張琳 費(fèi)雯婕 宋光耀

·綜述·

網(wǎng)膜素與代謝綜合征

張琳 費(fèi)雯婕 宋光耀

網(wǎng)膜素是由內(nèi)臟脂肪組織產(chǎn)生的一種脂肪因子，具有抗炎、增加胰島素敏感性、抗糖尿病、抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗心血管疾病的作用。在肥胖、胰島素抵抗、炎性反應(yīng)狀態(tài)下它的表達(dá)明顯降低。網(wǎng)膜素與肥胖、糖尿病、心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。網(wǎng)膜素的這些作用使其成為治療這些疾病的一個(gè)新靶點(diǎn)。

網(wǎng)膜素；肥胖；胰島素抵抗；糖尿??；心血管疾病

脂肪組織是一個(gè)活躍的內(nèi)分泌器官，可以分泌各種生物活性物質(zhì)即脂肪因子，它們通過(guò)自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌作用影響代謝和心血管穩(wěn)態(tài)。網(wǎng)膜素是大量表達(dá)于內(nèi)臟脂肪組織的一種脂肪因子，在肥胖、胰島素抵抗、糖尿病等代謝綜合征領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，本文就網(wǎng)膜素與代謝綜合征的研究進(jìn)展作一綜述。

1 網(wǎng)膜素的分子生物學(xué)特征

網(wǎng)膜素為一親水性蛋白質(zhì)，相對(duì)分子質(zhì)量為35 000，由313個(gè)氨基酸組成，其基因定位于染色體1q22-q23區(qū)。網(wǎng)膜素主要在內(nèi)臟脂肪組織中表達(dá)，更具體地說(shuō)是在內(nèi)臟脂肪組織間質(zhì)血管細(xì)胞中表達(dá)，而在皮下脂肪和成熟的脂肪細(xì)胞中表達(dá)甚微，其他組織如內(nèi)皮細(xì)胞、人類(lèi)心外膜脂肪組織、胸腺、小腸、結(jié)腸、網(wǎng)織紅細(xì)胞、卵巢、肺以及胎盤(pán)中也有其表達(dá)。網(wǎng)膜素包括兩種高度同源的亞型即網(wǎng)膜素-1和網(wǎng)膜素-2。然而，網(wǎng)膜素-1是人血漿中的主要循環(huán)形式，也是目前主要的研究對(duì)象，下文中所指的網(wǎng)膜素即為網(wǎng)膜素-1。

2 網(wǎng)膜素與肥胖

肥胖個(gè)體血漿網(wǎng)膜素水平和內(nèi)臟脂肪組織網(wǎng)膜素mRNA的表達(dá)降低[1]。且網(wǎng)膜素與體重指數(shù)、腰圍以及循環(huán)中瘦素水平呈負(fù)相關(guān)[2]。

近期，Sitticharoon等[3]研究顯示,皮下脂肪組織網(wǎng)膜素的表達(dá)以及血清網(wǎng)膜素水平均與體重降低和胰島素敏感性增加有關(guān)。而另外一項(xiàng)研究表明，肥胖女性在經(jīng)過(guò)袖狀胃切除術(shù)后循環(huán)中網(wǎng)膜素水平增加，皮下脂肪組織網(wǎng)膜素mRNA表達(dá)降低，它們可能促進(jìn)了減肥手術(shù)引起的代謝改善以及體重的持續(xù)下降[4]。但也有不同研究結(jié)果，無(wú)2型糖尿病但存在代謝綜合征的患者皮下脂肪組織分泌網(wǎng)膜素下降。研究者認(rèn)為可能與其并未測(cè)定皮下脂肪組織蛋白表達(dá)水平有關(guān)，因?yàn)閙RNA的表達(dá)可能并不能準(zhǔn)確地反映蛋白表達(dá)或分泌水平。而且該研究顯示，皮下脂肪組織網(wǎng)膜素mRNA的表達(dá)獨(dú)立于其血清水平。需要更進(jìn)一步的研究來(lái)闡明不同脂肪組織網(wǎng)膜素的表達(dá)，以明確皮下和內(nèi)臟脂肪組織網(wǎng)膜素是否起著不同作用。

