張樂航，蔣紅櫻，白彝華，梁家瑞，趙安佩，竇麗娜

(昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，云南 昆明 650101)

骨髓間充質(zhì)干細胞治療慢性腎臟病研究進展

張樂航，蔣紅櫻，白彝華，梁家瑞，趙安佩，竇麗娜

(昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，云南 昆明 650101)

慢性腎臟病(CKD)發(fā)病率逐年升高，有效治療手段缺乏，患者在疾病終末期需接受腎替代治療。目前，干細胞療法作為研究熱點已被運用于修復多種受損組織器官。研究表明骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSCs)對慢性腎臟病的治療也起到了確切效果，具有一定治療前景，且可與多種因素聯(lián)合治療顯著提高療效。本文就近年來骨髓間充質(zhì)干細胞在治療慢性腎臟病研究進展做一綜述。

慢性腎臟??；骨髓間充質(zhì)干細胞；腎替代；干細胞療法

慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)已經(jīng)成為世界各國面臨的公共衛(wèi)生問題，給國民及政府帶來了巨大痛苦和沉重負擔。目前對CKD的治療有一定的局限性，患者在終末期腎病(End stage renal disease，ESRD)階段需接受腎替代治療，存在花費高及多種并發(fā)癥等問題。有效延緩慢性腎衰竭進展，促進腎組織修復已成為腎臟病研究的重要領(lǐng)域。新型生物制品的開發(fā)，特別是干細胞技術(shù)的開發(fā)應用，成為了國內(nèi)外的研究熱點。研究發(fā)現(xiàn)采用間充質(zhì)干細胞(Mesenchymal stem cell，MSC)治療有益于腎臟的修復，甚至有望阻斷或逆轉(zhuǎn)腎臟纖維化的進程。本文就骨髓間充質(zhì)干細胞治療CKD的研究進展做一系統(tǒng)綜述。

1 慢性腎臟病發(fā)病機制及治療現(xiàn)狀

CKD是由多因素多通路導致的病理生理改變，其發(fā)病機制目前尚未完全闡明，一般認為腎小球血流動力學異常(腎小球高灌注、高濾過)、腎性蛋白尿、單核細胞在間隙的沉積、細胞因子及微環(huán)境的作用、腎炎性T淋巴細胞浸潤所致免疫炎性損傷、上皮細胞-間葉細胞向纖維母細胞的轉(zhuǎn)化而最終出現(xiàn)腎間質(zhì)纖維化，最終形成的腎纖維化病理改變在臨床上表現(xiàn)為ESRD。有研究表明，顯微鏡下的腎鈣質(zhì)沉著癥廣泛存在于CKD患者中，認為酸解平衡和礦物質(zhì)代謝紊亂與CKD發(fā)病機制相關(guān)[1]。對慢性腎臟病發(fā)病機制的闡明有利于找到作用靶點，尋找更加安全有效的治療方案。

目前對CKD的治療缺乏有效措施。在疾病早期，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(Angiotensin receptor blocker，ARB)被認為可有效降低尿蛋白，保護腎功能。當腎功能進展，ACEI、ARB類藥物不適于運用，臨床治療相對被動。近年來，干細胞療法作為研究熱點，被認為能有效治療急性腎損傷(Acute kidney injury，AKI)[2]。骨髓間充質(zhì)干細胞作為干細胞療法中最受關(guān)注的明星之一，也已經(jīng)被證明在CKD治療上有確切療效[3-6]。

2 骨髓間充質(zhì)干細胞的特點

骨髓間充質(zhì)干細胞(Bone marrow-derived mesenchymal stem cells，BMSCs)是指位于骨髓基質(zhì)，起源于中胚層，具有多項分化潛能及自我更新能力的原始細胞。間充質(zhì)干細胞(Mesenchymal stem cells，MSCs)可分化為能分泌促紅細胞生成素的纖維母細胞樣細胞、周皮細胞及內(nèi)皮細胞[7-8]。BMSCs除了能分化為多種間充質(zhì)來源、內(nèi)胚層來源、外胚層來源細胞外，還可調(diào)節(jié)多種細胞因子水平[9]。與其他干細胞相比，BMSCs更容易從體內(nèi)獲得充足的細胞數(shù)量，其低免疫原性使其更適用于同種異體細胞移植方案。這些細胞可以從骨髓內(nèi)分離出來，并且能通過基因轉(zhuǎn)染進行改良，同時也能夠避免使用胚胎干細胞中存在的倫理問題[10]。BMSCs的上述特征和優(yōu)勢，為其對CKD的治療的可行性及合理性奠定了一定基礎(chǔ)。

