章 磊，流小舟，孫 暢綜述， 黎承軍審校

·綜 述·

多途徑靶向給藥系統(tǒng)在骨肉瘤治療中的研究進(jìn)展

章 磊，流小舟，孫 暢綜述， 黎承軍審校

骨肉瘤是好發(fā)于兒童及青少年的惡性骨腫瘤，由于骨組織硬度大、滲透性差和生理生化過(guò)程的特殊性，抗腫瘤藥物在骨組織很難達(dá)到有效的藥物濃度。選擇增加藥物劑量不僅提高了藥物毒副反應(yīng)的發(fā)生率，也給患者在治療過(guò)程中帶來(lái)心理及經(jīng)濟(jì)上的壓力。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)了多種途徑能使抗腫瘤藥物通過(guò)自我導(dǎo)向或在外界環(huán)境誘導(dǎo)下選擇性地與腫瘤組織結(jié)合，其中包括通過(guò)骨誘導(dǎo)劑(雙膦酸鹽類)偶聯(lián)化療藥物、納米藥物載體封裝化療藥物以及小分子核糖核酸結(jié)合化療藥物等方式。本文就目前國(guó)內(nèi)外研究抗腫瘤藥物通過(guò)靶向給藥系統(tǒng)治療骨肉瘤的實(shí)驗(yàn)成果、理論機(jī)制及治療方向作綜述。

骨肉瘤；靶向給藥系統(tǒng)；骨誘導(dǎo)劑；納米載體；小分子RNA

骨肉瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)惡性骨腫瘤,好發(fā)于兒童及青少年的長(zhǎng)骨干骺端[1-2]。隨著新輔助化療及手術(shù)的聯(lián)合治療，骨肉瘤患者的生存周期顯著提高[3]。但由于骨肉瘤易發(fā)生轉(zhuǎn)移, 5年生存率仍不超過(guò)60%[4]。骨肉瘤患者在治療上需要經(jīng)歷長(zhǎng)期的化療過(guò)程，而惡性骨腫瘤異質(zhì)性明顯，也易產(chǎn)生抗腫瘤藥物耐藥性，化療藥物的毒副反應(yīng)(惡心嘔吐、骨髓抑制、組織器官毒性)使得一些患者難以接受甚至被迫中止治療。Paul Ehrlich首次提出“靶向給藥”的概念[5]，即藥物在靶組織細(xì)胞或亞細(xì)胞水平發(fā)生反應(yīng)，可控性分布并緩慢釋放，增加局部藥物濃度，從而提高藥物療效并減少對(duì)機(jī)體的毒副作用。近年來(lái)針對(duì)如何實(shí)現(xiàn)抗腫瘤藥物治療骨肉瘤的研究成為熱點(diǎn)，合成的多種藥物也處于實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)階段，并取得了顯著的進(jìn)展。