Moreno-Navarrete等[5]的研究顯示，肥胖個(gè)體在經(jīng)過(guò)飲食控制體重降低后，血清網(wǎng)膜素水平有所增加，同時(shí)胰島素敏感性增加。但是Siejka等[6]的研究證實(shí)，在進(jìn)行垂直帶狀胃成形術(shù)體重降低后，血清網(wǎng)膜素水平并沒(méi)有增加。近期，對(duì)不同體重指數(shù)以及胰島素抵抗的青少年患者的研究證實(shí)，與正常體重的健康者相比，血清網(wǎng)膜素濃度在神經(jīng)性厭食癥患者中明顯升高，在肥胖患者中顯著降低。神經(jīng)性厭食癥患者血清網(wǎng)膜素水平升高可能是由于節(jié)食和過(guò)量運(yùn)動(dòng)。而節(jié)食可能通過(guò)體重的降低以及胰島素敏感性的改善而影響血清網(wǎng)膜素水平[7]。Wilms等[8]發(fā)現(xiàn)，在肥胖女性，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和循環(huán)中網(wǎng)膜素-1水平呈正相關(guān)，且在6周耐力訓(xùn)練后網(wǎng)膜素水平有所增加。值得注意的是，運(yùn)動(dòng)時(shí)骨骼肌可以釋放肌肉因子進(jìn)入循環(huán)，因此可以推測(cè)耐力訓(xùn)練致使骨骼肌纖維釋放肌肉因子，調(diào)節(jié)脂肪組織網(wǎng)膜素的分泌。這表明對(duì)于網(wǎng)膜素-1水平的調(diào)節(jié)，骨骼肌和脂肪組織之間可能存在聯(lián)系。

3 網(wǎng)膜素與胰島素抵抗和糖尿病

空腹血清網(wǎng)膜素水平與體重指數(shù)、C反應(yīng)蛋白、胰島素、低密度脂蛋白-膽固醇、甘油三酯和瘦素呈負(fù)相關(guān)，而與高密度脂蛋白-膽固醇呈正相關(guān)。循環(huán)中網(wǎng)膜素水平的降低可能在2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[9]。與正常對(duì)照組相比，糖耐量受損者和2型糖尿病患者循環(huán)中網(wǎng)膜素水平和脂肪組織網(wǎng)膜素mRNA表達(dá)明顯降低，但2型糖尿病患者在經(jīng)過(guò)利拉魯肽和二甲雙胍治療后血漿網(wǎng)膜素水平顯著升高[10]。近期的一項(xiàng)研究顯示，藥理劑量的二甲雙胍和吡格列酮對(duì)改變新診斷2型糖尿病患者血清網(wǎng)膜素和瘦素濃度同等有效，但是需要進(jìn)一步地闡明這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于糖尿病的長(zhǎng)期管理和并發(fā)癥預(yù)防的意義[11]。此外，1型糖尿病患者血清網(wǎng)膜素水平降低而脂聯(lián)素水平增加[12]。

網(wǎng)膜素能促進(jìn)脂肪細(xì)胞胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，通過(guò)增強(qiáng)胰島素受體后信號(hào)通路中的蛋白激酶B磷酸化而增強(qiáng)胰島素敏感性，然而需要指出的是大型隊(duì)列研究表明，網(wǎng)膜素通過(guò)上調(diào)脂聯(lián)素而影響脂質(zhì)代謝，間接增強(qiáng)了胰島素的敏感性，這需要更進(jìn)一步的機(jī)制性研究來(lái)證實(shí)[13]。

