朱小燕，蘇建彬綜述，王雪琴 審校

·綜 述·

糖尿病高危人群血糖波動的研究進(jìn)展

朱小燕1，蘇建彬2綜述，王雪琴2審校

糖尿病是常見的慢性非傳染性疾病，糖代謝紊亂包含質(zhì)與量的變化，糖尿病高危人群具有發(fā)展為糖尿病及心血管并發(fā)癥高風(fēng)險，有必要早期進(jìn)行糖尿病高危人群篩查。本文在大量閱讀國內(nèi)外文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，就糖尿病高危人群的血糖波動情況及其影響因素、血糖波動對機(jī)體的影響等方面的研究進(jìn)展情況進(jìn)行了一定闡述。

高危人群；糖尿病；血糖波動；1小時血糖

糖尿病(DM)是最常見的慢性病之一，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢。英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)報道：新診斷的2型糖尿病(T2DM)患者中有一半已經(jīng)存在一種或多種糖尿病慢性并發(fā)癥。糖尿病的主要危害在于其長期慢性并發(fā)癥導(dǎo)致的高死亡率。因此及早進(jìn)行糖尿病高危人群篩查，早期發(fā)現(xiàn)糖尿病尤為重要。目前通常監(jiān)測空腹血糖(FPG)、餐后2小時血糖(2hPG)以及糖化血紅蛋白(HbA1c)來作為糖代謝紊亂的評價指標(biāo)。然而，糖代謝紊亂不僅僅有量的改變，更有質(zhì)的變化，血糖波動的評估越來越受到重視。動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGMS)可以很好的反應(yīng)血糖波動情況，可用來早期識別具有糖尿病高風(fēng)險人群。

1 血糖波動的定義、評價及影響因素

血糖波動也稱血糖變異性，指血糖水平在其波動的高值和低值間變化動蕩的非穩(wěn)定狀態(tài)。血糖波動是一個生理性活動，正常人血糖波動范圍較窄，一般日內(nèi)血糖波動幅度在2～3 mmol/L，頻率為5次/d，日間血糖波動幅度為0.8 mmol/L，盡管正常糖耐量(NGT)受試者中也能觀察到一定程度的血糖波動，但是在糖尿病及糖尿病前期患者中血糖波動增加[1]。

動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGMS)現(xiàn)已廣泛用于血糖波動的研究，盡管一些指標(biāo)被推薦，一個明確統(tǒng)一的測量血糖波動的金標(biāo)準(zhǔn)方法在臨床實踐和研究中仍然缺乏，目前評估血糖波動的常用參數(shù)有：日內(nèi)平均血糖水平(MBG)、血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)、日內(nèi)平均血糖波動幅度(MAGE)、最大血糖波動幅度(LAGE)、日間血糖平均絕對差(MODD)、血糖時間百分比、曲線下面積等。

各種評估參數(shù)有其自身的特點及適用范圍，其中最常用的指標(biāo)是MAGE，MAGE是去除所有幅度未超過一定閾值(一般為1個SDBG)的血糖波動后，根據(jù)第一個有效波動的方向計算血糖波動幅度而得到的平均值，它被認(rèn)為是評估血糖波動的金標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)。SDBG是一個經(jīng)典指標(biāo)，由于計算簡單、應(yīng)用范圍廣以及與MAGE的良好相關(guān)性可作為血糖波動的簡易評估參數(shù)。

導(dǎo)致血糖波動的原因除遺傳和環(huán)境因素外可以分為短期因素和長期因素。短期因素包括飲食、運動及藥物治療等因素，長期因素基于胰島細(xì)胞功能狀態(tài)。很多研究表明，血糖波動主要與胰島β細(xì)胞功能減退有關(guān)。胰島素的敏感性下降和早相胰島素分泌持續(xù)受損，導(dǎo)致負(fù)荷后血糖的耐受性逐漸減低，且有研究表明血糖水平波動與餐后β細(xì)胞功能紊亂密切相關(guān)[2]。