1 骨誘導(dǎo)劑的主動(dòng)靶向

雙膦酸鹽類是天然焦磷酸的類似物，對(duì)骨組織表面的羥基磷灰石具有良好的親和性。研究發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽具有抑制破骨細(xì)胞骨吸收的功能[6]，臨床及預(yù)臨床數(shù)據(jù)提示含氮膦酸鹽(唑來(lái)膦酸、阿侖膦酸鹽)具有直接抗腫瘤及抑制血管生成的作用[7-8]。近期，兒童腫瘤協(xié)會(huì)證實(shí)，對(duì)于發(fā)生骨肉瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，雙膦酸鹽(唑來(lái)膦酸)與常規(guī)化療藥物的聯(lián)合使用是安全有效的[9]。Kozicki等[10]報(bào)道卡鉑治療四肢骨肉瘤加入帕米膦酸鹽不會(huì)影響藥物療效。雙膦酸鹽與骨組織具有良好的親和性，而在骨肉瘤的治療中發(fā)現(xiàn)膦酸鹽能與化療藥物(阿霉素、甲氨蝶呤)發(fā)揮協(xié)同作用，因此雙膦酸鹽被作為攜帶化療藥物進(jìn)入腫瘤組織的重要誘導(dǎo)劑[11-12]。Erez等[13]設(shè)計(jì)合成兩種含有雙膦酸鹽且具有水解活性的化療藥物，一種是通過(guò)藥物中的羥基與雙膦酸類化合物形成具有活性的酯鍵連接，另一類是利用藥物分子中的氨基官能團(tuán)與雙膦酸類化合物通過(guò)活性的碳酸酯鍵相連。羥基磷灰石結(jié)合實(shí)驗(yàn)證實(shí)雙膦酸鹽在兩種前體藥物中起到定位導(dǎo)向的作用。Yang等[14]成功合成甲氨蝶呤-偕二膦酸靶向抗腫瘤偶聯(lián)物，在體外靶向試驗(yàn)中證實(shí)偶聯(lián)物對(duì)羥基磷灰石具有良好的吸附性，對(duì)成骨細(xì)胞生長(zhǎng)無(wú)影響，并能對(duì)骨肉瘤MG63細(xì)胞有較強(qiáng)的誘導(dǎo)凋亡作用，誘導(dǎo)作用的強(qiáng)度有時(shí)間及濃度依賴性。

除了化療藥物直接與骨誘導(dǎo)劑結(jié)合的方式外，還可以借助載體系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)靶向運(yùn)輸。Morton等[15]通過(guò)水溶性聚合電解質(zhì)(聚丙烯酸)修飾納米載藥粒子表面，側(cè)鏈連接阿侖膦酸鹽合成具有層層模塊化結(jié)構(gòu)的特異性運(yùn)載工具。研究發(fā)現(xiàn)將含阿霉素脂質(zhì)體的靶向模塊結(jié)構(gòu)注射到骨肉瘤143B裸鼠原位移植模型能增加藥物在腫瘤部位的累積，通過(guò)測(cè)量腫瘤大小及腫瘤細(xì)胞壞死率，評(píng)價(jià)藥物治療的有效性。Wu等[16]研究指出亞甲基二膦酸鹽(methylenediphosphonate, MDP)可以通過(guò)氫鍵與阿霉素脂質(zhì)體(adriamycin liposomes, LADMs)結(jié)合形成藥物MDP-LADMs，MDP-LADMs毒性試驗(yàn)致死劑量顯著高于單獨(dú)使用的阿霉素(ADM)或LADMs。在對(duì)骨肉瘤細(xì)胞(UMR106和SOSP-M)及小鼠移植模型的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)MDP-LADMs能顯著抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及提高小鼠的生存周期。以上結(jié)果表明利用骨誘導(dǎo)劑雙膦酸鹽與化療藥物偶聯(lián)具備毒性低、特異靶向性及療效肯定等特點(diǎn)。

2 納米藥物運(yùn)載系統(tǒng)