3 骨髓間充質(zhì)干細胞治療慢性腎臟病的機制

MSC可作用于不同種類的CKD動物模型，在一定程度上改善蛋白尿、降低血肌酐水平，改善腎纖維化[11]、巨噬細胞侵潤[6]，減少促炎癥細胞因子。但這些修復過程的作用機制尚未明確，可能與以下幾個方面有關(guān)：

3.1 遷徙和歸巢 同種異體或自體BMSCs通過外周血管輸注或經(jīng)介入操作直接注入腎血管后，可通過遷徙和歸巢聚集在受損腎組織從而發(fā)揮修復作用。目前已證明移植的MSC在腎損傷模型中具有歸巢至腎小球、間隙組織、小管周毛細血管及腎小管的能力[12]。

3.1.1 炎癥信號趨化作用 Huuskes等[13]研究發(fā)現(xiàn)，BMSCs通過靜脈輸注入單側(cè)輸尿管結(jié)扎腎損傷小鼠，采用生物發(fā)光成像技術(shù)追蹤移植細胞，在移植后1 h，可見BMSCs歸巢于損傷腎臟或者同時歸巢于肺臟和腎臟；在移植后24 h，大部分BMSCs遷徙至損傷腎臟，保持至36 h。對比假手術(shù)小鼠組，單側(cè)輸尿管結(jié)扎腎損傷小鼠組中BMSCs在腎臟內(nèi)停留的時間更長，數(shù)量更多。此現(xiàn)象說明BMSCs本身有遷徙和歸巢受損腎臟的能力，這可能與受損腎臟發(fā)出的炎癥信號的趨化作用相關(guān)。

3.1.2 CD44與透明質(zhì)酸共同作用 有研究通過體外實驗及活體實驗表明[12]MSCs遷徙入受損腎臟是由腎臟透明質(zhì)酸及其受體(即表達在MSCs的CD44)共同調(diào)節(jié)：其體外實驗中證明透明質(zhì)酸對CD44+-BMSCs有趨化作用，且這一作用與透明質(zhì)酸濃度梯度有關(guān)；研究中分別取自CD44+或CD44-/-小鼠骨髓的間充質(zhì)干細胞(CD44+-BMSCs或CD44-/--BMSCs)植入甘油誘導腎損傷小鼠體內(nèi)，注射移植24 h，CD44+-BMSCs即被探測出存在于損傷腎的腎皮質(zhì)中，而整個過程僅有極少的CD44-/--BMSCs被證明存在于損傷腎的腎皮質(zhì)中。實驗還證明，若使用CD44抗體或可溶性透明質(zhì)酸對BMSCs經(jīng)行預處理，可減弱BMSCs在體內(nèi)的遷徙與歸巢作用。

3.1.3 相關(guān)細胞因子與其受到的相互作用 基質(zhì)細胞衍生因子1(Stromal cell-derived factor-1，SDF-1)與其受體CXCR4的特異性結(jié)合對調(diào)節(jié)循環(huán)中的原始細胞補充入缺血組織有重要意義[14]。我研究團隊[15]通過鼠尾靜脈向阿霉素誘導SD大鼠腎衰模型輸注同種異體BMSCs，在移植后不同時間點檢測大鼠腎臟組織中SDF-1 mRNA及蛋白的表達情況，并觀察BMSCs在大鼠腎臟組織的分布情況及腎臟病理改變，研究表明BMSCs在腎組織中的分布隨SDF-1表達增加而增加，且腎臟病理提示腎小管及間質(zhì)損傷也相應減輕，提示受損腎臟SDF-1的表達參與移植干細胞在體內(nèi)的遷移。研究表明缺氧誘導因子(Hypoxia-inducible factor 1，HIF-1)可上調(diào)BMSCs血管內(nèi)皮生長因子受體1(Vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1)的表達，后者與血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)的共同作用可能對BMSCs的遷徙及損傷組織新生血管的形成有關(guān)[16]。

3.2 直接分化為腎實質(zhì)細胞 BMSCs具有分化為腎實質(zhì)細胞的能力。早在2004年就有研究表明MSC具有分化為腎小管上皮細胞的能力，可促進腎小管再生，MSC經(jīng)過遷徙和歸巢進入受損腎臟，直接分化為腎實質(zhì)細胞代替受損細胞，修復受損腎臟的結(jié)構(gòu)和功能[17]。但這種機制是否在腎臟的修復過程中起到主導作用仍未明確。幾年后，有研究證實來源于移植BMSCs的腎小管上皮細胞僅占移植數(shù)量的少數(shù)[18]，這一結(jié)論提示其他機制存在的可能。MSCs可能嵌入腎實質(zhì)細胞直接產(chǎn)生新的腎小管細胞，但此行為是相對低效的。