胰島β細(xì)胞及胰島素與糖代謝紊亂關(guān)系的研究已經(jīng)得到全世界的關(guān)注及公認(rèn)，而胰島α細(xì)胞及分泌的胰高血糖素在維持體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)中的作用未引起足夠的重視。胰島素是抑制胰高血糖素分泌的主要因素，胰島β細(xì)胞功能受損，胰島素分泌減少，使胰島素對餐后胰高血糖素分泌的抑制不足，從機(jī)理上講可以使餐后血糖升高。糖尿病時高胰島素血癥與高胰高血糖素血癥可以同時存在，胰島素水平的升高并不能抑制胰高血糖素的分泌，提示胰島α 細(xì)胞也存在胰島素抵抗，胰島素敏感性與胰高血糖素的分泌呈反比關(guān)系；同時長時間的高糖血癥可降低α 細(xì)胞對血糖的敏感性，導(dǎo)致葡萄糖抑制胰高血糖素分泌的能力喪失[3]。近期Talehai等[4]的一項關(guān)于2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的研究也使人們同時關(guān)注胰島α和β細(xì)胞，所以胰島α細(xì)胞功能異常也可能是血糖波動的一個重要原因。胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素被各種營養(yǎng)物質(zhì)、神經(jīng)和內(nèi)分泌因素所調(diào)控，從而避免過度的血糖波動。健康受試者在攝入碳水化合物或葡萄糖后胰高血糖素水平降低，從而減少胰高血糖素刺激肝葡萄糖的產(chǎn)生；相反2型糖尿病患者表現(xiàn)出空腹?fàn)顟B(tài)下不適當(dāng)?shù)母咭雀哐撬厮胶瓦M(jìn)食后血漿胰高血糖素濃度未能充分下降甚至異常增高[5]，從而促進(jìn)肝葡萄糖輸出增加，造成顯著的空腹高血糖和異常的餐后血糖波動。所以在糖尿病的進(jìn)程中，胰島α和β細(xì)胞功能的逐漸受損，導(dǎo)致了糖代謝紊亂的發(fā)生與發(fā)展。

2 糖尿病高危人群的血糖波動

中國2型糖尿病防治指南(2013版)，關(guān)于糖尿病高危人群的定義中涉及有：①年齡≥40歲；②有糖調(diào)節(jié)受損史；③超重(BMI≥24 kg/m2)或肥胖(BMI≥28 kg/m2)和/或中心型肥胖(腰圍男≥90 cm，女≥85 cm)；④靜坐生活方式；⑤一級親屬中有2型糖尿病家族史；⑥有巨大兒(出生體重≥4 kg)生產(chǎn)史或妊娠期糖尿病(GDM)史的婦女；⑦高血壓：收縮壓(SBP) ≥140 mmHg和/或舒張壓(DBP) ≥90 mmHg，或正在接受降壓治療；⑧血脂異常：高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)≤0.91 mmol/L、甘油三脂≥2.22 mmol/L，或正在接受調(diào)脂治療；⑨其他：動脈粥樣硬化性心腦血管疾病、有一過性類固醇糖尿病病史、多囊卵巢綜合征(PCOS)、長期接受抗精神病藥物和/或抗抑郁藥物治療的患者。

糖尿病高危人群具有發(fā)展成2型糖尿病高風(fēng)險，研究發(fā)現(xiàn)，空腹血糖受損(IFG)超過10年的發(fā)展過程，具有50%的風(fēng)險發(fā)展為顯性糖尿病，許多新發(fā)現(xiàn)的IFG患者不到三年的時間進(jìn)展為顯性糖尿病[6]。糖耐量異常(IGT)比IFG發(fā)生糖尿病及心血管風(fēng)險更高，并且也是一個引起死亡的風(fēng)險因素。因為糖尿病高危人群通常存在肥胖、高血壓、血脂異常等心血管風(fēng)險因素，使心血管疾病風(fēng)險增加。實驗表明，各種有效的干預(yù)措施可預(yù)防糖尿病高危人群發(fā)展為2型糖尿病[7]。因此，早期篩查出糖尿病高風(fēng)險個體，應(yīng)用特定的干預(yù)措施，可以阻止或延緩2型糖尿病及其相關(guān)心血管并發(fā)癥的發(fā)展。

糖尿病的早期預(yù)防，重點是高危人群的識別，傳統(tǒng)方法主要依靠口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)來篩查糖尿病和糖尿病前期。然而，近年來研究發(fā)現(xiàn)，許多被CGMS發(fā)現(xiàn)的DM或IGT而不被OGTT診斷的人群在平均隨后的2～3年轉(zhuǎn)為顯性糖尿病[8]，說明通過OGTT進(jìn)行高危人群篩查可能導(dǎo)致漏診，并且OGTT僅能測定幾個時間點的血糖，而不能反應(yīng)血糖的連續(xù)性及動態(tài)變化趨勢，可能錯過潛在的血糖變異。HbA1c也可以進(jìn)行糖尿病篩查，HbA1c比OGTT能更好的反應(yīng)慢性高血糖狀態(tài)，但HbA1c同樣有一定的局限性，它不能反應(yīng)血糖的波動情況及血糖峰值。研究表明，CGMS可以監(jiān)測血糖受損比OGTT早得多，可以發(fā)現(xiàn)更多的血糖波動細(xì)節(jié)[9]。

