汪　琦，　王　樺，　李晨芳

武漢大學(xué)中南醫(yī)院老年病科，武漢　430071

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慢性阻塞性肺疾病在衰老中作用的研究進(jìn)展*

汪琦，王樺△，李晨芳

武漢大學(xué)中南醫(yī)院老年病科，武漢430071

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺疾病；衰老；抗衰老；氧化應(yīng)激

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstruction pulmonary disease，COPD)是一種常見的以持續(xù)性氣流受限為特征并可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺臟對(duì)有毒顆粒或氣體的慢性炎性反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)，吸煙是引起COPD主要的危險(xiǎn)因素[1]。COPD是一種發(fā)病率和死亡率較高的全球性疾病，已成為世界性的公共健康問題，所致的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)持續(xù)增加。全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示到2030年COPD將成為世界第4大死因和第7個(gè)殘疾調(diào)整生命年損失原因[2]。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患病人數(shù)近年來急劇增加，與衰老、吸煙、污染等有關(guān)[3]。COPD“衰老假說”認(rèn)為這種綜合征會(huì)加速衰老[4]。本文對(duì)COPD在衰老中作用的研究進(jìn)展綜述如下。

1呼吸系統(tǒng)增齡性變化

大多數(shù)COPD患者是老年人，都表現(xiàn)出老年肺的特點(diǎn)。呼吸道和肺的免疫系統(tǒng)因增齡而發(fā)生改變，這些改變包括胸腔容積的減少、肺容量的降低和呼吸肌的衰退。胸腔是肺臟的容納之處，對(duì)肺臟有保護(hù)作用。隨著年齡的增長，脊柱、肌肉、肋骨會(huì)發(fā)生老化，椎間盤縮窄導(dǎo)致脊柱彎曲的發(fā)生，肋間隙減小，肋間肌肉縮短，胸腔容積會(huì)因此而減小，使得肺結(jié)構(gòu)隨之發(fā)生變化。此外，肺功能也會(huì)隨增齡而降低。呼吸肌的衰退導(dǎo)致無法滿足通氣量增加的需求。肺組織發(fā)生生理性衰老時(shí)，肺泡擴(kuò)張，氣體交換有效表面積減少，伴老年性肺氣腫，肺活量減少，殘氣量和功能殘氣量增加而肺總量保持不變，第一秒用力呼氣容積和用力肺活量顯著下降[5]，肺靜態(tài)彈性回縮力下降，然而不伴有肺泡壁的破壞。肺組織內(nèi)部炎癥反應(yīng)逐漸增加，肺功能循序惡化[6]。COPD患者同樣會(huì)出現(xiàn)呼吸肌力量下降，肺功能較正常衰老的老年人明顯下降。增齡性的呼吸系統(tǒng)變化，使COPD發(fā)病率增加。

2ROS、氧化應(yīng)激與COPD

機(jī)體在氧化與抗氧化處于動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，自由基不會(huì)損害健康。一旦這種平衡被打破，大量活性氧迅速產(chǎn)生，機(jī)體的抗氧化能力下降，隨之出現(xiàn)氧化應(yīng)激，使得肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞凋亡增多導(dǎo)致肺組織破壞，發(fā)生氣流受限而成為COPD[7]。很多研究顯示，在COPD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激的標(biāo)志物水平增高，如8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)，DNA氧化損傷[8]。肺臟的正常解剖結(jié)構(gòu)易受到氧化應(yīng)激的破壞，同樣香煙煙霧中含有氧化物質(zhì)，尤其是一氧化氮(NO)，可在人體內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，NO與氧自由基反應(yīng)產(chǎn)生過氧亞硝基，硝基酪氨酸的積累與COPD、阿爾茲海默病等增齡相關(guān)疾病有關(guān)。疾病一旦形成，即使停止吸煙，COPD的病理過程也不可逆轉(zhuǎn)。氧自由基(reactive oxygen species，ROS)作為代謝產(chǎn)物，可以直接刺激氣道上皮細(xì)胞分泌高分子量的復(fù)合糖減弱黏膜功能，可以溶解肺泡Ⅱ型細(xì)胞，減少細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化劑，起抑制成纖維細(xì)胞增殖的作用。另外，氧化劑使中性粒細(xì)胞在肺微循環(huán)中滯留、活化。ROS能夠引發(fā)氧化，并通過產(chǎn)生次生代謝反應(yīng)物種的各種細(xì)胞反應(yīng)，活性金屬羰基化合物的積累以及蛋白質(zhì)羰基化反應(yīng)被稱為羰基應(yīng)激。機(jī)體保持低水平的ROS是必要的，以維持細(xì)胞的正常增殖和自我更新能力。但ROS與衰老發(fā)生相關(guān)，衰老的細(xì)胞較正常的細(xì)胞含有更高的ROS。

