陳千一，周立慶

1.中山大學中山醫(yī)學院(廣東 廣州 510080)2.淮安市第二人民醫(yī)院(江蘇 淮安 223001)

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關于痤瘡發(fā)病機制的基因多態(tài)性研究進展

陳千一1，周立慶2

1.中山大學中山醫(yī)學院(廣東 廣州 510080)2.淮安市第二人民醫(yī)院(江蘇 淮安 223001)

痤瘡；基因多態(tài)性；雄激素

痤瘡俗稱“青春痘”，又叫“面皰”“粉刺”等，是最常見的毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病。相關研究表明患有引起雄激素升高的卵巢或腎上腺腫瘤的患者常發(fā)生痤瘡。因此，雄激素水平升高是目前公認的痤瘡發(fā)病原因。近年來，有關基因多態(tài)性和痤瘡發(fā)病關聯(lián)性的研究層出不窮[1]。本文就參與了雄激素合成及代謝過程的酶、參與皮膚固有免疫的細胞因子、雄激素受體表達的相關基因的多態(tài)性與痤瘡發(fā)病相關性的研究進行了綜述。

1雄激素合成代謝的基因多態(tài)性

1.12型5α—還原酶基因的V89L及TA雙核苷酸序列雄激素代謝酶2型5α—還原酶活性增加，使局部雙氫睪酮的合成增多，刺激皮脂腺增生，導致皮脂分泌增多。統(tǒng)計學結果顯示[2]，V89L多態(tài)性分析，V和L等位基因的分布情況不存在統(tǒng)計學規(guī)律。VVVL及LL基因型在病例組與對照組中的分布差異無統(tǒng)計學意義，即兩組中V89L的分布無差異。但是，病例組中(TA)n重復次數(shù)高于對照組。因此推測(TA)n的長度變異可能與mRNA穩(wěn)定性相關，(TA)n越長，mRNA穩(wěn)定性越好，轉(zhuǎn)錄而來的2型5α—還原酶產(chǎn)量越多，從而增加了2型5α—還原酶的生物學活性，增加了睪酮向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化，促進了皮脂腺的增生、皮脂的分泌，導致痤瘡的發(fā)生。但是，對于該基因的V89L段的多態(tài)性與痤瘡發(fā)生相關性未得到證實，從酶的體內(nèi)作用途徑來分析，可能原因有該錯義突變，未影響到酶的結構或者未影響酶的最適pH，從而未對酶與睪酮或者酶與NADPH的結合產(chǎn)生影響，與酶的活性無關。

1.2CYP19A1基因的單核苷酸多態(tài)性CYP19a1為編碼芳香化酶[3]的基因，如果這一序列發(fā)生變異的話，也許會導致兩種激素所占比重發(fā)生變化，進一步成為痤瘡發(fā)生的誘因。統(tǒng)計學結果顯示[4]，CYPl9a1基因上位于5’框架區(qū)的rs28892002位點的等位基因以及基因型頻率處于輕度和重度痤瘡組中的分布情況有統(tǒng)計學方面的不同，這一位點CC純合子基因型會加大我國漢族人口中成人的患病幾率。其中，等位基因T屬于該病癥的保護性基因，能夠減少患病的幾率。

1.3CYP21 A2基因在人體6號染色體斷臂上，編碼21-羥化酶，其作用是對17-輕孕酮轉(zhuǎn)化為11-脫氧皮質(zhì)醇進行催化[5]。如21-輕化酶的活性降低或者失活，將直接影響糖皮質(zhì)激素合成的降低，并且促使雄激素的合成。CYP21A2基因rs6464位點處于隱性遺傳中，C/C基因型與中重度痤瘡有著一定的關系[6]。連鎖不平衡的分析中表明：CYP21A2基因中包含rs6464、rs6472兩個位點等位基因，其構成的C-G單倍型和漢族痤瘡有一定的關聯(lián)。而處于顯性時，C-G單倍型則成了形成漢族痤瘡的殺手之一。

1.4CYP17基因當前，關于雄激素合成代謝途徑酶的一定地域范圍內(nèi)的基因多態(tài)性研究也不在少數(shù)，在湖南漢族女性中，雄激素相關基因CYP17(編碼的細胞色素P45017a為雄激素合成過程中的限速酶)包含三種類型的多臺基因[4]，其中有A1A1、A1A2及A2A2三種。第一種是野生型基因，后兩種是多態(tài)變化型基因。根據(jù)相關概念講，如果出現(xiàn)等位基因A2，能夠提升轉(zhuǎn)錄的速度，提升酶的活動程度，進而增加雄激素的合成，這一因素對女性痤瘡的產(chǎn)生起著關鍵性的作用。

2　調(diào)控雄激素受體表達的基因多態(tài)性

雄激素受體基因(AR)是介導雄激素在靶細胞中發(fā)揮作用的關鍵物質(zhì),是配體依賴式轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。作為核受體超家族的成員，在雄激素活動中發(fā)揮重要的作用。

龐瑩等通過對照尋常型痤瘡患者和健康者進行病例研究發(fā)現(xiàn)，男性中CAG<23者相對于CAG≥23者，患痤瘡幾率明顯上升；女性中CAG<24者相對于CAG≥24者，患痤瘡幾率明顯上升。男性的GGN的片段長度與痤瘡患病風險之間無關聯(lián)，但與CAG聯(lián)合考慮，出現(xiàn)CAG<23/GGN<23這種單倍型的頻率的患者明顯高于對照組[7]。男性痤瘡患者中,CAG的平均重復次數(shù)為20.61,對照組中為22.07,CAG重復次數(shù)和男性痤瘡患病之間存在明顯關聯(lián)[8]。