國內(nèi)外利用CGMS監(jiān)測糖尿病高危人群血糖波動的相關(guān)研究已經(jīng)逐漸開展，但尚未引起足夠重視，故研究糖尿病高危人群的資料尚且不足。筆者在較長時間查詢資料后，針對就肥胖、多囊卵巢綜合癥、妊娠期糖尿病史、糖尿病家族史、1小時血糖升高等幾種情況的糖尿病高危人群血糖波動的相關(guān)研究作簡單闡述。

2.1 肥胖 肥胖是全球流行病之一，全世界有超過3億成人患有肥胖[10]。肥胖個體內(nèi)臟脂肪增加，游離脂肪酸在肥胖患者β細(xì)胞功能障礙進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，并導(dǎo)致2型糖尿病高風(fēng)險[11]。研究證實，肥胖者腹腔內(nèi)臟組織和急性胰島素反應(yīng)直接呈明顯負(fù)相關(guān)，脂肪的分布也是胰島素分泌的重要決定因素，血糖波動與腹圍(WC)密切相關(guān)[12]。另一項類似的研究也證實了肥胖人群體內(nèi)已存在糖代謝紊亂，并且某些方面已接近糖尿病人群的血糖波動特點[13]。隨著生活水平的提高，兒童和青少年肥胖逐漸流行。胰島素抵抗是與肥胖有關(guān)的主要代謝障礙，肥胖兒童和青少年胰島β細(xì)胞可能無法處理胰島素抵抗，從而導(dǎo)致高血糖和2型糖尿病。一些研究發(fā)現(xiàn)超重或肥胖兒童和青少年已有血糖波動在糖尿病及糖尿病前期范圍[14-15]。

2.2 多囊卵巢綜合征 多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種復(fù)雜的內(nèi)分泌及代謝性疾病，典型臨床表現(xiàn)與雄激素過多和無排卵有關(guān)，PCOS主要病理生理基礎(chǔ)是高胰島素血癥以及胰島素抵抗，其顯著增加妊娠期糖尿病(GDM)和T2DM風(fēng)險，PCOS每年進(jìn)展為T2DM的概率大約為2%～3%，具有糖尿病家族史和肥胖者的風(fēng)險更高，與心血管疾病發(fā)病密切相關(guān)[16]。目前推薦OGTT作為PCOS前驅(qū)糖尿病的篩查，而FPG和HbA1c不被推薦，因為它們可能低估了PCOS血糖異常的發(fā)病率。多項研究中PCOS女性糖代謝異常發(fā)病率不同，但均顯著高于非PCOS女性，陶敏芳等[17]首次使用OGTT和CGMS研究了20名NGT PCOS婦女和20名匹配的月經(jīng)正常的健康婦女，結(jié)果表現(xiàn)為以下幾個方面：①OGTT 1 h和3 h血糖水平PCOS組比對照組高，OGTT 0、30、60、120、180 min胰島素水平PCOS組明顯高于對照組。②日內(nèi)MBG、SDBG、MAGE PCOS組與對照組相似。③早餐后血糖峰值、達(dá)峰時間PCOS組顯著長于對照組。④PCOS患者的胰島素敏感性指標(biāo)(ISI)低于對照組。此研究說明NGT PCOS患者已出現(xiàn)胰島素抵抗和血糖波動增加。