2.1 被動(dòng)靶向運(yùn)輸 納米藥物載體憑借較好的溶解度、生物相容性及表面易修飾性與化療藥物通過(guò)物理或化學(xué)的方式結(jié)合，從而發(fā)揮藥物緩控釋及靶向運(yùn)載藥物等特點(diǎn)。其中被動(dòng)靶向的機(jī)制在于實(shí)體瘤組織內(nèi)部血管分布較正常組織豐富、血管壁通透性增高、結(jié)構(gòu)完整性降低、淋巴回流障礙，造成大分子類物質(zhì)和脂質(zhì)顆粒在腫瘤血管較長(zhǎng)時(shí)間留滯,即“增強(qiáng)滲透與滯留效應(yīng)”(enhanced permeability and retention effect，EPR)[17]。常用的載體有脂質(zhì)體、納米膠束、納米粒子等， 脂質(zhì)體作為藥物運(yùn)載系統(tǒng)(drug delivery system，DDS) 被人們研究得較早，具有緩釋及靶向作用的脂質(zhì)體運(yùn)載順鉑已進(jìn)入藥物臨床試驗(yàn)階段[18]。Masaka等[19]將脂質(zhì)體改良后設(shè)計(jì)了一種新的脂類似物(脂肽)，脂肽與血管活性長(zhǎng)肽(VIP)連接后封裝阿霉素，合成抗腫瘤藥物VIP-Lips-DOX作用于高表達(dá)VIP受體的骨肉瘤細(xì)胞Saos-2。作者認(rèn)為脂肽有望作為一種新的DDS用于骨肉瘤的治療。Sun 等[20]設(shè)計(jì)了聚乙二醇脂質(zhì)體裝載多西他賽(DTX)及吉西他濱(GEM)兩種化療藥物后的合成物(DTX/GEM-L)，通過(guò)評(píng)價(jià)DTX/GEM-L對(duì)骨肉瘤細(xì)胞MG-63及裸鼠原位移植模型的療效證實(shí)，DTX/GEM-L通過(guò)EPR效應(yīng)運(yùn)輸?shù)焦侨饬瞿[瘤間質(zhì)內(nèi)，顯著增加細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤的生長(zhǎng)、提高組合藥物的療效。另外，國(guó)內(nèi)報(bào)道了利用以帶有氨基末端的聚乙二醇引發(fā)亮氨酸 N-內(nèi)羧酸酐(Leu NCA) 開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)合成二嵌段聚乙二醇-寡聚亮氨酸形成的膠束，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)此種載阿霉素膠束經(jīng)內(nèi)吞后富積于骨肉瘤細(xì)胞(MG-63及Saos-2)并在抗腫瘤效率及生物安全性存在優(yōu)勢(shì)[21]。Low 等[22]利用親水性D-天冬氨酸八肽作為靶向劑，在阿霉素及D-天冬氨酸八肽之間插入脂肪烴鏈及短鏈PEG間隔基合成泊洛沙姆膠束，研究發(fā)現(xiàn)該膠束能被羥基磷灰石快速吸附并依靠骨肉瘤獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境釋放藥物。對(duì)于納米粒子作為載體的研究，Chen等[23]以合成異環(huán)磷酰胺負(fù)載聚(乳酸-羥基乙酸共聚物)-葡聚糖聚合物納米粒子(PD/IFS)，實(shí)驗(yàn)證實(shí)PD/IFS具有高載藥及依賴pH緩釋的能力，并能顯著誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞凋亡。

2.2 主動(dòng)靶向運(yùn)輸 納米藥物載體主動(dòng)靶向的方式主要有配體-受體、細(xì)胞因子等腫瘤細(xì)胞特異性靶點(diǎn)結(jié)合、物理化學(xué)因素的靶向誘導(dǎo)等。

2.2.1 人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER2)蛋白 HER2蛋白是骨肉瘤治療的理想靶點(diǎn)。鄭亦靜等[24]采用殼聚糖衍生物乙二醇?xì)ぞ厶侵苽潆p抗體(抗殼聚糖抗體、抗HER2抗體)-阿霉素-殼聚糖(Abc-GC-Dox)納米粒。實(shí)驗(yàn)證實(shí)該雙抗體靶向阿霉素納米粒的包封率為89.73%，載藥量為9.96%，能提高抗腫瘤藥物在骨肉瘤細(xì)胞內(nèi)的靶向分布，并顯著增加局部藥物濃度。

2.2.2 磁性靶向給藥系統(tǒng) 磁性靶向給藥系統(tǒng)是將化療藥物和磁性材料包裹或吸附在載體材料中制成的藥物靶向運(yùn)輸系統(tǒng)。藥物通過(guò)體外磁場(chǎng)的引導(dǎo)通過(guò)血管選擇性地到達(dá)并濃集于腫瘤區(qū)域發(fā)揮抗腫瘤作用。王棟峰等[25]利用FeCl2·4H2O、FeCl3·6H2O、鹽酸阿霉素、α-氰基丙烯酸正丁酯等試劑合成磁性阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒。該納米粒的飽和磁化強(qiáng)度為0.558 emu/g，可被4250 Gs 的磁場(chǎng)所吸引以達(dá)到磁靶的效應(yīng)，藥物的包封率為90.73%，載藥量為10.68%，且較ADM 對(duì)MG-63人骨肉瘤細(xì)胞有更強(qiáng)的抑制作用。

