Eberhard Standl, Michael J Theodorakis, Michael Erbach, Oliver Schnell,Jaakko Tuomilehto，潘長(zhǎng)玉校譯

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阿卡波糖減少心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的潛能

Eberhard Standl*, Michael J Theodorakis, Michael Erbach, Oliver Schnell,Jaakko Tuomilehto，潘長(zhǎng)玉校譯

評(píng)估降糖藥物對(duì)2型糖尿病患者心血管結(jié)局影響的研究最近不斷涌現(xiàn)，從這些研究的結(jié)果中可以清楚地看出，自英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)之后，還沒(méi)有研究證明單藥治療能帶來(lái)明確的獲益。當(dāng)前亟需一種有效的藥物，在調(diào)節(jié)血糖的同時(shí)能夠控制心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，降低糖尿病患者死亡或非致死性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。正如其他α-葡萄糖苷酶抑制劑(AGI)一樣，阿卡波糖數(shù)十年前就已被證實(shí)能夠有效治療糖尿病，但是該類藥物在調(diào)節(jié)心血管風(fēng)險(xiǎn)方面的顯著作用直到最近才為人所知。不斷有新的證據(jù)表明，除了對(duì)餐后高血糖這一代謝障礙(心血管事件增加的一個(gè)主要因素)的多重效應(yīng)，阿卡波糖還可以對(duì)心血管疾病的一系列替代指標(biāo)產(chǎn)生有益影響。在人類細(xì)胞系進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)以及在糖尿病人群中進(jìn)行的初步試驗(yàn)[如非胰島素依賴型糖尿病預(yù)防研究(STOP-NIDDM)]提示，該藥對(duì)降低心血管疾病的發(fā)病率有潛在益處。大規(guī)模試驗(yàn)如進(jìn)行中的阿卡波糖心血管評(píng)估(ACE)試驗(yàn)?zāi)康氖窃诠谛牟『喜⑻悄土渴軗p的患者中驗(yàn)證這一有益作用。阿卡波糖不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度通常在可以接受的范圍內(nèi)，在大多數(shù)情況下為一過(guò)性的胃腸道癥狀，因此阿卡波糖很有可能成為心血管疾病二級(jí)預(yù)防中的重要藥物。當(dāng)前在糖尿病患者中進(jìn)行的許多降糖藥物試驗(yàn)中，主要終點(diǎn)“顯著降低心血管事件發(fā)生率”的結(jié)果都不理想，使研究者開(kāi)始關(guān)注其他降糖藥物，其中阿卡波糖的作用被看好。

阿卡波糖；心血管；預(yù)防；糖尿??；高血糖；餐后

長(zhǎng)期降糖治療對(duì)2型糖尿病患者心血管結(jié)局的作用如何？最近幾項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究因產(chǎn)生了預(yù)期外(甚至是不良)的影響，引起了全世界的關(guān)注。尤其是控制糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng)研究(ACCORD)顯示，更為嚴(yán)格的降糖治療會(huì)增加全因死亡率和心血管死亡率，表明糖尿病治療中利弊權(quán)衡的復(fù)雜性。此外，在甘精胰島素初始干預(yù)轉(zhuǎn)歸研究(ORIGIN)中，長(zhǎng)效胰島素類似物甘精胰島素治療組的患者在6年多治療中HbA1c水平位于正常范圍內(nèi)，但該治療與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，卻并未進(jìn)一步改善心血管結(jié)局。ORIGIN采用二甲雙胍和(或)磺脲的標(biāo)準(zhǔn)治療作為對(duì)照，對(duì)照組的平均HbA1c水平比甘精胰島素組高0.3%。最近一項(xiàng)納入35項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究的薈萃分析顯示，二甲雙胍治療在超重(>120%理想體重)患者亞組中的心血管獲益(英國(guó)前瞻性糖尿病研究)具有很大的局限性，因其只與未接受降糖藥物治療或年輕患者亞組進(jìn)行比較。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑的代表藥物——沙格列汀與阿格列汀，在最近完成的糖尿病患者接受沙格列汀治療的心血管結(jié)局評(píng)估(SAVOR-TIMI 53)和阿格列汀vs.標(biāo)準(zhǔn)療法的心血管結(jié)局評(píng)估(EXAMINE)試驗(yàn)中，均未表現(xiàn)對(duì)心血管結(jié)局的改善作用。

與此類似，評(píng)估降糖藥物阿格列扎[一種過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)α/γ雙重激動(dòng)劑]在伴有冠心病、并于近期發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)事件的2型糖尿病患者中降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的研究——ALECARDIO已因安全問(wèn)題而停止。這些安全性問(wèn)題包括骨折、心力衰竭和消化道出血，而預(yù)期的心血管終點(diǎn)事件減少卻未得到證實(shí)。因此，目前研究?jī)H證實(shí)降血糖藥物能夠有效降低糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生(盡管尚存在爭(zhēng)議)；而對(duì)于大血管并發(fā)癥(如心血管疾病)的控制，現(xiàn)有的試驗(yàn)結(jié)果令人失望。對(duì)于這種現(xiàn)象，尚無(wú)法排除一些潛在的藥物不良反應(yīng)。因此，所有降糖藥物都需要進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)估其對(duì)心血管并發(fā)癥的影響。本文的目的是探討α-葡萄糖苷酶抑制劑(AGI)阿卡波糖對(duì)減少心血管并發(fā)癥的前景。阿卡波糖目前正在進(jìn)行阿卡波糖心血管評(píng)估(ACE)試驗(yàn)，該試驗(yàn)在確診合并冠心病的糖耐量減低(IGT)患者中進(jìn)行，其結(jié)果尚需在4年之后才能公布。