2.3 妊娠期糖尿病史 妊娠期糖尿病(GDM)是一種特殊類型的糖尿病，是指妊娠后發(fā)現(xiàn)的各種程度的糖耐量減低或明顯的糖尿病。近年來隨著產(chǎn)前檢查的完善，妊娠期糖尿病的發(fā)病率明顯增加，據(jù)報道GDM影響5%～10%的妊娠婦女，其全球發(fā)病率不斷增加[18]，我國GDM平均發(fā)病率約為4.3%[19]，GDM與不良妊娠結(jié)局有關(guān)。雖然大多數(shù)GDM婦女產(chǎn)后葡萄糖耐量恢復(fù)正常，但 GDM患者在產(chǎn)后有較高的2型糖尿病患病風(fēng)險和血糖代謝改變。研究證明GDM婦女產(chǎn)后血糖異常與胰島β細(xì)胞分泌功能缺陷和胰島素敏感性下降有關(guān)。已有一些研究對GDM婦女產(chǎn)后早期及1年內(nèi)進(jìn)行血糖監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)其存在明顯血糖波動以及產(chǎn)后糖代謝異常[20-21]。本課題組利用CGMS對48例NGT先證妊娠期糖尿病(pGDM)女性及與之配比NGT非pGDM女性進(jìn)行動態(tài)血糖監(jiān)測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，pGDM組女性與非pGDM組女性相比，血糖波動參數(shù)：SDBG、MBG、MODD、MAGE、餐后血糖波動面積(AUCpp)均升高[22]，血糖波動性升高可以視為pGDM女性血糖代謝異常的一個標(biāo)志。因此GDM婦女產(chǎn)后進(jìn)行早期血糖篩查，可有效減少2型糖尿病發(fā)病率，我國2型糖尿病防治指南(2013版)中指出產(chǎn)后6周對分娩后血糖正常者進(jìn)行血糖篩查并進(jìn)行終身隨訪。

2.4 糖尿病家族史 2型糖尿病為多基因遺傳病，家族史是遺傳因素的重要標(biāo)志。研究表明，當(dāng)父母一方或雙方有2型糖尿病病史，其子女糖尿病發(fā)病風(fēng)險增加2～5倍[22]，一級直系親屬為2型糖尿病的人群，雖糖耐量正常，經(jīng)CGMS監(jiān)測血糖波動已經(jīng)升高，有90% 人群血糖波動超過或達(dá)到糖耐量異常的血糖波動范圍，有15%人群血糖波動達(dá)到糖尿病的血糖波動范圍，糖尿病家族史人群，在糖耐量正常階段就存在胰島素抵抗和胰島素早期分泌功能下降[24]。

2.5 1h血糖(1hPG)升高 2型糖尿病的自然進(jìn)程為正常糖耐量進(jìn)展為糖代謝障礙(糖尿病前期IFG或IGT)，而后進(jìn)入2型糖尿病，然而只有30%～40%的IFG或IGT最終發(fā)展成2型糖尿病，事實上，大約有40%的NGT個體10年后發(fā)展為2型糖尿病，表明傳統(tǒng)的空腹和OGTT 2hPG不能夠識別大部分2型糖尿病高危個體。最近越來越多的證據(jù)表明：NGT 1hPG升高者將來發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險增加,最近一項研究，對1179例NGT人群進(jìn)行13年的跟蹤隨訪，其中1hPG≥155 mg/dL人群中52.2%進(jìn)展為糖尿病前期，19.5%進(jìn)展為糖尿病，與之相比，143 mg/dL≤1hPG<155 mg/dL人群中39.3%進(jìn)展為糖尿病前期，10%進(jìn)展為糖尿病，1hPG<143 mg/dL人群中26.0%進(jìn)展為糖尿病前期，6.6%進(jìn)展為糖尿病[25]，因此可以證實，NGT 1hPG升高者將進(jìn)展至糖尿病前期和糖尿病，且速度較為迅速。1 hPG值可以幫助我們發(fā)現(xiàn)2型糖尿病自然進(jìn)程更早期階段，從而采取更有效的糖尿病預(yù)防策略。1h血糖截值目前尚無統(tǒng)一定論，本課題組前期研究[26]，對正常糖耐量1hPG≥8.6 mmol/L的人群進(jìn)行CGMS血糖監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)其血糖波動指標(biāo)：SDBG、MBG、MODD、MAGE均明顯高于對照組，表明1hPG升高人群存在明顯血糖波動。

正常個體進(jìn)行OGTT，約30 min出現(xiàn)胰島素釋放高峰，稱為早相胰島素分泌，之后隨血糖水平升高胰島素分泌增加，出現(xiàn)晚相胰島素分泌以維持正常血糖水平，而IGT和DM患者，表現(xiàn)為早相胰島素分泌減少或消失，高峰延遲，長時間不恢復(fù)至基線水平，IFG同樣也以早相胰島素分泌減少為特點，但沒有晚期時相胰島素分泌障礙。最近的一些研究中強調(diào)一個觀點，高血糖(即使在正常糖耐量范圍)，可能由于內(nèi)在胰島細(xì)胞功能缺陷，表現(xiàn)出胰島素抵抗，1hPG升高可能代表胰島β細(xì)胞功能受損及胰島素抵抗。Fiorentino等[27]通過鉗夾技術(shù)和OGTT評估，發(fā)現(xiàn)1hPG升高人群表現(xiàn)出胰島素敏感性降低，早相胰島素分泌受損，同時該研究發(fā)現(xiàn)1hPG升高發(fā)展為糖尿病的風(fēng)險為4.02%，證實了1hPG升高具有發(fā)展為糖尿病高風(fēng)險。本課題組前期研究[26]提示與NGR 1hPG<8.6 mmol/L人群相比較，NGR 1hPG≥8.6 mmol/L人群口服葡萄糖處置指數(shù)下降。但目前關(guān)于NGR 1hPG≥8.6 mmol/L人群胰島α細(xì)胞功能的改變尚未見報道，同時NGR 1hPG≥8.6 mmol/L人群胰島α、β細(xì)胞功能改變先后也是未知的，需要進(jìn)一步研究。