關(guān)于妊娠女性網(wǎng)膜素水平和胰島素抵抗關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，與健康的非妊娠女性相比，妊娠女性血清網(wǎng)膜素水平明顯降低，且空腹胰島素明顯升高。提示網(wǎng)膜素可能是妊娠女性胰島素抵抗的一個(gè)標(biāo)志物，但是需要更大型的前瞻性研究來(lái)確認(rèn)網(wǎng)膜素是否對(duì)診斷妊娠糖尿病有臨床價(jià)值[14]。

4 網(wǎng)膜素與心血管疾病

近期一些臨床研究顯示，循環(huán)中網(wǎng)膜素濃度與心血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性心臟病有關(guān)。無(wú)癥狀個(gè)體以及2型糖尿病患者循環(huán)中網(wǎng)膜素水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度呈負(fù)相關(guān)[15]。冠狀動(dòng)脈疾病和急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血漿網(wǎng)膜素水平降低[16]。這些數(shù)據(jù)表明網(wǎng)膜素-1是心血管疾病的一個(gè)標(biāo)志物。

越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)研究表明，網(wǎng)膜素對(duì)心血管疾病具有有益作用。網(wǎng)膜素可以通過(guò)內(nèi)皮來(lái)源的一氧化氮引起離體血管舒張，因此它可能對(duì)肥胖相關(guān)的高血壓具有保護(hù)作用[17]。另外有研究顯示，網(wǎng)膜素通過(guò)AMP活化蛋白激酶(AMPK)/內(nèi)皮型一氧化氮合酶機(jī)制，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞分化增強(qiáng)和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡減少[18]。此外，給予四肢缺血的野生型小鼠靜脈注射網(wǎng)膜素會(huì)導(dǎo)致血流恢復(fù)以及毛細(xì)血管密度大幅增加，而網(wǎng)膜素的這一作用依賴(lài)于它激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶的能力[18]。

研究顯示，網(wǎng)膜素作為脂肪因子可以改善血管炎性反應(yīng)，其機(jī)制如下：(1)在體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中，網(wǎng)膜素通過(guò)AMPK/內(nèi)皮型一氧化氮合酶信號(hào)途徑而抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)的激活，從而抑制了炎性反應(yīng)[19]。(2)網(wǎng)膜素可以抑制腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的THP-1單核細(xì)胞黏附于人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞[20]。(3)網(wǎng)膜素也可以通過(guò)抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/核因子-κB途徑而抑制腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞中細(xì)胞間黏附分子-1和血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)。而且，網(wǎng)膜素可以抑制腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的U937單核細(xì)胞黏附于離體大鼠的血管平滑肌細(xì)胞[21]。(4)網(wǎng)膜素通過(guò)抑制p38和JNK途徑而抑制腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞中血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)。

另外有研究表明，網(wǎng)膜素可以通過(guò)AMPK和蛋白激酶B途徑減少心肌缺血再灌注損傷后心肌細(xì)胞的凋亡[22]。它也可以通過(guò)激活A(yù)MPK途徑減輕病理性的心肌肥大[23]。近期一項(xiàng)對(duì)野生型小鼠的研究顯示，網(wǎng)膜素也可以減弱動(dòng)脈損傷后新生內(nèi)膜的形成并通過(guò)AMPK信號(hào)途徑而抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖[24]。這些研究結(jié)果表明，網(wǎng)膜素不僅是肥胖相關(guān)的心血管疾病的一個(gè)生物標(biāo)志物，而且在心血管保護(hù)中發(fā)揮重要作用。

綜上所述，網(wǎng)膜素具有增加胰島素敏感性、抗炎、抗糖尿病以及抗心血管疾病的作用，在肥胖、糖尿病、心血管疾病中發(fā)揮重要的作用，可作為代謝綜合征的一個(gè)生物標(biāo)志物。但需要更進(jìn)一步的研究來(lái)闡明受體信號(hào)途徑介導(dǎo)的網(wǎng)膜素對(duì)心血管的保護(hù)作用，以及利用小鼠模型來(lái)研究體內(nèi)網(wǎng)膜素調(diào)節(jié)肥胖相關(guān)并發(fā)癥的作用機(jī)制。

[1] Auguet T,Quintero Y,Riesco D,et al. New adipokines vaspin and omentin. Circulating levels and gene expression in adipose tissue from morbidlyobese women[J].BMC Med Genet,2011,12:60.DOI:10.1186/1471-2350-12-60.

