陳愷情 卜瑞芳

·綜述·

Irisin
——可否讓代謝性疾病治療進(jìn)入新時代

陳愷情 卜瑞芳

由Bostr?m等于2012年初發(fā)現(xiàn)的肌肉因子irisin主要由運(yùn)動誘導(dǎo)生成，能夠促進(jìn)白色脂肪組織棕色化，改善糖脂代謝，增加能量消耗、降低體脂量，改善胰島素敏感性。鑒于肥胖、2型糖尿病患者irisin水平明顯降低，增加irisin水平可能會預(yù)防代謝性疾病的發(fā)生。通過運(yùn)動增加內(nèi)源性irisin或外源性irisin替代來誘導(dǎo)皮下脂肪棕色化，可能起到防治肥胖、抗胰島素抵抗等作用。但目前研究止步于動物的體內(nèi)實驗，在irisin成為代謝性疾病治療的新靶點之前，仍需要大量深入細(xì)致的基礎(chǔ)研究。

Irisin；代謝性疾??；白色脂肪組織棕色化

肥胖意味著骨骼肌/脂肪比例降低、白色脂肪組織增多，在代謝綜合征中扮演重要角色。目前，針對肥胖的治療方案主要有兩種思路：其一是通過抑制食欲或消化吸收以減少能量攝取，其二是增加能量消耗。由于前者現(xiàn)有藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)，針對第二種方案的醫(yī)學(xué)研究顯得尤為重要。2012年初，Bostr?m等[1]發(fā)現(xiàn)一種作為骨骼肌與外周組織“溝通”的信號傳遞者的新肌肉因子——irisin，該因子能夠促進(jìn)白色脂肪組織棕色化，改善胰島素敏感性、糖脂代謝，被認(rèn)為是治療肥胖和2型糖尿病(T2DM)等代謝性疾病的潛在靶點。本文旨在綜述現(xiàn)有支持證據(jù)的前提下，irisin成為治療肥胖和T2DM等代謝性疾病的新靶點的可行性與障礙。

1 Irisin概況

Bostr?m等[1]分別經(jīng)Western印跡、免疫電泳等方法證實，小鼠和人體血漿中都存在irisin，前者濃度約為40 nmol/L。在運(yùn)動的誘導(dǎo)下，轉(zhuǎn)錄共激活因子過氧化物酶體增殖物活化受體γ協(xié)同刺激因子-1α(PGC-1α)可刺激骨骼肌表達(dá)、生成Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域5(fibronectin type Ⅲ domain containing 5，F(xiàn)NDC5)，后者被蛋白水解酶裂解，形成一段約112個氨基酸殘基組成、主要結(jié)構(gòu)為FND的N-糖基化蛋白質(zhì)激素——“irisin”釋放入血。Irisin相對分子質(zhì)量約為32 000，去糖基化后的相對分子質(zhì)量約為20 000。在人類，irisin以纖連蛋白的融合蛋白為存在形式，有3種不同序列：hFc、Fc-irisin和irisin-Fc。僅irisin-Fc能夠介導(dǎo)白色脂肪棕色化、使解耦聯(lián)蛋白1(UCP1)顯著升高。

由骨骼肌合成分泌、通過血液循環(huán)到達(dá)白色脂肪細(xì)胞的循環(huán)irisin能夠激發(fā)脂肪組織FNDC5 mRNA自身合成分泌irisin，后者會反饋促進(jìn)骨骼肌產(chǎn)生irisin釋放入血，形成“irisin正反饋”，疊加促進(jìn)白色脂肪棕色化的進(jìn)程[2]。鑒于脂肪組織也具備合成、分泌irisin的功能，有些學(xué)者認(rèn)為irisin不僅僅是一種肌肉因子，還是一種脂肪因子。事實上，在大腦和心臟等重要組織中也有FNDC5與irisin表達(dá)。在成年人，F(xiàn)NDC5高度表達(dá)于肌肉及富含肌肉的心包和直腸組織；中度表達(dá)于心臟；低度表達(dá)于腦、腎臟、肝臟、肺臟及脂肪組織[3]。由于骨骼肌中FNDC5基因表達(dá)量是脂肪組織的200倍，irisin仍然主要由骨骼肌合成分泌，而脂肪組織更多時候扮演的是靶組織的角色[2]。