COPD患者呼出氣體中脂質(zhì)和支氣管肺泡灌洗液中的過氧化代謝產(chǎn)物明顯增加，是氧化應(yīng)激的標(biāo)志物，且和氣道阻塞嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。氧化劑的過度活躍，抗氧化劑的活性抑制，使得NF-κB、AP-1激活，內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)增加，刺激肺組織內(nèi)的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞大量增加，使肺組織耗氧量急劇升高，進(jìn)一步釋放大量氧自由基，加重肺內(nèi)氧化與抗氧化失衡[9]。COPD會(huì)加速肺組織的衰老，肺內(nèi)ROS過度產(chǎn)生使炎癥反應(yīng)發(fā)生及肺結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。大量的ROS會(huì)導(dǎo)致蛋白酶/抗蛋白酶失衡，金屬蛋白酶激活，抗蛋白酶受到抑制，如肺部的α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、組織蛋白酶抑制劑(TJMPS)活性受到抑制，肺部蛋白水解酶、組織蛋白酶水平顯著增加，使得肺基質(zhì)破壞及彈性蛋白得不到正常修復(fù)。COPD患者肺組織中轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor-β，TGF-β)表達(dá)增加，抗氧化酶如過氧化氫酶、超氧化物歧化酶2(SOD2)表達(dá)受到抑制，這2種酶在轉(zhuǎn)錄因子FOXO3的控制下中和線粒體來源的ROS[10]，SOD2的基因多態(tài)性已被證明與COPD的發(fā)生相關(guān)。大多數(shù)細(xì)胞抗氧化酶受轉(zhuǎn)錄因子核因子E2相關(guān)因子(nuclear erythroid-2-related factor 2，Nrf2)調(diào)節(jié)[11]，起抗氧化應(yīng)激和細(xì)胞毒性應(yīng)激重要的防御作用，COPD患者肺內(nèi)氧化應(yīng)激過度而Nrf2生成減少[12]。氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致DNA損傷，而DNA的修復(fù)能力是決定細(xì)胞和分子衰老速度的重要因素。

3炎癥反應(yīng)

衰老與氧化應(yīng)激、炎性衰老、糖脂代謝異常、DNA修復(fù)異常等機(jī)制有關(guān)。COPD患者異常炎性反應(yīng)是進(jìn)行性發(fā)生發(fā)展氣流受限最主要的原因，這說明慢性炎癥與衰老存在著密切聯(lián)系。COPD發(fā)病過程中，細(xì)胞衰老釋放的細(xì)胞因子促使炎癥表型放大，IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)等炎性因子的釋放，加速了COPD患者的肺組織衰老，可見衰老的一個(gè)重要原因是炎癥反應(yīng)[13]。研究發(fā)現(xiàn)，衰老過程的啟動(dòng)是衰老的細(xì)胞釋放約80種細(xì)胞因子、蛋白酶、趨化因子(如IL-6、IL-8、MCP-2)和生長因子(bFGF、EGF、VEGF)，這些被稱為“衰老相關(guān)性分泌表型”(senescence-associated secretory phenotype，SASP)或衰老信息傳遞分泌物(senescence-messaging secretome，SMS)[14-16]。NF-κB信號(hào)通路控制著炎癥介質(zhì)的釋放，是SASP重要誘導(dǎo)物。SASP可能是慢性炎癥的重要推動(dòng)力，也可能是炎癥惡性循環(huán)、DNA損傷衰老的重要因素。