2.2.3 物理化學(xué)因素靶向誘導(dǎo) 基于腫瘤組織特殊微環(huán)境(反常pH 值或溫度)的物理靶向，利用腫瘤組織周圍較低pH 值或較高溫度刺激引起具有相應(yīng)敏感性藥物載體的分解。Shido 等[26]給小鼠骨肉瘤模型注射磁性陽(yáng)離子脂質(zhì)體(MCLs)，利用交替磁場(chǎng)誘導(dǎo)MCls在腫瘤部位產(chǎn)生熱效應(yīng)。對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示熱療組小鼠局部腫瘤體積顯著減小，且具有控制腫瘤發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的效果。Gon?alves等[27]利用靜電相互作用將阿霉素載到生物相容性陰離子型鋰皂石(LP)上，并用天然高分子藻酸鹽(AG)包裹，合成了納米雜化抗腫瘤藥物(LP/Dox/AG)的，依靠直接記錄內(nèi)溶酶體的酸性環(huán)境釋放藥物。LP/Dox/AG具有包封率高、pH敏感及穩(wěn)定釋放等特點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)骨肉瘤細(xì)胞CAL-72能有效內(nèi)吞LP/Dox/AG從而使藥物在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮更高的細(xì)胞毒性。

3 小分子RNA與化療藥物的結(jié)合

小干擾RNA分子(siRNAs)對(duì)同質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有較高特異性結(jié)合(序列介導(dǎo)的基因沉默)的能力[28]。核因子κ B受體活化因子配體(RANKL)是刺激破骨細(xì)胞分化、活化及生存的效應(yīng)分子。臨床前研究表明可溶性受體通過(guò)阻斷RANKL能有效阻止溶骨性破壞進(jìn)而對(duì)骨肉瘤有抑制作用[29]。Rousseau等[30]提出利用小干擾RNA(siRNA)靶向抑制RNAKL的表達(dá)并與化療藥物聯(lián)合治療骨肉瘤的新策略。實(shí)驗(yàn)顯示siRNAs負(fù)載陰離子脂質(zhì)體能抑制RNAKL的表達(dá)并降低裸鼠骨肉瘤模型骨質(zhì)破壞的程度。siRNAs聯(lián)合化療藥物異環(huán)磷酰胺還能顯著抑制骨肉瘤的生長(zhǎng)。microRNA是一類對(duì)基因具有調(diào)控功能的內(nèi)源性非編碼小分子RNA，具有對(duì)腫瘤靶基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的功能。miR-34a在骨肉瘤腫瘤細(xì)胞中低表達(dá)，引入腫瘤細(xì)胞后能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。Zhao等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在骨肉瘤細(xì)胞(143B及MG63)小鼠原位移植模型中聯(lián)合使用miR-34a前體與阿霉素抑制腫瘤效應(yīng)優(yōu)于單一化療。

傳統(tǒng)化療方式由于藥代動(dòng)力學(xué)差及非特異性分布易引起嚴(yán)重的毒副反應(yīng)?？鼓[瘤藥物必須滿足安全性及有效性等基本要求，本文介紹的三大類途徑通過(guò)直接或間接的方式將化療藥物靶向運(yùn)載到腫瘤部位。不僅顯著增加了化療藥物在腫瘤組織局部蓄積，長(zhǎng)時(shí)間維持藥物的有效濃度從而增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)，還能降低化療藥物對(duì)機(jī)體的毒副反應(yīng)。目前，國(guó)內(nèi)外已開(kāi)展多項(xiàng)針對(duì)靶向性治療骨肉瘤藥物的研究，包括載體構(gòu)建、腫瘤模型的建立及藥物合成等。但相關(guān)研究仍處在實(shí)驗(yàn)或者臨床試驗(yàn)階段，由于個(gè)體化差異，合成具有靶向性抗骨肉瘤藥物是否對(duì)所有骨肉瘤患者都有效，對(duì)于抗腫瘤靶向性藥物使用的安全性尚無(wú)明確報(bào)道。因此在研制開(kāi)發(fā)新的臨床藥物上還存在大量的難題需要研究者不斷的攻克。綜上所述，靶向性給藥方式相比傳統(tǒng)化療方式具備更多的優(yōu)越特點(diǎn)，未來(lái)，隨著骨肉瘤疾病機(jī)制研究的不斷深入，抗腫瘤藥物靶向治療有望成為骨肉瘤治療過(guò)程中的重要手段之一。