3 血糖波動對糖尿病的影響

研究表明，糖尿病患者胰島β細(xì)胞數(shù)量明顯減少，糖尿病診斷時β細(xì)胞數(shù)量和功能已經(jīng)下降，1型糖尿病(T1DM)患者β細(xì)胞數(shù)量減少70%～80%，T2DM患者β細(xì)胞數(shù)量減少25%～60%。糖尿病患者β細(xì)胞數(shù)量減少與細(xì)胞凋亡增加有關(guān)。慢性持續(xù)性高血糖對β細(xì)胞影響已經(jīng)被證明，主要以葡萄糖毒性導(dǎo)致β細(xì)胞損傷為特點，然而，一些研究表明，波動性高血糖比慢性持續(xù)性高血糖對β細(xì)胞更有害，有研究證實：與持續(xù)性高血糖相比間歇性高糖環(huán)境中INS-1細(xì)胞生存能力顯著降低、細(xì)胞凋亡增加、INS-1細(xì)胞分泌能力明顯下降[28]。糖尿病高危人群血糖多可存在間歇性高糖情況，這有可能是發(fā)展為糖尿病期的重要因素之一。然而，血糖波動對β細(xì)胞的影響其潛在的作用機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為氧化應(yīng)激是一個重要的β細(xì)胞凋亡因素，波動性高血糖比穩(wěn)定性高血糖產(chǎn)生更多的氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激標(biāo)記物如：丙二醛(MDA)、硝基酪氨酸(NTY)、尿8-異前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)、8-羥基脫氧鳥苷(8-OhdG)已被廣泛證明其濃度在間歇性高血糖比持續(xù)性高血糖狀態(tài)下大幅度增加[28]?？寡趸冈谝葝uβ細(xì)胞的表達(dá)比在我們體內(nèi)其他細(xì)胞內(nèi)要低，因此胰島β細(xì)胞更容易受到氧化應(yīng)激的影響，血糖波動能夠誘導(dǎo)抗氧化酶的表達(dá)減少，β細(xì)胞凋亡比暴露在持續(xù)性高血糖更強烈[28]。據(jù)報道Bcl-2基因是胰島β細(xì)胞凋亡必需的，研究發(fā)現(xiàn)抗凋亡基因Bcl-2在間歇性高血糖比慢性高血糖表達(dá)減少。

綜上所述，糖尿病高危人群具有發(fā)展為糖尿病及心血管并發(fā)癥高風(fēng)險，因此，有必要早期進(jìn)行糖尿病高危人群篩查。糖代謝紊亂包含質(zhì)與量的變化，在重視空腹血糖、餐后2小時血糖及糖化血紅蛋白的同時，更需要關(guān)注血糖波動。胰島細(xì)胞功能的變化在引起血糖波動中發(fā)揮著重要作用，早期相胰島素分泌減少與血糖波動明顯相關(guān)，但胰島α細(xì)胞分泌的胰高糖素與血糖波動的相關(guān)性有待進(jìn)一步的研究[29]。尤其需要關(guān)注糖尿病高危人群，早期利用CGMS監(jiān)測血糖波動，評估胰島β細(xì)胞和α細(xì)胞功能，及早發(fā)現(xiàn)糖代謝紊亂，預(yù)防血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。

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(本文編輯：黃攸生)

江蘇省衛(wèi)生與計劃生育委員會科研課題(H201553)

1. 226000江蘇南通，南通大學(xué)附屬南通婦幼保健院內(nèi)分泌科；2. 226000江蘇南通，南通市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌

朱小燕，蘇建彬,王雪琴.糖尿病高危人群血糖波動的研究進(jìn)展[J].東南國防醫(yī)藥，2016,18(6):640-644.

R58

A

10.3969/j.issn.1672-271X.2016.06.022

2016-05-01；

2016-06-12)