2 Irisin與代謝性疾病相關(guān)的生物學(xué)功能

2.1 介導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞棕色化 哺乳動物體內(nèi)的脂肪組織主要分為白色脂肪組織和棕色脂肪組織，兩者的重要區(qū)別在于棕色脂肪細(xì)胞有較高含量的線粒體和UCP1、鋅指蛋白16(PR domain containing 16，PRDM16，棕色脂肪基因標(biāo)志物)的高表達(dá)。研究證實，含有較高棕色脂肪組織的小鼠表現(xiàn)出更低的血漿游離脂肪酸水平、更輕的體質(zhì)量、更高的胰島素敏感性，更能抵御糖尿病及其他代謝性疾病的發(fā)生[4]。

Moreno-Navarrete等[2]對243名體重指數(shù)在20～58 kg/m2的白種人的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，irisin能夠增加白色脂肪細(xì)胞內(nèi)的PRDM16、UCP1表達(dá)，使之轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂凶厣炯?xì)胞分解代謝特征的棕色脂肪樣細(xì)胞(brown-fat-like)，也稱作米色脂肪細(xì)胞(beige adipocytes)；并發(fā)現(xiàn)白色脂肪細(xì)胞棕色化后，通過抑制脂肪特異性蛋白27(FSP27)表達(dá)，增加線粒體細(xì)胞氧化酶Ⅲ基因、PGC-1α、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4、胰島素受體底物1、脂肪酸合成酶基因、氧化酶基因的表達(dá)以加快脂肪動員，促進(jìn)脂肪燃燒及葡萄糖吸收、脂肪酸合成。

不同于貯存能量的白色脂肪組織，棕色脂肪組織能夠更快地根據(jù)體質(zhì)量增加量而提高機(jī)體能量消耗以對抗肥胖。Irisin介導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞棕色化后，加快脂肪動員、促進(jìn)其燃燒，增加能量釋放、滿足人體運(yùn)動帶來的能量負(fù)荷的同時減少體脂量，從而發(fā)揮減重作用；更重要的是其促進(jìn)了葡萄糖吸收、脂肪酸合成，改善了糖脂代謝，并能提高棕色脂肪樣細(xì)胞占比，從而啟動良性的代謝循環(huán)。

2.2 緩解胰島素抵抗 除了使白色脂肪細(xì)胞棕色化，促進(jìn)脂肪的燃燒和減少，在這個意義上減少胰島素抵抗外，irisin還可以通過其他多種途徑來增加外周組織(脂肪、骨骼肌、肝臟組織)對胰島素的敏感性，以緩解尤其是飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗。

Bostr?m等[1]首先給野生型BALB/c小鼠靜脈注射整合了FNDC5基因的腺病毒載體(含1 010個病毒顆粒)，10 d后發(fā)現(xiàn)以對照組為基線，皮下脂肪組織中UCP1的表達(dá)增加了13倍；兩組體重均無明顯變化。之后他們選擇了極易由高脂飲食誘導(dǎo)肥胖和胰島素抵抗的C57B16小鼠作為實驗對象，將整合了FNDC5基因的腺病毒載體注射入成功誘導(dǎo)后的肥胖小鼠體內(nèi)，10 d后發(fā)現(xiàn)在血漿中irisin水平較對照組升高了3倍的前提下：皮下脂肪組織中UCP1表達(dá)的增加水平與野生型BALB/c小鼠實驗組相同，伴隨著能量消耗的大量增加；空腹胰島素水平與對照組相比，降低約50%以上，糖耐量明顯改善；體重小幅度下降。以上數(shù)據(jù)說明，即使中等程度提高循環(huán)irisin水平也足以有效地增加能量消耗、改善飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗。