1 作用方式

阿卡波糖是一種假糖類，能夠競(jìng)爭(zhēng)性且可逆性地抑制α-葡萄糖苷酶(一種膜結(jié)合腸道酶，位于小腸黏膜的刷狀緣中，能夠?qū)⒐烟?、三糖和二糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖及其他單糖)。阿卡波糖能抑制葡萄糖苷酶的活性，延緩小腸上部多糖類的水解與消化，以此延緩葡萄糖的吸收，“減弱”餐后高血糖。此外，阿卡波糖對(duì)胰α-淀粉酶有相同程度不可逆的阻滯作用(該酶能夠在小腸腔內(nèi)將復(fù)合淀粉水解為寡糖)。阿卡波糖的原型藥很難被吸收入血，通過(guò)糞便排泄。大多數(shù)阿卡波糖都保持原型，有小部分(最多30%)會(huì)被結(jié)腸微生物群發(fā)酵代謝。

2 阿卡波糖的應(yīng)用

·能夠全面改善血糖代謝障礙。

·除了獲批用于治療糖尿病以外，它還是唯一在多個(gè)國(guó)家獲批用于治療IGT的口服降糖藥物。

·能夠穩(wěn)定地控制血糖。

·能夠降低餐后高血糖，并改善血糖控制。

·能夠與其他口服降糖藥物聯(lián)用，也可與胰島素聯(lián)用。

·胃腸道不良反應(yīng)輕微或中度，可通過(guò)劑量逐步滴定的方式減輕不良反應(yīng)。

·在亞洲人群中的療效優(yōu)于西方人群。

小腸下段的適應(yīng)性變化(可能在開(kāi)始服用AGI幾周后)確保了碳水化合物的完全吸收，減輕了胃腸道不良反應(yīng)(如腹脹、腸胃氣脹、腹瀉)，而且似乎能影響多種胃腸激素的釋放，包括刺激關(guān)鍵腸促胰素——胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的分泌。鑒于該生理性適應(yīng)過(guò)程以及其并非罕見(jiàn)的胃腸道不良反應(yīng)(雖然為一過(guò)性)，建議采用“小劑量開(kāi)始且緩慢加量”的劑量滴定方式服藥。通常建議的服藥方案為50 mg，3次/d，后加量至100 mg，3次/d，即達(dá)到有效維持劑量。

使用阿卡波糖降低餐后高血糖的一個(gè)間接結(jié)果是增加了胰島素的敏感性。這可能是由于阿卡波糖通過(guò)減少餐后血糖波動(dòng)，減少葡萄糖毒性和(或)餐后高胰島素血癥，從而降低胰島素受體的下調(diào)，改善胰島素抵抗。阿卡波糖不像“傳統(tǒng)”降血糖藥物那樣發(fā)揮作用，而是直接將餐后高血糖作為治療靶點(diǎn)，它針對(duì)糖尿病患者升高的及長(zhǎng)期持續(xù)的血糖異常，同時(shí)可與其他降糖藥物聯(lián)用，如二甲雙胍、磺脲類藥物、DPP-4抑制劑、GLP-1激動(dòng)劑以及胰島素。

3 阿卡波糖的降糖療效

來(lái)自世界各地的大量研究已經(jīng)證明阿卡波糖治療2型糖尿病的療效，不論是單藥治療還是與其他降糖藥物聯(lián)用。在具體的降糖效果方面，Cochrane系統(tǒng)性回顧已經(jīng)證實(shí)，排除安慰劑效應(yīng)后，阿卡波糖可以使HbA1c下降0.8%(95%CI：0.64～0.90)，餐后血糖下降2.3 mmol/L(95%CI：1.92～2.73)，空腹血糖下降1.1 mmol/L(95%CI：0.83～1.35)。此外，阿卡波糖能顯著降低負(fù)荷后1 h的胰島素濃度達(dá)40.8 pmol/L(95%CI：-60.6～-21.0)。

4 阿卡波糖在亞洲人群中的有效性

最近一項(xiàng)基于46項(xiàng)研究的系統(tǒng)性薈萃分析表明，相比西方飲食患者，在東方飲食患者中阿卡波糖的降糖效果更好。該分析表明，相對(duì)于安慰劑組，東方飲食組的平均HbA1c水平下降顯著高于西方飲食組達(dá)1.02%(分別為平均值[SD]：1.54%[2.00%]；平均值[SD]：0.52%[1.20%])(P<0.001)。阿卡波糖降低東方飲食組(P=0.20)和西方飲食組(P=0.20)HbA1c水平的能力與磺脲類相近，東方飲食組中HbA1c水平的下降值(0.39%,P<0.001)顯著高于西方飲食組。因此，以阿卡波糖為代表的AGI類藥物在亞洲國(guó)家得到廣泛應(yīng)用。此外，最近一項(xiàng)中國(guó)研究顯示，阿卡波糖的療效與二甲雙胍相似，因此在中國(guó)新診斷的2型糖尿病患者中，阿卡波糖可作為起始治療的可選藥物之一。