[1] 章 磊,流小舟,吳蘇稼,等.外泌體在骨肉瘤發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2016,29(2):196-200.

[2] 施 鑫.骨肉瘤診斷和治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2012,25(5):449-452.

[3] 黎承軍, 流小舟, 趙建寧, 等. Survivin 基因與骨肉瘤關(guān)系的研究進(jìn)展[J]. 東南國(guó)防醫(yī)藥, 2013, 15(3): 276-278.

[4] O’Kane GM, Cadoo KA, Walsh EM, et al. Perioperative chemotherapy in the treatment of osteosarcoma: a 26-year single institution review[J]. Clin Sarcoma Res, 2015, 5: 17. doi: 10.1186/s13569-015-0032-0

[5] Tavano L, Muzzalupo R. Multi-functional vesicles for cancer therapy: The ultimate magic bullet[J]. Colloids Surf B Biointerfaces, 2016, 147: 161-171.

[6] Minisola S, Cipriani C, Scillitani A, et al. More on the use of bisphosphonates in the prevention and treatment of osteoporosis [J]. BMJ, 2015, 351:h5868.

[7] Price AP, Abramson SJ, Hwang S, et al. Skeletal imaging effects of pamidronate therapy in osteosarcoma patients[J]. Pediatr Radiol, 2011, 41(4): 451-458.

[8] Ribatti D, Nico B, Mangieri D, et al. Neridronate inhibits angiogenesis in vitro and in vivo[J]. Clin Rheumatol, 2007, 26(7): 1094-1098.

[9] Goldsby RE, Fan TM, Villaluna D, et al. Feasibility and dose discovery analysis of zoledronic acid with concurrent chemotherapy in the treatment of newly diagnosed metastatic osteosarcoma: a report from the Children’s Oncology Group[J]. Eur J Cancer, 2013, 49(10): 2384-2391.

[10]Kozicki AR, Robat C, Chun R, et al. Adjuvant therapy with carboplatin and pamidronate for canine appendicular osteosarcoma[J]. Vet Comp Oncol, 2015, 13(3): 229-236.

[11]Ohba T, Cates JM, Cole HA, et al. Pleiotropic effects of bisphosphonates on osteosarcoma[J]. Bone, 2014, 63(6):110-120.

[12]Meyers PA, Healey JH, Chou AJ, et al. Addition of pamidronate to chemotherapy for the treatment of osteosarcoma[J]. Cancer, 2011, 117(8): 1736-1744.

[13]Erez R, Ebner S, Attali B, et al. Chemotherapeutic bone-targeted bisphosphonate prodrugs with hydrolytic mode of activation[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18(2): 816-820.

[14]Yang XN,Zeng JC,Song YC,et al. Targeted Antiosteosarcoma Methotrexate-bisphosphonate Conjugate induces apoptosis of osteosarcoma cells in vitro[J]. Eur Rev Med Pharmaco, 2014, 18(15): 2116-2123.

[15]Morton SW, Shah NJ, Quadir MA, et al. Osteotropic therapy via targeted layer-by-layer nanoparticles[J]. Adv Health Mater, 2014, 3(6): 867-875.

[16]Wu D, Wan M. Methylene diphosphonate-conjugated adriamycin liposomes: preparation, characteristics, and targeted therapy for osteosarcomas in vitro and in vivo[J]. Biomed Microdevices, 2012, 14(3): 497-510.