[2] Olarescu NC, Heck A, Godang K,et al. The metabolic risk in newly diagnosed patients with acromegaly is related to fat distribution and circulating adipokines and improves after treatment[J].Neuroendocrinology,2015,[Epub ahead of print].DOI:10.1159/000371818

[3] Sitticharoon C,Nway NC,Chatree S,et al. Interactions between adiponectin, visfatin, and omentin in subcutaneous and visceral adipose tissues and serum, and correlations with clinical and peripheral metabolic factors[J].Peptides,2014,62:164-175.DOI:10.1016/j.peptides.2014.10.006

[4] Urbanová M,Dostálová I,Trachta P,et al. Serum concentrations and subcutaneous adipose tissue mRNA expression of omentin in morbid obesity and type 2 diabetes mellitus: the effect of very-low-calorie diet, physical activity and laparoscopic sleeve gastrectomy[J].Physiol Res,2014,63(2):207-218.

[5] Moreno-Navarrete JM, Catalán V, Ortega F, et al. Circulating omentin concentration increases after weight loss.Nutr Metab (Lond)[J].2010,7:27. DOI:10.1186/1743-7075-7-27.

[6] Siejka A,Jankiewicz-Wika J,Koomecki K,et al. Long-term impact of vertical banded gastroplasty (VBG) on plasma concentration of leptin, soluble leptin receptor,ghrelin, omentin-1, obestatin, and retinol binding protein 4 (RBP4) in patients with severe obesity[J].Cytokine,2013,64(2):490-493. DOI:10.1016/j.cyto.2013.07.026.

[7] Os′wi cimska J,Suwaa A,Swietochowska E,et al. Serum omentin levels in adolescent girls with anorexia nervosa and obesity[J].Physiol Res,2015,64(5):701-709.

[8] Wilms B,Ernst B,Gerig R,et al. Plasma omentin-1 levels are related to exercise performance in obese women and increase upon aerobicendurance training[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes,2015,123(3):187-192. DOI:10.1055/s-0034-1398504.

[9] Pan HY,Guo L,Li Q. Changes of serum omentin-1 levels in normal subjects and in patients with impaired glucose regulation and withnewly diagnosed and untreated type 2 diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract,2010,88(1):29-33. DOI:10.1016/j.diabres.2010.01.013.

[10] Yan P,Li L,Yang M,et al. Effects of the long-acting human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide on plasma omentin-1 levels in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract,2011,92(3):368-374. DOI:10.1016/j.diabres.2011.02.030.

[11] Esteghamati A,Noshad S,Rabizadeh S,et al. Comparative effects of metformin and pioglitazone on omentin and leptin concentrations in patients with newlydiagnosed diabetes: a randomized clinical trial[J].Regul Pept,2013,182:1-6. DOI: 10.1016/j.regpep.2012.12.005.

[12] Xu L,Zhu GB,Wang L,et al. Synovial fluid omentin-1 levels are inversely correlated with radiographic severity of knee osteoarthritis[J].J Investig Med,2012,60(3):583-586.DOI:10.231/JIM.0b013e31824443cb.

[13] Herder C,Ouwens DM,Carstensen M,et al. Adiponectin may mediate the association between omentin, circulating lipids and insulin sensitivity: results from the KORA F4 study[J].Eur J Endocrinol,2015,172(4):423-432. DOI:10.1530/EJE-14-0879.