事實(shí)上，在擁有眾多糖尿病患者的中國(guó)，阿卡波糖已經(jīng)成為最常用的口服降糖藥，同時(shí)，在中國(guó)，阿卡波糖也獲批用于IGT者，以延緩或預(yù)防糖尿病前期向2型糖尿病發(fā)展。雖然不可否認(rèn)，種族特異性是不同人群間阿卡波糖降糖效果存在差異的原因之一，但僅就其作用機(jī)制來(lái)看，淀粉(在多數(shù)亞洲飲食中含量較高)會(huì)顯著影響阿卡波糖降低餐后血糖的效果，增加該藥的生物效能。

5 阿卡波糖對(duì)胃腸激素的效應(yīng)

目前已有充分的證據(jù)證明，所有AGI(包括阿卡波糖)都能增加餐后的活性GLP-1水平，并與DPP-4抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用；同時(shí)降低葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的水平。在2型糖尿病患者的標(biāo)準(zhǔn)餐試驗(yàn)中，也觀察到了AGI對(duì)GLP-1的增強(qiáng)效應(yīng)；期間，服用AGI類藥物患者的血糖、血清胰島素和總GIP水平都顯著下降，而活性GLP-1濃度顯著增加50%。該作用最近又得到了以下試驗(yàn)的支持：新診斷2型糖尿病的患者接受24周阿卡波糖單藥治療能夠增加空腹和餐后的GLP-1、一氧化氮水平和一氧化氮合酶(NOS)活性；因此阿卡波糖在心血管風(fēng)險(xiǎn)方面的獲益可能與其刺激GLP-1的分泌有關(guān)。早期研究認(rèn)為，2型糖尿病的發(fā)生與腸促胰素效應(yīng)的減弱相關(guān)。近年來(lái)有不少證據(jù)證明，腸促胰素效應(yīng)逐漸下降是2型糖尿病病理進(jìn)展中的一種廣泛、特異、緩慢進(jìn)展的特征。此外，將AGI與DPP-4抑制劑聯(lián)用治療2型糖尿病的研究顯示，相比單用DPP-4抑制劑，聯(lián)用AGI能夠進(jìn)一步增加餐后GLP-1水平的曲線下面積。

因此，可以推測(cè)阿卡波糖及其他AGI能夠通過(guò)提高生理性GLP-1濃度，增加GLP-1對(duì)心血管系統(tǒng)的有益效應(yīng)。阿卡波糖與DPP-4抑制劑的心血管獲益有相似之處，其效果很大程度上依賴于調(diào)節(jié)殘余β細(xì)胞的胰島素分泌能力。

除了對(duì)腸促胰素的效應(yīng)之外，阿卡波糖還能影響其他胃腸激素的釋放；它能夠使餐后膽囊收縮素(CCK)和多肽YY進(jìn)一步增加，并可進(jìn)一步降低胃饑餓素，腸激素調(diào)節(jié)的復(fù)雜效應(yīng)與降低餐后胰島素濃度的主要效應(yīng)相協(xié)同，可能有益于饑餓感和飽足感的調(diào)節(jié)，同時(shí)阿卡波糖治療有助于減少體重增加，甚至減輕體重，從而進(jìn)一步降低總體心血管風(fēng)險(xiǎn)。

同時(shí)，阿卡波糖還能減輕反應(yīng)性低血糖，在接受Roux-en-Y胃旁路術(shù)的患者中已觀察到了這一效應(yīng)。

6 阿卡波糖與腸道微生物的相互作用

阿卡波糖在降糖療效以及胃腸道不良反應(yīng)方面(發(fā)生率和嚴(yán)重程度)有較大差異，一個(gè)可能因素是大腸中龐大而多樣的微生物以及微生物調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)吸收的能力。大量微生物定植在腸道內(nèi)，其數(shù)量約為人體細(xì)胞數(shù)量的10倍。微生物似乎隨地理和文化的變化而有所不同，而且已經(jīng)被證實(shí)與2型糖尿病、肥胖和心血管疾病的發(fā)生有關(guān)。阿卡波糖可能對(duì)腸道菌群有一種特殊效應(yīng)，能夠增加2型糖尿病患者糞便中的雙歧桿菌含量，因而其對(duì)多糖類代謝的協(xié)同作用潛能就凸現(xiàn)出來(lái)。該效應(yīng)值得進(jìn)一步探索。

7 阿卡波糖的多重效應(yīng)