Irisin作為FNDC5表達(dá)后的水解產(chǎn)物，可能通過抑制FSP27的表達(dá)來增加脂肪組織對胰島素的敏感性。Moreno-Navarrete等[2]發(fā)現(xiàn)，脂肪組織FNDC5基因表達(dá)與FSP27呈負(fù)相關(guān)，而FSP27能夠抑制白色脂肪組織棕色化的進(jìn)程。Li等[5]發(fā)現(xiàn)較野生型小鼠，F(xiàn)SP27基因敲除小鼠的白色脂肪組織儲存的脂肪量減少、線粒體活性增加、棕色脂肪組織選擇性基因表達(dá)增多，更能夠抵抗飲食依賴性的肥胖。

Irisin作為AMP活化蛋白激酶(AMPK)激活PGC-1α后的表達(dá)產(chǎn)物，可能參與并穩(wěn)定了由BCL2所調(diào)控的骨骼肌細(xì)胞內(nèi)的自噬作用，從而維持骨骼肌的糖代謝平衡并增加其胰島素敏感性[6]。He等[7]培養(yǎng)出即使在運(yùn)動或饑餓狀態(tài)下也僅能表達(dá)出基本自噬水平的BCL2 AAA小鼠，發(fā)現(xiàn)其AMPK活性降低。而由于AMPK在葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的細(xì)胞膜定位及骨骼肌攝取糖等方面發(fā)揮著重要作用，BCL2 AAA小鼠更易發(fā)生糖代謝紊亂。

提高irisin水平可能改善肝臟脂肪變性、緩解肝臟的胰島素抵抗。過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)α可誘導(dǎo)肝組織中成纖維細(xì)胞生長因子21的表達(dá)，后者通過上調(diào)PGC-1α蛋白水平，促進(jìn)肝內(nèi)脂肪酸的氧化、增加葡萄糖的攝取以及介導(dǎo)肝內(nèi)甘油三酯(IHTG)的清除[8]。而irisin水平本身與IHTG呈負(fù)相關(guān)[9]。

此外，irisin水平的升高還能在一定程度上保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。Moreno-Navarrete等[2]發(fā)現(xiàn)，脂肪組織FNDC5基因表達(dá)與腫瘤壞死因子-α呈負(fù)相關(guān)。鑒于， 腫瘤壞死因子-α可增加人體和動物實驗?zāi)Ｐ鸵葝uβ細(xì)胞凋亡，F(xiàn)NDC5表達(dá)后水解而得的irisin對胰島β細(xì)胞可能具有保護(hù)作用[10]。

3 Irisin在代謝性疾病方面的運(yùn)用前景和瓶頸

3.1 Irisin有望成為預(yù)防、治療代謝性疾病的新靶點 肥胖的關(guān)鍵即為白色脂肪組織比例增多；而導(dǎo)致T2DM發(fā)生、發(fā)展的主要因素即為胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能受損。Irisin能夠介導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞棕色化，提高棕色脂肪(樣)細(xì)胞占比，強(qiáng)化致熱效應(yīng)、減少體質(zhì)量，并通過多種途徑增加外周組織對胰島素的敏感性，對胰島β細(xì)胞也具有一定程度的保護(hù)作用。從生理功能上分析，irisin具有成為預(yù)防或治療代謝性疾病新靶點的可行性。

