經(jīng)糖酵解生成的丙酮酸在線粒體內(nèi)通過參與三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle,TCA)最終轉化為CO2。在應激下的胰島β細胞中，叉頭蛋白FOXO1轉移至細胞核中，并激活β細胞的轉錄因子，如神經(jīng)源性分化蛋白(neurogenic differentiation，NeuroD)和巨噬細胞激活因子家族(macrophage activating factor，Maf)的MafA，從而產(chǎn)生抵抗。SIRT1在胰島β細胞內(nèi)可以調節(jié)葡萄糖刺激引起胰島素的分泌。利用轉基因技術獲取的BESTO(beta cell-specific SIRT1-overexpressing)小鼠(SIRT1在胰島β細胞特異性高表達的轉基因小鼠)的葡萄糖刺激的胰島素分泌(glucose-stimulated insulin secretion，GSIS)功能較對照鼠顯著增強，而SIRT1基因敲除鼠及其原代胰腺細胞的胰島素分泌均受到抑制。這些提示SIRT1可能與胰島素的分泌相關。SIRT1還可以通過抑制UCP-2實現(xiàn)對胰島β細胞分泌胰島素功能的調節(jié)作用。UCP-2是位于線粒體內(nèi)膜上的一種解耦聯(lián)蛋白，有解離呼吸鏈氧化磷酸化偶聯(lián)的作用，胰島β細胞將葡萄糖轉化為ATP的能力被減弱后，可將ATP的能量轉化為熱量[13]。SIRT1能夠抑制UCP-2基因的表達，使ATP生成增多， ATP/ADP比值增大， K+通道關閉，導致Ca2+內(nèi)流，最終含有胰島素的質膜和分泌小泡融合后通過胞吐作用釋放胰島素。在葡萄糖刺激下，BESTO小鼠胰島組織ATP水平增高。同時SIRT1敲除鼠胰島組織內(nèi)ATP卻幾乎沒有增加。氯化鉀可以使過表達SIRT1的胰島β細胞去極化，從而進一步增強胰島β細胞分泌胰島素的功能，進一步提示SIRT1對胰島β細胞分泌胰島素的調控可能存在UCP-2非依賴性途徑。SIRT1的激動劑和抑制劑在mRNA水平上影響了FOXO1的表達，影響胰島素/胰島素樣生長因子(insulin/insulin-like growth factor-1,INS/IGF-1)信號轉導通路的主要因子磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)、AKT的表達，從而影響胰島β細胞分泌胰島素。以上提示，SIRT1與胰島素的分泌密切相關。

2.3 調節(jié)對胰島素的敏感性

2.3.1 SIRT1參與胰島素信號轉導通路的調節(jié) IRS分子在胰島素信號轉導通路中起著非常關鍵的作用，其酪氨酸磷酸化是信號轉導的重要環(huán)節(jié)[14]，有利于將胰島素信號傳導至下游的反應原件。SIRT1可以刺激胰島β細胞的葡萄糖依賴性胰島素的分泌，在胰島素敏感的靶器官直接刺激胰島素信號通路。Yoshizaki等[15]在研究RNA干擾屏蔽SIRT1基因表達的3T3-L1脂肪細胞時發(fā)現(xiàn)，SIRT1表達減少可以抑制胰島素刺激下葡萄糖的攝取和葡萄糖轉運因子4(glucose transporter 4,GLUT4)的轉位，這些伴隨著JNK的磷酸化和IRS-1絲氨酸磷酸化水平的增高。相反，SIRT1小分子激動劑作用該細胞后，出現(xiàn)葡萄糖攝取增加和胰島素信號轉導途徑IRS-1絲氨酸磷酸化水平降低。SIRT1還可能通過抑制蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase，PTP)1B的表達來調控胰島β細胞分泌胰島素的功能。PTP1B可以負性調節(jié)胰島素信號傳導通路。SIRT1使胰島素受體底物-2(insulin receptor substrate-2，IRS-2)去乙?；?，增強胰島素誘導IRS-2酪氨酸磷酸化，從而激活下游胰島素信號轉導通路，最終增強組織對胰島素的敏感性。SIRT1還可以通過其底物FOXO1調控INS/IGF-1信號轉導通路，從而影響胰島素瘤細胞(NIT-1細胞)分泌胰島素。