優(yōu)化體重管理是糖尿病治療成功、預(yù)防心血管疾病的基石。不過(guò)，多數(shù)2型糖尿病患者在確診時(shí)都超重或肥胖，并且在接受藥物治療(如磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類和胰島素)后可能還會(huì)進(jìn)一步增重。相反，在多數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，與安慰劑相比，阿卡波糖治療能夠使體重平均降低約1 kg，同時(shí)還能改善血糖控制。最近的一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)了這一作用；一項(xiàng)阿卡波糖與DPP-4抑制劑的頭對(duì)頭研究也證明了該效應(yīng)。此外，當(dāng)該藥與導(dǎo)致體重增加的藥物(包括新型胰島素)聯(lián)用時(shí)，其仍有利于體重管理。與安慰劑對(duì)照組相比，阿卡波糖聯(lián)合胰島素治療組體重增加并不顯著。

內(nèi)臟脂肪組織容易對(duì)AGI藥物如米格列醇產(chǎn)生反應(yīng)。然而，一些里程碑研究(如DECODE、INTERHEART、Framingham 和 Framingham 后代心臟研究、EGIR Group與NAVIGATOR)證明，內(nèi)臟脂肪的大量聚集與其他一些超重或肥胖相關(guān)的后續(xù)效應(yīng)一樣，也是與心血管并發(fā)癥關(guān)系最密切的因素之一。有趣的是，NAVIGATOR研究顯示，在10 000名IGT者中，腹圍不但是心力衰竭和卒中的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子之一，通常也是心血管并發(fā)癥最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子之一，并且其預(yù)測(cè)效力優(yōu)于體重和體重指數(shù)。另外，F(xiàn)ramingham后代心臟研究證實(shí)，通過(guò)CT掃描測(cè)量的內(nèi)臟脂肪體積可以預(yù)測(cè)心血管事件和癌癥，預(yù)測(cè)能力明顯優(yōu)于皮下脂肪量和體重指數(shù)。從這些結(jié)果可以得出結(jié)論，AGI(即米格列醇、阿卡波糖和伏格列波糖)治療能夠更好地控制體重并能減少內(nèi)臟脂肪，因此能夠幫助減少心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。

8 阿卡波糖對(duì)血壓的效應(yīng)

雖然尚存在爭(zhēng)議，但STOP-NIDDM試驗(yàn)中(目的是在IGT受試者中預(yù)防2型糖尿病)已經(jīng)觀察到阿卡波糖對(duì)血壓以及新發(fā)高血壓的顯著影響。阿卡波糖治療組中，新發(fā)高血壓病例顯著減少，研究結(jié)束時(shí)，該組患者的平均血壓也明顯更低。STOP-NIDDM的后續(xù)分析顯示，IGT轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)。同樣，在MeRia7分析中觀察到接受阿卡波糖治療的患者血壓也顯著下降。另一項(xiàng)更早進(jìn)行的為期6個(gè)多月的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(與格列本脲進(jìn)行比較)也觀察到這一現(xiàn)象。雖然其對(duì)血壓的影響在預(yù)防心血管并發(fā)癥方面相當(dāng)重要，但在大多數(shù)阿卡波糖的相關(guān)研究中，并沒(méi)有采用系統(tǒng)性預(yù)先設(shè)定的研究方法，因此對(duì)這種效應(yīng)的評(píng)價(jià)需要進(jìn)一步研究(如正在進(jìn)行中的ACE試驗(yàn))。

在病理生理學(xué)方面，在老年患者的十二指腸內(nèi)給予蔗糖后，患者的血壓和內(nèi)臟血流量會(huì)反應(yīng)性增加，而阿卡波糖治療則可以減輕這一反應(yīng)。這可能是因?yàn)樵撍帉?duì)胃腸激素釋放和胰島素分泌具有多重的影響。

9 阿卡波糖對(duì)血脂異常的影響

阿卡波糖可減輕糖尿病患者和代謝綜合征患者血脂異常。這也和STOP-NIDDM結(jié)果一致：阿卡波糖治療組中空腹甘油三酯水平明顯降低，空腹高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)水平升高。此外，阿卡波糖還能減少低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)的氧化。

最近一項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了DPP-4抑制劑、吡格列酮、胰島素促泌劑和阿卡波糖(對(duì)比安慰劑)對(duì)血脂的影響。該試驗(yàn)觀察到阿卡波糖、吡格列酮和DPP-4抑制劑均能顯著降低甘油三酯，但磺脲類藥物無(wú)此效應(yīng)。阿卡波糖和吡格列酮還能升高HDL-C，而磺脲類降低HDL-C。阿卡波糖對(duì)總膽固醇沒(méi)有影響。因此，總的來(lái)說(shuō)，阿卡波糖能改善血脂異常，雖然效果不是很顯著，但聯(lián)合其他干預(yù)措施，能減少血脂異常這一潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)。