另有間接證據(jù)支持irisin為代謝性疾病的保護(hù)因素。PGC-1α在人體中參與適應(yīng)性產(chǎn)熱、線粒體生成、能量代謝等過程的調(diào)控。Wenz等[11]先后選擇了6對和9對野生型小鼠和PGC-1α轉(zhuǎn)基因小鼠，分別觀察小鼠22月齡時的糖脂代謝指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)在PGC-1α高表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠中，年齡相關(guān)肥胖和糖尿病發(fā)生率更低。相反，PGC-1α功能障礙可導(dǎo)致血脂、血糖代謝異常[12]。作為一類PGC-1α依賴的肌肉因子，irisin可能在這過程中扮演著重要的角色。另有研究發(fā)現(xiàn)，即使在飲食控制的限制下，定向敲除棕色脂肪組織中UCP1基因后的嚙齒類動物體重增加量仍比野生型高50%(其中主要成分為棕色脂肪組織)，肥胖的發(fā)生率大大增加[13]。由此推斷，能夠促進(jìn)UCP1表達(dá)增加的irisin很有可能預(yù)防此類代謝性疾病的發(fā)生。此外，Zhang等[9]在針對296名中國成年肥胖者的研究中發(fā)現(xiàn)，irisin是脂肪肝的獨立保護(hù)因素?；加蟹蔷凭灾拘愿尾〉姆逝终哐錳risin水平隨著IHTG含量的增加而相對降低；經(jīng)Logistic回歸分析，血清irisin濃度(μg/L)每增加1 個標(biāo)準(zhǔn)差，IHTG的OR值就會降低12.4%(OR=0.876，95%CI：0.777～0.987)。鑒于非酒精性脂肪性肝病是胰島素抵抗、代謝綜合征等的獨立危險因素，可以認(rèn)為能夠減少脂肪肝患病風(fēng)險的irisin也是代謝性疾病的保護(hù)因素。

不過，肥胖、胰島素抵抗、T2DM等代謝性疾病狀態(tài)與內(nèi)源性FNDC5表達(dá)及循環(huán)中irisin水平之間的相互影響尚未完全明確。Huh等[3]在測定117名非糖尿病女性受試者[平均年齡為(49.32±8.63)歲、平均體重指數(shù)為(30.23±5.28)kg/m2]的循環(huán)irisin水平后發(fā)現(xiàn)，血漿irisin水平與空腹血糖水平呈顯著正相關(guān)，與體脂肪量存在相關(guān)趨勢但未達(dá)到顯著相關(guān)。而Stengel等[14]發(fā)現(xiàn)，在肥胖合并胰島素抵抗的患者中，血漿irisin水平與空腹血糖無關(guān)，而與血漿胰島素水平、體脂率呈正相關(guān)。另有一些研究發(fā)現(xiàn)，肥胖、T2DM患者骨骼肌、脂肪組織中FNDC5表達(dá)以及血液中irisin水平較健康人均明顯降低，如Choi等[15]對糖耐量正常與初發(fā)T2DM患者血液中的irisin及多種代謝指標(biāo)進(jìn)行Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，irisin與T2DM呈負(fù)相關(guān)，增加irisin水平與降低T2DM的發(fā)病有關(guān)(OR=0.64，95%CI：0.47～0.88，P=0.006)。這提示，irisin參與了血糖的調(diào)節(jié)，增加irisin水平可能會預(yù)防肥胖、T2DM的發(fā)生；而與體脂率呈正相關(guān)的irisin水平的增加可能是作為一種保護(hù)性因素，代償在肥胖人群中紊亂的脂代謝過程[16]。但仍不能確定在不同程度的肥胖、胰島素抵抗階段或不同時期的糖尿病病程中內(nèi)源性irisin的變化。

盡管irisin水平與肥胖、T2DM等的確切關(guān)系尚未明確，基于其能夠介導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞棕色化、緩解胰島素抵抗，以及作為代謝性疾病的保護(hù)因素的輔證，irisin在預(yù)防及治療代謝性疾病方面具有廣大的前景。

3.2 運(yùn)動療法和“運(yùn)動抵抗”問題 規(guī)律、適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動是預(yù)防和管理肥胖、T2DM等的關(guān)鍵所在。規(guī)律的體育鍛煉有助于平衡血糖、血脂代謝，預(yù)防、延緩代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展，調(diào)節(jié)血壓、改善心血管事件結(jié)局，提高生活質(zhì)量。