2.3.2 改善胰島素的敏感性 胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)是指胰島素的外周組織及肝臟，骨骼肌和脂肪等胰島素作用的靶器官或者組織對胰島素作用的敏感性降低。IR不僅是II型糖尿病的發(fā)病因素，更是多種代謝綜合征的共同生理病理基礎。SIRT1調節(jié)脂聯(lián)素，炎癥應答，糖異生和活性氧簇的水平，它們可以一起促進胰島素抵抗。在肥胖大鼠模型上已經(jīng)證實，SIRT1過表達和其激動劑可以改善胰島素敏感性。

SIRT1蛋白水平在發(fā)生IR的細胞或組織中被下調，并且下調或抑制SIRT1可以導致IR。而上調SIRT1的蛋白表達水平，在已經(jīng)發(fā)生IR的情況下，可以改善胰島素的敏感性。進一步研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1在IR情況下發(fā)揮作用是通過抑制PTP1B在染色質水平上的轉錄實現(xiàn)的。

體外給予SIRT1的激動劑-白藜蘆醇(Resveratrol,Res)可以增強胰島素的敏感性。體外2.5mg/(kg·d) Res喂養(yǎng)能夠緩解高脂飲食誘導的IR。Milne等[16]在研究飲食誘導肥胖性老鼠和遺傳性肥胖老鼠時發(fā)現(xiàn)，SIRT1激動劑可以使胰島素敏感性增強，降低血糖和提高線粒體的自我保護能力。研究表明，線粒體損傷也與IR密切相關。Szendroedi等[17]報道肌細胞和脂肪細胞的線粒體損傷嚴重的病人比較容易發(fā)生IR和2型糖尿病。最近研究表明，高糖(25mmol/L)和高游離脂肪酸(1mmol/L)，或者兩者共同作用于已分化3T3L-1脂肪細胞的線粒體48h后，三組細胞均明顯減少了胰島素刺激下的葡萄糖的吸收，同時還發(fā)現(xiàn)線粒體變得小而緊密。提示高糖和高游離脂肪酸可以降低脂肪細胞對胰島素的敏感性，并且線粒體可能就在此過程中損傷[18]。由此可見，線粒體損傷可能與IR關系密切。提高線粒體自我保護能力也可能成為治療糖尿病的一個新的靶點。

3 SIRT1與熱量限制

熱量限制(calorie restriction，CR)是指機體保證自身基本營養(yǎng)需求前提下，減少30%～50%的能量攝入。研究發(fā)現(xiàn)[19]，熱量限制組的老鼠與任意攝食組相比，前者要明顯壽命更長。從酵母到哺乳動物，CR均能延長其壽命。CR可以降低多種與衰老基因相關疾病如動脈粥樣硬化、癌癥和心血管疾病的發(fā)病率。前期研究[20]表明，CR后小鼠胰島素敏感性顯著增加，餐后血糖和胰島素水平分別降低了20%和80%。CR大鼠血清可以顯著增加HEK293T細胞的SIRT1的表達量。CR小鼠血糖顯著下降，但是CR導致的這種改變在SIRT1敲除鼠中并不明顯。提示CR通過SIRT1與糖代謝密切相關，但其具體機制目前尚不清楚，但這CR與臨床上要求糖尿病患者少食多餐也是一致的。

4 研究展望

綜上所述，SIRT1可能參與了糖尿病的發(fā)生與發(fā)展。SIRT1能夠平衡機體糖脂代謝；抑制胰島β細胞的衰老與凋亡，延長胰島β細胞的壽命；參與胰島素信號轉導相關通路，從而調節(jié)胰島素的分泌和改善胰島素抵抗。因此SIRT1的小分子激動劑如白藜蘆醇等，將成為糖尿病新藥研究的一個新的方向，但SIRT1對機體內(nèi)分泌和糖脂代謝的調節(jié)作用十分復雜而且矛盾，隨著把SIRT1作為治療糖尿病的靶點研究的深入，最終將會為糖尿病的臨床治療提供理論基礎。

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湖北科技學院糖尿病專項基金(zx1313)

R587

A

2095-4646(2016)05-0451-04

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2016-06-08)

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