10 阿卡波糖對(duì)餐后血小板活化途徑的影響

高血糖是糖尿病患者體內(nèi)血小板活化的主要促進(jìn)因素。一項(xiàng)針對(duì)新診斷且未接受藥物治療的2型糖尿病患者的研究(基線HbA1c<7%)中，對(duì)阿卡波糖影響血小板活化途徑及相關(guān)因素進(jìn)行了分析，結(jié)果表明，接受阿卡波糖治療8周后，尿液中11-脫氫-TXB2和8-異前列腺素(PGF)2α的排泄率顯著下降(第12，16，20周時(shí)間點(diǎn)的兩組間差異，P均<0.001)，而在此之前，餐后高血糖和平均血糖波動(dòng)幅度都發(fā)生下降。

阿卡波糖的這一作用對(duì)于減少2型糖尿病患者的心血管并發(fā)癥可能非常重要，但這一效應(yīng)尚未得到充分的研究。在多重危險(xiǎn)因素綜合治療(即控制 2型糖尿病患者的總體心血管風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)治療)中，阿卡波糖與阿司匹林或其他抗血小板藥物的相互作用也值得研究。

此外，除了降低餐后高血糖之外，阿卡波糖對(duì)已知的代謝相關(guān)的心血管危險(xiǎn)因素也有改善作用，包括對(duì)體重、胰島素敏感性、高胰島素血癥、血壓、血脂異常、血栓形成、微生物群相關(guān)效應(yīng)以及腸促胰素效應(yīng)逐漸減弱的改善。

阿卡波糖的作用機(jī)制及其減少心血管疾病(CVD)的前景：

·減少餐后高血糖、血糖波動(dòng)和(反應(yīng)性)低血糖。

·增加胰島素敏感性。

·促進(jìn)GLP-1釋放。

·升高餐后CCK和多肽YY，降低餐后ghrelin。

·對(duì)腸道菌群的影響以及與腸道菌群的協(xié)同作用。

·誘導(dǎo)適當(dāng)?shù)捏w重減輕。

·減輕與胰島素治療有關(guān)的體重增加。

·減少內(nèi)臟脂肪。

·幫助降低血壓，并改善血脂異常如升高HDL-C，降低餐后甘油三酯和LDL-C的氧化。

·抑制血小板活化的關(guān)鍵通路。

11 餐后高血糖和血糖波動(dòng)對(duì)CVD的重要意義

餐后高血糖是多數(shù)IGT和2型糖尿病患者的特征，也是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵病理生理學(xué)要素。在2型糖尿病患者和IGT者中，餐后血糖波動(dòng)與微血管和大血管并發(fā)癥密切相關(guān)。與糖耐量正常的受試者相比，IGT者發(fā)生冠心病或其他主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍。

但是，關(guān)于空腹血糖升高和負(fù)荷后血糖波動(dòng)對(duì)全因死亡率或心血管結(jié)局的影響是否不同，目前尚存在爭(zhēng)議。Coutinho等進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析表明，這兩個(gè)因素的影響相似，而其他研究(如DECODE、DECODA或Funagata studies)支持餐后高血糖對(duì)于心血管風(fēng)險(xiǎn)升高的作用更為重要。從HbA1c推算平均血糖(ADAG)的研究[使用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)(CGMS)以評(píng)價(jià)HbA1c濃度和血糖參數(shù)之間的準(zhǔn)確關(guān)系]，提供了一種復(fù)雜的CVD風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)分系統(tǒng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CVD風(fēng)險(xiǎn)的增加和所有常規(guī)血糖參數(shù)(平均血糖、空腹血糖、餐后2 h血糖和2型糖尿病隊(duì)列中的HbA1c)之間均有顯著的相關(guān)性。

正在進(jìn)行的前瞻性研究AusDiab(一項(xiàng)隊(duì)列研究，包含約10 000例接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)的澳大利亞患者)表明，在5年的隨訪期內(nèi)，基線血糖指標(biāo)和隨后的心血管事件和死亡率之間存在關(guān)聯(lián)，采用空腹血糖異常模型或采用IGT分類模型所得到的結(jié)果相似。在單純接受飲食控制或聯(lián)合口服降糖藥的糖尿病患者中進(jìn)行的觀察性研究CAPRI表明，餐后血糖峰值和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)之間的相關(guān)性強(qiáng)于和HbA1c的相關(guān)性。此外，糖尿病干預(yù)研究以及San Luigi Gonzaga研究報(bào)道了2型糖尿病患者午餐后血糖濃度和心血管事件(如心肌梗死)風(fēng)險(xiǎn)之間的特定關(guān)系。

這些流行病學(xué)研究的主要局限是，通常沒(méi)有進(jìn)行直接測(cè)量餐后高血糖，而是按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)建議的口服75 g葡萄糖負(fù)荷后血糖值來(lái)代替。因此，需要注意的是，雖然口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中負(fù)荷后2 h血糖值與標(biāo)準(zhǔn)飲食后2 h的血糖值關(guān)聯(lián)密切，但在門診環(huán)境下，其與餐后血糖濃度之間的關(guān)聯(lián)性可能有較大的可變性。CGMS是闡明餐后血糖對(duì)心血管結(jié)局特異性影響的先決條件(如ADAG研究)，尤其在涉及血糖波動(dòng)時(shí)。該方法已經(jīng)在許多病理生理學(xué)研究中得到應(yīng)用。