[14] Aktas G,Alcelik A,Ozlu T,et al. Association between omentin levels and insulin resistance in pregnancy[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes,2014,122(3):163-166. DOI:10.1055/s-0034-1370917.

[15] Shibata R,Takahashi R,Kataoka Y,et al. Association of a fat-derived plasma protein omentin with carotid artery intima-media thickness in apparentlyhealthy men[J].Hypertens Res,2011,34(12):1309-1312. DOI:10.1038/hr.2011.130.

[16] Shang FJ,Wang JP,Liu XT,et al. Serum omentin-1 levels are inversely associated with the presence and severity of coronary artery disease inpatients with metabolic syndrome[J].Biomarkers,2011,16(8):657-662.DOI:10.3109/1354750X.2011.622789.

[17] Yamawaki H,Tsubaki N,Mukohda M,et al. Omentin, a novel adipokine, induces vasodilation in rat isolated blood vessels[J].Biochem Biophys Res Commun,2010,393(4):668-672.DOI:10.1016/j.bbrc.2010.02.053.

[18] Maruyama S, Shibata R, Kikuchi R, et al. Fat-derived factor omentin stimulates endothelial cell function and ischemia-induced revascularization viaendothelial nitric oxide synthase-dependent mechanism[J].J Biol Chem,2012,287(1):408-417.DOI:10.1074/jbc.M111.261818.

[19] Yamawaki H,Kuramoto J,Kameshima S,et al. Omentin, a novel adipocytokine inhibits TNF-induced vascular inflammation in human endothelial cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2011,408(2):339-343.DOI:10.1016/j.bbrc.2011.04.039.

[20] Zhong X,Li X,Liu F,et al. Omentin inhibits TNF-α-induced expression of adhesion molecules in endothelial cells via ERK/NF-κB pathway[J].Biochem Biophys Res Commun,2012,425(2):401-406. DOI:10.1016/j.bbrc.2012.07.110.

[21] Kazama K,Usui T,Okada M,et al. Omentin plays an anti-inflammatory role through inhibition of TNF-α-induced superoxide production in vascularsmooth muscle cells[J].Eur J Pharmacol,2012,686(1-3):116-23.DOI:10.1016/j.ejphar.2012.04.033.

[22] Kataoka Y,Shibata R,Ohashi K,et al. Omentin prevents myocardial ischemic injury through AMP-activated protein kinase- and Akt-dependentmechanisms[J].J Am Coll Cardiol,2014,63(24):2722-2733. DOI:10.1016/j.jacc.2014.03.032.

[23] Matsuo K,Shibata R,Ohashi K,et al. Omentin functions to attenuate cardiac hypertrophic response[J].J Mol Cell Cardiol,2015,79:195-202. DOI:10.1016/j.yjmcc.2014.11.019.

[24] Uemura Y,Shibata R,Kanemura N,et al. Adipose-derived protein omentin prevents neointimal formation after arterial injury[J].FASEB J,2015,29(1):141-151.DOI:10.1096/fj.14-258129.

Omentinandmetabolicsyndrome

ZhangLin*，F(xiàn)eiWenjie，SongGuangyao.

*GraduateStudentInstitute,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China

SongGuangyao，Email:sguangyao2@163.com

Omentin is an adipokine predominantly released by visceral adipose tissue. Omentin has anti-inflammatory, insulin-sensitizing，antidiabetic,antiatherogenic and anti-cardiovascular disease properties. In obesity，insulin resistance and inflammation state, the expression of omentin is decreased. It is closely related to obesity, diabetes and cardiovascular disease.Thus, all of these properties make omentin a promising therapeutic target in these diseases.

Omentin; Obesity；Insulin resistance; Diabetes mellitus; Cardiovascular diseases

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.01.010

050017 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院(張琳，費(fèi)雯婕)，內(nèi)科教研室(宋光耀)；050051 石家莊，河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科(宋光耀)

宋光耀，Email：sguangyao2@163.com

2015-05-19)