3.3 旁分泌機制 BMSCs通過旁分泌機制發(fā)揮有效的抗炎和抗纖維化的作用，通過減少疾病相關(guān)的炎癥和纖維化改善腎功能[5-6]。

3.3.1 釋放微泡 一些研究已經(jīng)證明，MSCs釋放的微泡(Microbesicles，MVs)可有效治療缺血再灌注導致的急性腎損傷和后續(xù)發(fā)生的慢性腎損害[19-20]。值得一提的是，有研究證明MVs內(nèi)含有具有功能的信使核糖核酸及微小核糖核酸分子，由此說明，MVs在活體內(nèi)可能通過在細胞間傳遞蛋白質(zhì)、核糖核酸，發(fā)揮細胞間的通訊功能[21]。BMSCs可能主要通過釋放MVs行使旁分泌功能。

3.3.2 提高保護性細胞因子分泌水平 體外研究[22]表明，MSCs能誘導一些重要營養(yǎng)因子的表達如類胰島素生長因子(Insulin-like growth factor-1，IGF-1)、表皮生長因子(Epidermal growth factor，EGF)、VEGF、成纖維細胞生長因子(Basic fibroblast growth factor，BFGF)。CKD鼠注射BMSCs后[5]，可表現(xiàn)出VEGF及Tie-2的升高，發(fā)揮對腎小球的保護功能。

3.3.3 降低非保護性細胞因子分泌水平 MSCs已被證明能抑制淋巴細胞增殖和某些細胞因子的產(chǎn)生，抑制樹突細胞的功能，抑制自然殺傷細胞產(chǎn)生干擾素γ[23]，從而抑制免疫炎性反應。Asanuma等[24]通過動脈注射途徑向單側(cè)輸尿管結(jié)扎大鼠腎衰模型移植BMSCs，采用α平滑肌激動蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)及纖維母細胞特殊蛋白(Fibroblast specific protein，F(xiàn)SP+)染色測定評估上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition，EMT)，結(jié)果表明動脈注射移植的BMSCs可減輕上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和腎小管間質(zhì)纖維化，同時發(fā)現(xiàn)在MSCs干預的梗阻誘導腎衰模型中，腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)顯著降低，提示MSCs可能通過調(diào)節(jié)TNF-α水平發(fā)揮腎臟保護作用。邊小慧等[11]在研究中建立SD大鼠5/6腎切除殘腎模型，模型建立8周后通過尾靜脈注射綠色熒光蛋白標記的骨髓MCS，觀察移植后4周腎功能及腎臟病理改變，同時測定殘腎組織中的CD44、CD68、TGF-β1及α-SMA的表達，結(jié)果表明骨髓MSC能夠延緩5/6腎切除術(shù)后殘腎組織的纖維化，改善腎功能，其主要機制是可能是通過旁分泌機制減輕炎性細胞(巨噬細胞)浸潤，減少致纖維化因子(如TGF-β1)表達。

4 骨髓間充質(zhì)干細胞對CKD的治療效果及方案優(yōu)化

目前骨髓間充質(zhì)干細胞對CKD的治療大多停留在動物實驗研究階段，鮮有應用于臨床。其中大部分研究結(jié)果顯示骨髓間充質(zhì)干細胞療法可延緩CKD進展、一定程度恢復腎功能[3-6]。2012年El-ansary等[4]對30例不同原因?qū)е履I功能損害的患者進行了臨床研究，其中包括腎小球腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎移植后患者各10例，研究顯示一定程度上增加BMSCs輸注頻率和數(shù)量有助于腎功能恢復，提出BMSCs療法是一種具有發(fā)展前景的治療方法，應在慢性腎臟病的早期進行干預。亦有相關(guān)研究表明，BMSCs在離體實驗中能有效減少阿霉素誘導的人類足突細胞凋亡，但不能有效改善阿霉素誘導CKD大鼠模型的蛋白尿及腎損傷的進展[25]。值得注意的是，2015年，在一項最新的有關(guān)細胞療法治療CKD實驗研究的系統(tǒng)回顧和薈萃分析中，經(jīng)過篩選后納入71篇文章，通過對血尿素氮、血肌酐、尿蛋白、血壓、腎小球率過濾、腎小球硬化及纖維化程度的分析，同時根據(jù)不同研究中模型相關(guān)因素(種類、性別、造模方式、治療時機)和細胞相關(guān)因素(細胞類型、給藥途徑、治療方案等)進行了亞組分析，結(jié)果表明細胞療法可減少CKD的進展，亞組分析顯示在多種細胞種類中骨髓祖細胞和BMSCs最為有效[26]。近十年以來，有關(guān)BMSCs治療CKD的研究層出不窮，盡管大多數(shù)顯示BMSC對CKD治療有效，仍未能達期望的效果。因此，如何優(yōu)化治療方案，使BMSCs充分發(fā)揮腎修復潛能成為研究趨勢。