4DNA損傷修復(fù)和端粒縮短

氧化應(yīng)激的積累引發(fā)DNA損傷，負(fù)責(zé)DNA修復(fù)的分子發(fā)揮作用，即抗衰老分子，如依賴DNA蛋白激酶(DNA-PK)、Ku86、Ku80[17]。DNA-PK敲除的小鼠，表現(xiàn)為端?？s短和腸道萎縮的衰老表型。Ku86基因敲除的小鼠，表現(xiàn)為與增齡相關(guān)的早期衰老特征[18]。目前，對(duì)DNA-PK基因和Ku86基因敲除的小鼠，其肺結(jié)構(gòu)和肺功能的改變尚未見報(bào)道。FOXO轉(zhuǎn)錄因子屬于叉頭框蛋白(forkhead proteins)家族中的一個(gè)亞型，是DNA修復(fù)的重要轉(zhuǎn)錄因子，可生成抗氧化劑，如單核細(xì)胞超氧化物歧化酶和過氧化氫酶，F(xiàn)OXO可以促進(jìn)長壽，但目前FOXO對(duì)抗肺衰老的作用機(jī)制尚未明確。

端?！{(diào)控細(xì)胞分裂的“分子鐘”，是衰老的生物標(biāo)志物，具有保護(hù)DNA免于降解、重組和增加染色體穩(wěn)定性的作用。研究表明，COPD患者外周血白細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中的端?？s短[19]。大多數(shù)細(xì)胞并不表達(dá)端粒酶，這使得染色體末端DNA慢慢丟失，造成DNA損傷反應(yīng)(DNA damage response，DDR)，從而p21CIP1表達(dá)激活pRB，觸發(fā)細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)，而由p16維持[20-21]。

端粒長度受氧化應(yīng)激的影響，ROS大量產(chǎn)生，可激活線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔，引起DNA損傷反應(yīng)，繼而通過p53-p21 CIP1-pRB通路觸發(fā)端?？s短使得細(xì)胞衰老[22]。研究顯示，端粒長的人成纖維細(xì)胞應(yīng)激時(shí)也可因DNA損傷反應(yīng)誘導(dǎo)衰老發(fā)生[23]。COPD患者端粒的長度與炎癥因子mRNA表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[24]。另外，慢性炎癥也可加速端粒的縮短。肺氣腫患者的肺泡上皮細(xì)胞、肺內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞端粒較非肺氣腫患者的端粒短。

5衰老與抗衰老失衡

5.1Sirtuins家族及TBX基因

Sirtuins(SIRT1-SIRT7)，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)依賴的組蛋白/蛋白去乙酞化酶，是一種高度保守的基因家族，具有調(diào)節(jié)衰老、炎癥、氧化應(yīng)激、DNA損傷修復(fù)，在多種病理過程中起著關(guān)鍵作用。SIRT1是Sirtuins家族中最重要的成員，是細(xì)胞應(yīng)激管理和調(diào)節(jié)衰老的重要因子[25]，可通過脫乙?；饔谜{(diào)節(jié)凋亡/衰老、應(yīng)激抵抗、炎癥。COPD患者體內(nèi)SIRT1水平明顯下降，而促炎性因子IL-8的釋放增加。敲除SIRT1基因的細(xì)胞，P16蛋白隨著細(xì)胞衰老表達(dá)增加。SIRT1通過脫乙?；窷F-κB、FOXO3、p53、Werner蛋白(Werner syndrome protein)、Klotho、Wnt、Notch、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)、組蛋白調(diào)節(jié)衰老發(fā)生[26]。研究證明，SIRT1和SIRT6通過抑制細(xì)胞衰老和纖維化改善和延緩COPD[27]。