血糖濃度的急性增加以及高峰值的血糖波動(dòng)都會(huì)導(dǎo)致血液動(dòng)力學(xué)改變，并且與內(nèi)皮功能障礙以及氧化應(yīng)激有關(guān)，甚至在非糖尿病患者中也是如此。Monnier等的開(kāi)創(chuàng)性工作(在2型糖尿病患者中使用CGMS)表明，8-PGF2α的尿排泄是氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化的一個(gè)征兆，它與餐后血糖水平密切相關(guān)，并且與最大血糖波動(dòng)幅度關(guān)系更為密切，而與HbA1c水平或平均血糖濃度沒(méi)有這樣的關(guān)系。Santilli等的研究(考察血小板在餐后的活化)也發(fā)現(xiàn)了類似的聯(lián)系。Ceriello等在糖尿病和非糖尿病受試者中通過(guò)輸注葡萄糖制造血糖波動(dòng)的模型，發(fā)現(xiàn)血糖峰值與前臂血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張的下降以及硝基酪氨酸的升高(在線粒體水平反映氧化應(yīng)激)之間存在密切關(guān)系。

Ceriello等對(duì)暴露于不同葡萄糖水平的人內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行了體外研究，如正常血糖或持續(xù)高血糖暴露21 d，對(duì)比正常和高血糖水平交替暴露21 d，對(duì)比交替高、低血糖或者持續(xù)高血糖暴露14 d，然后給予正常血糖水平暴露7 d。結(jié)果顯示，細(xì)胞凋亡相關(guān)通路在基因轉(zhuǎn)錄水平上的上調(diào)、氧化應(yīng)激和DNA損傷以及高的活性氧簇蓄積水平都與細(xì)胞對(duì)振蕩葡萄糖濃度的暴露顯著相關(guān)。有趣的是，即使血糖水平恢復(fù)正常后，這些改變?nèi)匀粺o(wú)法恢復(fù)正常，提示人內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)于短暫但快速的血糖環(huán)境變化具有“代謝記憶”。

使用藥物(如短效胰島素類似物、瑞格列奈、那格列奈和阿卡波糖)干預(yù)餐后高血糖，已經(jīng)基本證明了上述討論的CVD替代指標(biāo)在干預(yù)后具有可逆性。在需要胰島素治療的糖尿病患者中，采用PET在心肌水平測(cè)定其內(nèi)皮功能，并用不同的胰島素對(duì)其餐后高血糖進(jìn)行治療。當(dāng)使用速效胰島素類似物降低餐后高血糖(相對(duì)于常規(guī)胰島素或安慰劑)后，心肌血流量也恢復(fù)正常，并且顯示，餐后血糖顯著升高與反常的血管收縮有關(guān)(相對(duì)于安慰劑)。比較那格列奈和阿卡波糖治療對(duì)于新診斷的非胰島素依賴的糖尿病患者餐后高血糖的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)阿卡波糖對(duì)餐后血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張的改善優(yōu)于那格列奈。而瑞格列奈已被證明能夠降低CVD替代指標(biāo)，如C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6和CIMT。

總之，已有大量證據(jù)證明餐后高血糖+高峰值的血糖波動(dòng)與大血管的反應(yīng)性異常有密切關(guān)系，它是長(zhǎng)期心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)預(yù)測(cè)因子。不過(guò)，在流行病學(xué)研究中采用CGMS測(cè)定血糖波動(dòng)以作為心血管風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)進(jìn)行研究似乎有一些局限性，這可能會(huì)成為大規(guī)模應(yīng)用該技術(shù)的障礙。目前為止，只有Verona糖尿病研究(基于空腹血糖，而非餐后血糖的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè))發(fā)布相關(guān)證據(jù)證明，空腹血糖波動(dòng)能夠預(yù)測(cè)2型糖尿病患者的10年死亡率。相反，ADAG研究對(duì)1型和2型糖尿病患者評(píng)估時(shí)，未能證明CGMS測(cè)得的血糖波動(dòng)參數(shù)與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。該研究的缺點(diǎn)是沒(méi)有觀察CVD，而且事實(shí)上完全沒(méi)有評(píng)估CVD或相關(guān)事件，而是采用了復(fù)合心血管風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)分。

12 阿卡波糖降低餐后高血糖和血糖波動(dòng)的效果

研究表明，阿卡波糖能夠顯著降低2型糖尿病患者的餐后高血糖、空腹血糖和HbA1c水平。阿卡波糖也會(huì)導(dǎo)致IGT者的餐后和空腹血糖水平顯著下降。另外，最近更多的大型臨床研究清楚地表明，阿卡波糖單藥及聯(lián)合治療均可有效降低餐后高血糖和減少血糖波動(dòng)。來(lái)自中國(guó)大陸、中國(guó)臺(tái)灣、中東、摩洛哥、波蘭、印度尼西亞、巴基斯坦和菲律賓的超過(guò)15 000例患者參與了該項(xiàng)研究，并接受3年的隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在餐后高血糖、血糖波動(dòng)、血糖過(guò)低和減少體重增加方面，阿卡波糖都有特定的優(yōu)勢(shì)。在另一項(xiàng)研究中，接受過(guò)二甲雙胍治療的2型糖尿病患者被隨機(jī)分配接受阿卡波糖或格列本脲治療，采用CGMS監(jiān)測(cè)血糖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿卡波糖組的日內(nèi)和日間血糖波動(dòng)更小，而兩組的HbA1c下降水平相近。這一效應(yīng)主要是由于餐后高血糖得到了抑制。此外，在12周的研究時(shí)間內(nèi)，格列本脲組發(fā)生了幾起低血糖事件，而阿卡波糖組中則沒(méi)有發(fā)生。