AR表達與青春期后女性即大于25歲的女性痤瘡相關性研究發(fā)現(xiàn)，這類人群的痤瘡發(fā)病與壓力導致的腎上腺素源性雄激素持續(xù)分泌增多有密切關系[9]。因此，排除了雄激素濃度變化的影響。據(jù)研究，雄激素的受體基因為一段序列[10]，在AR基因第211位密碼子(G1733A)處的E211G>A(rs6152)存在多態(tài)位點，該位點處發(fā)生的堿基的換位，使得這一人群中的痤瘡病人的GA+AA基因型的表達頻數(shù)明顯偏低。AR基因第211位密碼子A等位基因可以顯著減小這一人群產(chǎn)生痤瘡的幾率[11]。

3調(diào)控皮膚固有免疫功能的基因多態(tài)性

炎癥因子也是痤瘡發(fā)病機制中的關鍵角色。其中痤瘡本身炎癥可以分泌多種促炎癥因子，包括IL-1α、IL-8、TNF-α等[12-13]，SzabσK等人的研究顯示痤瘡和這些促炎因子多態(tài)性之間有密切聯(lián)系[14-15]。近來基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及其抑制劑在痤瘡發(fā)病機制中的作用逐漸被揭示，MMPs是一類分解細胞外基質(zhì)成分的鈣鋅蛋白酶，基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)是MMPs的特異性組織抑制因子。Fan等在動物模型中發(fā)現(xiàn)TNF-α和MMP-2水平在通過420 nm強脈沖激光治療后降低。這與先前研究人類痤瘡皮損MMP-2表達結果一致，顯示MMPs可以被痤瘡丙酸桿菌誘導直接增加或者通過TNF-α提高痤瘡丙酸桿菌誘導增加[16]。痤瘡中MMP-2活性作用成為了研究痤瘡發(fā)病機制的一個引人注目的分子。

Jasson[17]等通過RT-PCR和ELISA方法來證實痤瘡丙酸桿菌不同菌株在不同皮膚固有免疫的基因及蛋白水平表達，證實痤瘡丙酸桿菌III型通過正調(diào)節(jié)PAR-2、TNF-α、MMP-3和TIMP-2表達有較高的促炎潛能。然而丙酸桿菌僅僅在MMP-13及TIMP-2表達有較弱的正調(diào)節(jié)，MMP-13通過其他炎癥和細胞外基質(zhì)重塑證實與痤瘡發(fā)病機制的關聯(lián)[18]。固有免疫在運作時，受體被致病因子活化模式所認出，在胞質(zhì)內(nèi)進行高速信號級聯(lián)放大，從而加強下游靶基因，其中，相關的編碼細胞因子TNF-α和IL-1等。白介素1A(IL-1A)基因定位于2ql4,該基因編碼細胞因子IL-1a,是一種主要由單核細胞產(chǎn)生的炎癥前期細胞因子,在炎癥和免疫反應中起重要的調(diào)節(jié)作用。多個研究都證實細胞因子IL-1a與痤瘡的發(fā)病相關。Szabo等研究發(fā)現(xiàn)7Z-基因+4845G/T單核苦酸多態(tài)位點與痤瘡發(fā)病呈正相關,即痤瘡患者皮損炎癥反應的嚴重程度與個體攜帶T等位基因呈正相關[19]。

另外，NLRP3(NLRP為NOD樣受體家族的亞家族之一)被越來越多的認為參與了多種感染性疾病的發(fā)病過程。有研究表明[20-21]，通過NLRP3基因單核苷酸多態(tài)性與上海地區(qū)尋常痤瘡患病率關系的分析，發(fā)現(xiàn)痤瘡組NLRP3 mRNA表達顯著高于正常對照組。此外，從效應分子的角度分析，有研究[22]通過meta分析表明，TNFA-308的次等位基因A的多態(tài)性在蒙古人種中和尋常性痤瘡的發(fā)病相關。因此，參與皮膚固有免疫的免疫分子的基因多態(tài)性在一定程度上關聯(lián)了痤瘡的發(fā)病機制。

綜上所述，從血清雄激素水平檢測到近幾年的基因多態(tài)性研究，關于痤瘡發(fā)病機制的研究已越來越深入，越來越趨向于分子層面。同時，不局限于此，基因多態(tài)性是第三代分子進行遺傳的參照，它與體內(nèi)多種表型的不同及藥物敏感程度存在關聯(lián)。

然而，目前研究成果的得出都依賴于統(tǒng)計學相關性分析，缺乏由表及里的深入研究。同時，目前普遍認為不良生活方式會導致痤瘡，因此后續(xù)的研究中應排除樣本生活方式差異對結果的影響。目前階段的痤瘡治療還停留在糾正血清雄激素的階段，通過拮抗其合成代謝酶的活性來達到治療目的，但往往效果不明顯且副作用較多。未來的研究，應從基因復制、轉(zhuǎn)錄、翻譯及其細胞學效應的層面上來具體解釋基因多態(tài)性如何影響機體功能，了解疾病發(fā)生重要環(huán)節(jié)的生化效應，如此一來，也能夠為臨床防治提供更多的突破口。

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責任編輯：牟冬生

江蘇省衛(wèi)生廳科研項目(Z201416)。

R758.733

A

1008-8164(2016)02-0065-03

2016-01-14