SIRT1通過抑制過氧化物酶增殖活化物受體(peroxisome prolifemtors activated receptor-γ，PPAR-γ)降低體內(nèi)脂質(zhì)過氧化積累而達(dá)到延長壽命的作用[28]；SIRT1對(duì)炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB具有抑制作用，然而吸煙使SIRT1水平下降，NF-κB活性因此增強(qiáng)，引起肺部炎癥。組蛋白去乙?；?histone deocetylases，HDAC)能把組蛋白賴氨酸殘基的乙?；サ鬧29]，抑制記憶的表達(dá)，參與炎癥趨化因子的分泌和金屬蛋白酶活性的調(diào)節(jié)，一旦降低會(huì)使組蛋白乙?；教岣邔?dǎo)致疾病發(fā)生；組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(histone acetyltransfe-rases，HAT)的作用與組蛋白去乙?；赶喾础IRT1即Ⅲ型組蛋白去乙?；冈贑OPD患者肺細(xì)胞中明顯減少，其中HDAC2減少最為明顯，使得HDAC/HAT失去平衡，炎癥因子被激活，COPD患者出現(xiàn)肺部感染和肺氣腫。COPD患者肺內(nèi)氧化應(yīng)激使MMP9、IL-8增多而SIRT1減少[30]，SIRT1/FOXO3或SIRT1/p53在細(xì)胞增殖和細(xì)胞衰老的作用機(jī)制與改變相應(yīng)細(xì)胞周期抑制劑轉(zhuǎn)錄(如p16、p21、p27)有關(guān)[31]，SIRT1通過FOXO3來消除自由基反應(yīng)產(chǎn)物，從而實(shí)現(xiàn)DNA在細(xì)胞復(fù)制間期損傷修復(fù)[32-33]。在COPD患者肺組織內(nèi)FOXO3水平顯著降低，抗氧化作用因此下降，通過研究SIRT1-FOXO3/p53通路將對(duì)細(xì)胞增殖/衰老失衡、凋亡提供新的思路，有利于COPD患者的治療。SIRT1下降使得原來受抑制的T細(xì)胞活化相關(guān)蛋白Bclaf1(Bcl2相關(guān)因子)活性增強(qiáng)[34]，T細(xì)胞過度活化，炎癥反應(yīng)因而逐級(jí)擴(kuò)大。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT5對(duì)FOXO3信號(hào)通路的調(diào)節(jié)有重要作用，但關(guān)于SIRT5對(duì)COPD的保護(hù)作用，先前的研究提供的信息很少[35]。近年研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6在COPD患者的肺勻漿和人支氣管上皮細(xì)胞中表達(dá)減少[36]，SIRT6還可通過轉(zhuǎn)錄p21/waf1退化蛋白和抑制TGF-β實(shí)現(xiàn)抗衰老[37]?？上攵?，SIRT6是衰老表型分子，可為COPD新的治療靶點(diǎn)。

衰老與抗衰老因素失衡觸發(fā)COPD肺衰老，差異性的基因表達(dá)可能是影響因素之一，其中特別是調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老的T-box(TBX)家族的基因和CDKN2A。COPD患者CDKN2A表達(dá)增加，且抑制TBX2 mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)，其他衰老因素如CDKN1A、caveolin-1(CAV-1)，在COPD患者樣本中表達(dá)增強(qiáng)，這些基因?qū)λダ贤芳せ钣嘘P(guān)鍵性作用。而已有證據(jù)表明Ⅳ型膠原蛋白的多態(tài)性alpha3(COL4A3)基因與患COPD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)，COL4A3的表達(dá)可以抑制COPD的發(fā)生，而COL4A3表達(dá)又受TBX和CDKN2A基因的調(diào)控[38]。T-box是轉(zhuǎn)錄因子家族中的重要成員[39]，T-box轉(zhuǎn)錄因子的特點(diǎn)是有一段共識(shí)的GGTGTGA序列、高度保守的DNA結(jié)構(gòu)，不同于任何其它已知的DNA結(jié)合模體。T-box蛋白可以抑制衰老，如TBX3可以抑制p53表達(dá)。CDKN2A是一個(gè)重要的衰老標(biāo)志物，可以生成轉(zhuǎn)錄變異記錄，包括p16-INK4A和ARF。T-box蛋白和CDKN2A與COPD的病因有關(guān)，這表明表達(dá)這些基因可能存在于人體肺上皮細(xì)胞。在COPD患者，肺內(nèi)抗衰老的T-box轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)受到抑制，而細(xì)胞衰老的標(biāo)志物CDKN2A、CDKN1A、CAV-1表達(dá)急劇增加，CDKN1A介導(dǎo)香煙煙霧誘發(fā)炎癥，吸煙增加了衰老因子和介導(dǎo)肺氣腫的CAV-1表達(dá)，這些都支持了COPD肺衰老假說。