13 阿卡波糖對(duì)CVD替代指標(biāo)的影響

13.1 內(nèi)皮功能障礙 通過(guò)前臂或心肌血流水平測(cè)得的內(nèi)皮功能障礙已經(jīng)成為一項(xiàng)成熟的CVD替代指標(biāo)，能夠預(yù)測(cè)嚴(yán)重心血管并發(fā)癥，如心肌梗死。如上所述，急性高血糖可以在數(shù)分鐘內(nèi)損害內(nèi)皮功能，甚至可能誘導(dǎo)反常血管收縮。一系列在歐洲和亞洲2型糖尿病患者中進(jìn)行的研究已證實(shí)，阿卡波糖能夠預(yù)防這種內(nèi)皮功能障礙，并且能夠恢復(fù)正常的血流量。此外，米格列醇(另一種AGI)也被證明能夠改善ACS患者和新發(fā)餐后高血糖患者的餐后內(nèi)皮功能障礙，提示其可能具有類似效應(yīng)。在一項(xiàng)頭對(duì)頭研究中，阿卡波糖在恢復(fù)內(nèi)皮功能障礙方面優(yōu)于那格列奈。

13.2 微量白蛋白尿 微量白蛋白尿是另一項(xiàng)重要的臨床CVD替代指標(biāo)，可有效預(yù)測(cè)CVD的發(fā)生和死亡。相比其他血糖參數(shù)，餐后高血糖與糖尿病腎病和微量白蛋白尿存在特殊關(guān)系，而阿卡波糖和其他AGI不僅能降低餐后高血糖，還能降低微量白蛋白尿和相關(guān)的促炎性因子(如白細(xì)胞介素-18)水平。此外，一項(xiàng)動(dòng)物研究證明，阿卡波糖能夠延緩或預(yù)防腎、視網(wǎng)膜、晶狀體和神經(jīng)改變以及缺血性心肌病變的進(jìn)展。

13.3 CIMT CIMT(由Duplex超聲波掃描進(jìn)行評(píng)價(jià))是另一項(xiàng)重要的CVD風(fēng)險(xiǎn)替代指標(biāo)。在歐洲和美國(guó)的各項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，阿卡波糖及其他AGI都被證明能夠減慢CIMT增厚的進(jìn)展。這在最近的薈萃分析中得到了進(jìn)一步證實(shí)。然而，最近研究也發(fā)現(xiàn)，雖然阿卡波糖能夠延緩早期糖尿病患者的CIMT增厚進(jìn)展，但血糖下降并不是CIMT增厚進(jìn)展減緩的主要決定因素。因此，阿卡波糖的血管獲益可能與降糖效應(yīng)無(wú)關(guān)。

13.4 氧化應(yīng)激與輕度炎性反應(yīng) 氧化應(yīng)激與輕度炎性反應(yīng)通常通過(guò)生物標(biāo)志物進(jìn)行評(píng)價(jià)，如PGF2α的尿排泄或核因子-κB的活化或血清硝基酪氨酸、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6或高敏CRP。尤其是CRP濃度和心血管事件之間的關(guān)系，已進(jìn)行了大量研究。在許多流行病學(xué)縱向研究中證明，CRP水平輕度升高是心血管事件非常有效的預(yù)測(cè)因子，而且它已經(jīng)成為多項(xiàng)大型隨機(jī)干預(yù)研究(如 JUPITER試驗(yàn))的觀察指標(biāo)。在健康人群的一級(jí)預(yù)防中使用瑞舒伐他汀后，其輕度上升的CRP水平發(fā)生下降，這與心血管事件的發(fā)生率降低有關(guān)。因此，像高敏CRP這樣的生物標(biāo)志物如今已經(jīng)在干預(yù)性或觀察性研究中被廣泛用作CVD的替代指標(biāo)。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)阿卡波糖能夠減少輕度炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激的標(biāo)志物，如降低IGT受試者中的血清CRP，減少2型糖尿病患者中的核因子-κB活化或尿液PGF2α。此外，在AI(I)DA研究中，阿卡波糖還能夠減少新診斷2型糖尿病患者餐后的LDL-C的凈電負(fù)電荷以及早期2型糖尿病患者的餐后白細(xì)胞反應(yīng)。