[17]Saisyo A, Nakamura H, Fang J, et al. pH-sensitive polymeric cisplatin-ion complex with styrene-maleic acid copolymer exhibits tumor-selective drug delivery and antitumor activity as a result of the enhanced permeability and retention effect [J]. Colloids Surf B Biointerfaces, 2016, 138: 128-137.

[18]Babu A, Amreddy N, Ramesh R. Nanoparticle-based cisplatin therapy for cancer[J]. Ther Deliv, 2015, 6(2): 115-119.

[19]Masaka T, Li Y, Kawatobi S, et al. Liposome modified with VIP-lipopeptide as a new drug delivery system[J]. Yakugaku Zasshi, 2014, 134(9): 987-995.

[20]Sun L, Zhou DS, Zhang P, et al. Gemcitabine and γ-cyclodextrin/docetaxel inclusion complex-loaded liposome for highly effective combinational therapy of osteosarcoma[J]. Int J Pharm, 2015, 478(1): 308-317.

[21]李 忱. 負(fù)載阿霉素的聚乙二醇-聚亮氨酸膠束在骨肉瘤治療中的應(yīng)用[D]. 吉林大學(xué), 2014.

[22]Low SA, Yang JY, Kopecek J. Bone-targeted acid-sensitive doxorubicin conjugate micelles as potential osteosarcoma therapeutics[J]. Bioconjug Chem, 2014, 25(11): 2012-2020.

[23]Chen B, Yang JZ, Wang LF, et al. Ifosfamide-loaded poly (lactic-co-glycolic acid) PLGA-dextran polymeric nanoparticles to improve the antitumor efficacy in osteosarcoma[J]. BMC Cancer，2015，15: 752.doi: 10.1186/s12885-015-1735-6.

[24]鄭亦靜, 張小磊, 林 焱, 等. 雙抗體靶向阿霉素納米藥物的研制及其靶向抗骨肉瘤作用[J]. 溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2015, 45(8): 547-551.

[25]王棟峰, 蔡 林, 胡治平, 等. 磁性阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒的合成及其對(duì) MG-63 人骨肉瘤細(xì)胞的效應(yīng)[J]. 武漢大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2008, 29(5): 610-616.

[26]Shido Y, Nishida Y, Suzuki Y, et al. Targeted hyperthermia using magnetite cationic liposomes and an alternating magnetic field in a mouse osteosarcoma model[J]. J Bone Joint Surg Br, 2010, 92(4): 580-585.

[27]Gon?alves M, Figueira P, Maciel D, et al. pH-sensitive Laponite?/doxorubicin/alginate nanohybrids with improved anticancer efficacy[J]. Acta Biomater, 2014, 10(1): 300-307.

[28]Haussecker D. The business of RNAi therapeutics in 2012[J]. Mol Ther Nucleic acids, 2012, 1(2): e8.doi: 10.1038/mtna.2011.9.

[29]Rousseau J, Escriou V, Perrot P, et al. Advantages of bioluminescence imaging to follow siRNA or chemotherapeutic treatments in osteosarcoma preclinical models[J]. Cancer Gene Ther, 2010, 17(6): 387-397.

[30]Rousseau J, Escriou V, Lamoureux F, et al. Formulated siRNAs targeting Rankl prevent osteolysis and enhance chemotherapeutic response in osteosarcoma models[J]. J Bone Miner Res, 2011, 26(10): 2452-2462.

[31]Zhao Y, Tu MJ, Yu YF, et al. Combination therapy with bioengineered miR-34a prodrug and doxorubicin synergistically suppresses osteosarcoma growth[J]. Biochem Pharmacol, 2015, 98(4): 602-613.

(本文編輯：黃攸生)

江蘇省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(BK20151372)

210002江蘇南京，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)骨科

黎承軍， E-mail: 48933897@qq.com

章 磊，流小舟，孫 暢，等.多途徑靶向給藥系統(tǒng)在骨肉瘤治療中的研究進(jìn)展[J].東南國(guó)防醫(yī)藥，2016,18(6):632-635.

R738.1

A

10.3969/j.issn.1672-271X.2016.06.020

2016-07-26；

2016-08-30)