5.2Klotho表達(dá)

Klotho是一種抗衰老蛋白，可以防止炎癥發(fā)生和細(xì)胞損傷。吸煙者和COPD患者的肺組織中Klotho蛋白表達(dá)下降。研究發(fā)現(xiàn)，Klotho在COPD患者的氣道上皮細(xì)胞表達(dá)減少，缺乏Klotho蛋白的細(xì)胞炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激增強(qiáng)[40]。Klotho基因缺陷小鼠(KL-/-小鼠)會(huì)出現(xiàn)類似人類衰老的表型，如肺氣腫、皮膚萎縮等。Klotho調(diào)節(jié)幾個(gè)主要的信號(hào)通路[41]，包括胰島素/胰島素樣生長因子-1、Wnt、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)和氧化應(yīng)激。Klotho蛋白通過減少超氧化物的生成和抑制胰島素/胰島素樣生長因子-1來降低FOXOs磷酸化[42]，激活FOXOs，從而直接與抗氧化應(yīng)激酶的啟動(dòng)子結(jié)合達(dá)到抵抗氧化應(yīng)激的作用。此外，Klotho蛋白可以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，起抗衰老和抗凋亡的作用，抑制Wnt信號(hào)，防止干細(xì)胞快速衰竭，延緩衰老的進(jìn)程[43]。Klotho可以調(diào)節(jié)TGF-β1的水平，在COPD患者血清中TGF-β1水平顯著下降，TGF-β1是一種纖維化因子通過下游Smad通路調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)沉積[44-45]，從而減少基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達(dá)[46]。KL-/-小鼠肺氣腫的發(fā)生是由于基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)表達(dá)明顯增加，Smad3和α-1，6巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶基因敲除的小鼠TGF-β1信號(hào)中斷，導(dǎo)致肺氣腫的發(fā)生。血清中的TGF-β1水平隨著年齡的增加而減少[47]。Klotho基因與衰老的研究，將為老年慢性病綜合性治療提供新的思路。

5.3衰老標(biāo)記蛋白30(senescence marker protein-30，SMP30)

SMP30最初在大鼠的肝臟中發(fā)現(xiàn)，是一種只有34 kD雄激素非依賴的新型分子，廣泛表達(dá)于脊椎動(dòng)物，且高度保守。研究顯示，敲除SMP30(SMP30-/-)小鼠的壽命變短，出現(xiàn)肺泡擴(kuò)大，且對(duì)有害物質(zhì)的刺激敏感性增強(qiáng)，暴露在香煙煙霧中發(fā)生肺氣腫更加明顯[48]。同時(shí)，隨著年齡的增長，蛋白羰基化(氧化應(yīng)激的一種標(biāo)記物)也會(huì)隨之增加，可見SMP30可以保護(hù)小鼠肺免于因吸煙和衰老發(fā)生氧化應(yīng)激的損害。

60歲以上的COPD患者人數(shù)是其他人群的2～3倍，COPD的發(fā)生發(fā)展與肺衰老、細(xì)胞衰老存在著密不可分的關(guān)聯(lián)，與增齡性疾病有關(guān)，且使全球老齡化進(jìn)程加速發(fā)展。細(xì)胞衰老是相關(guān)基因或信號(hào)分子受環(huán)境因素作用而表達(dá)或發(fā)生修飾改變引發(fā)功能變化的共同結(jié)果。目前，因?yàn)镃OPD發(fā)生發(fā)展的復(fù)雜性和異質(zhì)性，其分子機(jī)制尚未闡明，現(xiàn)有的藥物治療對(duì)減少COPD的進(jìn)展和死亡率是不夠的[49]。應(yīng)從分子水平闡明COPD的發(fā)病機(jī)制，尋找有效的生物標(biāo)志物，研發(fā)新的藥物，實(shí)現(xiàn)臨床上更好的治療。

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(2015-09-17收稿)

中圖分類號(hào)：R563.9

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.02.024

*武漢大學(xué)自主科研基金(No.2042014kf1007)

汪琦，女，1990年生，碩士研究生，E-mail：2009302180138@whu.edu.cn

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：hospwh@sina.com