4.1 BMSCs聯(lián)合促紅細胞生成素(Erythropoietin，EPO)治療 Lin等[27]通過載體向小鼠BMSCs轉(zhuǎn)染EPO基因，證明EPO基因過度表達的BMSCs在體外具有更強的增殖和遷徙能力，這可能與EPO基因轉(zhuǎn)染后提高PI3K/Akt及ERK信號傳導通路的磷酸化作用水平，同時降低P38MAPK磷酸化水平有關(guān)。Liu等[28]研究證明，在急性腎損傷微環(huán)境中，EPO干預能提高BMSCs分化為腎小管上皮細胞的能力及其分泌能力。目前已有研究證明BMSCs移植聯(lián)合EPO治療方案可有效治療AKI[29]，此聯(lián)合方案應用于CKD的治療有一定的研究前景。Wang等[30]分別用普通培養(yǎng)基及加入不同濃度的EPO培養(yǎng)基培養(yǎng)BMSCs后，萃取BMSCs分泌的微泡(Microbesicles，MVs)，分別標注為MSC-MVs及EPO-MVs，將其通過靜脈輸入單側(cè)輸尿管結(jié)扎術(shù)后CKD小鼠模型，結(jié)果表明在一定濃度范圍(1～100 IU/ml)EPO干預BMSCs分泌的微泡數(shù)量呈劑量依賴性增多，且EPO-MVs較MSC-MVs能更有效的保護腎功能，更好的恢復TGF-β1導致的類腎小管上皮細胞的纖維化。

4.2 BMSCs聯(lián)合肝細胞因子治療 肝細胞因子(Hepatocyte growth factor，HGF)對細胞及組織再生有多種功效，且有一定的抗細胞凋亡及抗纖維化作用。Liu等[31]通過載體向BMSCs轉(zhuǎn)染肝細胞因子后輸注于單側(cè)輸尿管結(jié)扎大鼠模型，研究顯示此方案可減少腎纖維化，這可能與其有效降低α-SMA的表達有關(guān)，有一定的治療前景。

4.3 BMSCs聯(lián)合serelaxin治療 Huuskes等[13]首次將BMSCs聯(lián)合Serelaxin治療CKD，本研究的離體實驗已經(jīng)證明Serelaxin可增強BMSCs的增殖和遷徙能力，從而推測這種作用在活體中也可能存在；在對單側(cè)輸尿管結(jié)扎大鼠腎衰模型實驗研究顯示BMSCs聯(lián)合serelaxin的治療方案能更加有效的減少腎纖維化，對ESRD治療方案的優(yōu)化提供一定參考價值，這種獲益可能與聯(lián)合方案增強BMSCs的增殖與歸巢能力，提高基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metallo proteinase，MMP)，有效逆轉(zhuǎn)異常膠原蛋白的蓄積有關(guān)。

4.4 BMSCs聯(lián)合維生素D治療 Zhou等[32]通過研究，針對在CKF發(fā)病過程中，患者鈣磷代謝紊亂，骨密度逐漸降低，容易發(fā)生骨質(zhì)疏松和骨折，而在給予BMSCs治療的同時輔助以維生素D，則可以在很大程度上提高骨密度，改善骨質(zhì)疏松，從而取得更好的治療效果。

4.5 MSCs聯(lián)合腹膜透析治療ESRD 腹膜透析(Peritoneal dialysis，PD)是ESRD患者腎臟替代治療的主要方式之一，盡管能在一定程度上維持患者生命，但仍可出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，患者無法完全回歸社會，未能達到ESRD患者的理想治療目標。蔣紅櫻等[33]通過外周靜脈向兩名持續(xù)性非臥床腹膜透析(CAPD)患者移植同種異體MSCs，每月輸注一次，共三次，患者在未使用EPO、白蛋白制劑的情況下，血紅蛋白及白蛋白逐漸升高接近正常，患者舒適度明顯提高，體質(zhì)量及活動量增加，殘余尿量顯著增加，殘余尿素氮清除指數(shù)、內(nèi)生肌酐清除率具有提高，研究初步表明MSCs移植治療CAPD患者具有一定效果，但其安全性和遠期效果仍需進一步研究證實。