將餐后高血糖誘導(dǎo)病理改變的低氧化應(yīng)激研究擴(kuò)展至間歇性缺氧的動(dòng)物模型，結(jié)果表明，阿卡波糖能夠預(yù)防心肌間質(zhì)纖維化和心肌細(xì)胞肥大。因此，總的來(lái)說(shuō)，阿卡波糖能夠改善心血管替代指標(biāo)，如內(nèi)皮功能障礙、CIMT或氧化應(yīng)激指標(biāo)和輕度炎性指標(biāo)。

阿卡波糖通過(guò)影響CVD替代指標(biāo)減少CVD的潛能：

·恢復(fù)內(nèi)皮功能。

·減少微量白蛋白尿和腎病(亦含動(dòng)物研究)。

·減少CIMT。

·減少氧化應(yīng)激。

·減少輕度炎性反應(yīng)。

·減少心肌間質(zhì)纖維化(僅動(dòng)物研究)。

14 阿卡波糖減少心血管事件的試驗(yàn)證據(jù)

STOP-NIDDM在1 429名IGT者中使用阿卡波糖或安慰劑治療3年，評(píng)估阿卡波糖對(duì)于預(yù)防IGT進(jìn)展為2型糖尿病的有效性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用阿卡波糖針對(duì)性的治療餐后高血糖不僅能夠使新發(fā)糖尿病發(fā)生率降低36%，同時(shí)還能顯著減少心肌梗死(1vs. 12，P=0.022 6)和任意心血管事件(15vs. 32，P=0.032 6，通過(guò)對(duì)預(yù)先設(shè)定的次要終點(diǎn)的事后分析)。另一個(gè)對(duì)7項(xiàng)阿卡波糖隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析(2 180例2型糖尿病患者，隨訪時(shí)間1年或更長(zhǎng)，MeRia研究)也發(fā)現(xiàn)心肌梗死(9vs.19，P=0.012)和任意心血管事件(76vs. 88，P=0.006)顯著減少。

盡管這些數(shù)據(jù)提示阿卡波糖可能幫助預(yù)防心血管事件，但分析中心血管事件的數(shù)量很少，而且都是回顧性的，因此只能從結(jié)果中獲得一些假設(shè)。無(wú)論如何，目前需要一項(xiàng)決定性的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)這一假設(shè)：在數(shù)量足夠大，且心血管高風(fēng)險(xiǎn)的糖代謝紊亂人群中，阿卡波糖能夠減少心血管事件(作為試驗(yàn)的主要結(jié)局)。尤其值得一提的是，糖代謝障礙合并心血管高風(fēng)險(xiǎn)常常難以辨識(shí)，而且診斷通常是在ACS的情況下獲得的。ACE試驗(yàn)開(kāi)始于2009年，目的是評(píng)估阿卡波糖在IGT人群中作為二級(jí)預(yù)防時(shí)減少心血管并發(fā)癥的療效。

15 ACE試驗(yàn)：研究設(shè)計(jì)概述

ACE試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、對(duì)心血管疾病進(jìn)行二級(jí)預(yù)防的臨床試驗(yàn)，由Oxford試驗(yàn)小組招募研究者并進(jìn)行學(xué)術(shù)指導(dǎo)。計(jì)劃在中國(guó)大陸和中國(guó)香港招募7 500名IGT和冠心病(定義為既往心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛或當(dāng)前穩(wěn)定的心絞痛)患者。患者以1∶1的比例隨機(jī)分組，在心血管優(yōu)化治療的基礎(chǔ)上接受阿卡波糖(50 mg，3次/d)或相匹配的安慰劑，受試者入組時(shí)應(yīng)距上一次心肌梗死發(fā)作至少3個(gè)月。主要復(fù)合心血管終點(diǎn)是至首次心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中發(fā)生的時(shí)間。次要終點(diǎn)包括糖尿病發(fā)病率和全因死亡率的降低情況。

16 前景與期望

近期多項(xiàng)評(píng)估降糖藥物并考察長(zhǎng)期心血管結(jié)局的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果已經(jīng)表明了以心血管結(jié)局為研究終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照研究的重要性。一些評(píng)價(jià)心血管生物標(biāo)志物或心血管替代指標(biāo)的短期試驗(yàn)和病理生理學(xué)研究中所看到的獲益，有可能會(huì)被長(zhǎng)期的結(jié)局研究結(jié)果所否定。正如本文所述，阿卡波糖對(duì)多數(shù)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素和心血管替代指標(biāo)都具備有利影響，因此它是一種極具潛力的降糖藥物。層出不窮的心血管結(jié)局研究結(jié)果，讓我們有理由期待，正在進(jìn)行中的ACE隨機(jī)對(duì)照研究將最終證實(shí)在STOP-NIDDM和MeRia7分析中所獲得的積極的心血管事件結(jié)果。

(本文譯自：On the potential of acarbose to reduce cardiovascular disease.Cardiovasc Diabetol,2014,13:81. DOI: 10.1186/1475-2840-13-81.已取得期刊及原作者的授權(quán))

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.01.008

*Munich Diabetes Research Group e.V. at Helmholtz Centre, Ingolstaedter Landstrasse 1, 85764 Munich, Neuherberg, Germany.1000853 北京，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科(潘長(zhǎng)玉)

2015-10-27)