4.6 不同輸注途徑及輸注方案提高治療效果 有研究對比不同輸注途徑移植BMSCs對阿霉素性腎病小鼠療效影響，經(jīng)腎動脈移植干細胞效果在治療后一段時間內(nèi)優(yōu)于經(jīng)外周靜脈移植干細胞效果，BMSCs移植對受損腎小管有修復作用，認為經(jīng)腎動脈移植能夠在短時間內(nèi)將較多數(shù)量的BMSCs集中移植至受損腎臟，更有利于BMSCs在阿霉素慢性腎病中發(fā)揮作用[34]，本研究還表明兩次干細胞移植效果優(yōu)于單次移植。有研究提出反復(每周一次)輸注BMSCs比單次輸注能更為有效的延緩腎衰進展[6]。

5 前景與挑戰(zhàn)

截至目前，BMSCs對CKD的治療依舊主要停留在臨床前期研究階段，面臨爭議和質(zhì)疑，其應用臨床治療的安全性和有效性有待考證。盡管相關(guān)研究表明BMSCs可有效改善CKD患者蛋白尿，延緩CKD進展，但其遠期效果仍有待考證，對ESRD患者的治療遠遠無法替代透析方案。研究表明CKD大鼠BMSCs表現(xiàn)出早衰及再生潛能的減退，而這種表現(xiàn)不會因其分離后在正常培養(yǎng)基中增殖而改變[35]，且BMSCs長時間尿毒癥毒素的暴露史及基因表達的差異都可能影響B(tài)MSCs的自體移植的治療效果[36]。上訴結(jié)論均向CKD、ESRD的自體同源BMSCs移植合理性和可行性提出挑戰(zhàn)。已知骨髓間充質(zhì)干細胞具有多項分化潛能，將外源性干細胞移植入血液循環(huán)之后，不可避免地導致其向非目標器官遷徙歸巢，且干細胞可能向非目標組織如腫瘤、骨組織、脂肪等分化，可能對人體器官的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生不利影響，安全性有待考證。如何提高干細胞移植的遷徙、歸巢、分化的腎向性，是其安全有效治療需解決的一大課題。

6 結(jié) 論

CKD發(fā)病率高，有效治療手段缺乏，骨髓間充質(zhì)干細胞以其分化潛能及低免疫原性等優(yōu)勢脫穎而出，通過遷徙歸巢、直接分化、旁分泌等發(fā)揮延緩甚至逆轉(zhuǎn)CKD進行性腎損傷的作用，通過干細胞基因改良或與其他因素聯(lián)合以達到方案優(yōu)化，充分發(fā)揮干細胞潛能，顯著提高了干細胞治療效能。盡管面臨諸多挑戰(zhàn)和質(zhì)疑，但隨著CKD發(fā)病機制的不斷闡明，隨著更多關(guān)于BMSCs移植治療CKD研究的不斷深入，期待BMSCs不斷展現(xiàn)新的優(yōu)勢，朝著CKD安全有效治療之路上越走越遠。

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Research progress of bone marrow-derived mesenchymal stem cells in the treatment of chronic kidney disease.

ZHANG Yue-hang,JIANG Hong-yin,BAI Yi-hua,LIANG Jia-rui,ZHAO An-pei,DOU Li-na.Department of Nephrology, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming 650101,Yunnan,CHINA

Chronic kidney disease(CKD)is a kind of common clinical disease with rising morbidity.However, no effective therapy modes have been developed to treat CKD.The patients have to accept continuous renal replacement therapy at the end stage of the disease.At present,stem cell therapies as the research focus have been applied to repair many damaged tissues and organs.The curative effect of bone marrow-derived mesenchymal stem cells(BMSCs)on CKD has also been reported by researchers.BMSCs as a promising therapeutic method can also be combined with other factors to achieve better treatment effect.This paper reviews the progress in research on role of BMSCs in the treatment of CKD in recent years.

Chronic kidney disease(CKD);Bone marrow-derived mesenchymal stem cells(BMSCs);Renal replacement;Stem cell therapy

R692

A

1003—6350（2016）06—0968—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.06.038

2015-07-02)

云南省科技廳-昆明醫(yī)科大學應用基礎(chǔ)研究聯(lián)合專項(編號：2012FB047)；云南省教育廳科學研究基金重點項目(編號：2012Z083)

蔣紅櫻。E-mail:1627248965@qq.com