Bostr?m等[1]發(fā)現(xiàn)，正常情況下，運(yùn)動可誘導(dǎo)骨骼肌表達(dá)PGC-1α，刺激FNDC5的生成、增加血漿irisin水平：小鼠經(jīng)過3周運(yùn)動，血漿irisin水平升高了65%；進(jìn)行10周耐力性訓(xùn)練后的健康成人，相比不運(yùn)動者，其irisin水平增加了2倍；小鼠和人血漿irisin水平的增加都與肌肉組織中FNDC5的mRNA表達(dá)增加一致。而有研究表明，能量限制(calorie restriction)療法有助于改善胰島素抵抗、降低大鼠脂肪含量，但并不伴有irisin水平的顯著提高，從而提示運(yùn)動可能是irisin改善代謝的唯一途徑[17]。

盡管irisin能夠介導(dǎo)白色脂肪棕色化、顯著改善糖脂代謝，仍然有部分人群無法在這個層面上從運(yùn)動獲益。Hernandez-Alvarez等[18]發(fā)現(xiàn)T2DM患者存在“運(yùn)動抵抗”現(xiàn)象：運(yùn)動后并不能誘導(dǎo)骨骼肌PGC-1α表達(dá)、提高血漿irisin水平。造成該現(xiàn)象的原因可能是Myostatin-AMPK-PGC-1α-FNDC5-PPARγ-irisin-UCP1通路異常[6]。“運(yùn)動抵抗”可能是導(dǎo)致肥胖、T2DM患者irisin平均水平偏低的主要原因。而irisin減少本身進(jìn)一步延緩白色脂肪棕色化及胰島素抵抗的解除，可能還會加重“運(yùn)動抵抗”的程度，形成惡性循環(huán)。

不過，也有學(xué)者表示從正常人群入選受試者，模擬Bostr?m等[1]的研究后，未能檢測到運(yùn)動后的肌肉FNDC5的表達(dá)明顯增加[19]。對此，Bostr?m等用“檢測方法和受試人群差異”來解釋。但也有可能是因為FNDC5并不是運(yùn)動療法發(fā)揮效益的始發(fā)或唯一途徑。在針對運(yùn)動對FNDC5 mRNA及血清irisin水平的影響的眾多試驗中，受試對象、運(yùn)動強(qiáng)度、運(yùn)動時長及檢測時間點的變異使研究者們得出的結(jié)論不甚相同，不具有指向性，也尚未有相關(guān)的系統(tǒng)性試驗數(shù)據(jù)能夠用以總結(jié)規(guī)律。提示運(yùn)動誘導(dǎo)irisin水平增加的完整過程、意義以及影響機(jī)體代謝的作用途徑并未完全明確。而為了確保運(yùn)動療法針對代謝性疾病的穩(wěn)定療效并使之成為常規(guī)性治療在臨床中得到合理、正規(guī)的應(yīng)用，更多的大樣本運(yùn)動干預(yù)實驗和大量的臨床觀察是必不可少的。

3.3 外源性irisin替代技術(shù)有待開發(fā) 如果患者是因為基因突變而導(dǎo)致“運(yùn)動抵抗”并造成代謝性疾病患病風(fēng)險和控制難度的增加，除了設(shè)計針對基因的靶向治療之外，通過生物技術(shù)開發(fā)具有生物活性的irisin進(jìn)行外源性替代也是醫(yī)學(xué)研究值得努力的一個方向。

作為FNDC5表達(dá)后被剪切、分泌的部分，irisin的序列在所有已經(jīng)測序的哺乳類動物種類中高度保守。相比小鼠和人胰島素、胰高血糖素和瘦素的同源性分別僅為85%、90%和83%，irisin則100%同源[1]。這意味著外源性生產(chǎn)、替代、發(fā)揮生理功能的可能性。不過，一項分析人FNDC5基因組表達(dá)序列的研究發(fā)現(xiàn)，從ATG到ATA存在基因突變。需要更多生物研究來明確或排除該突變可能造成的性狀及功能影響[20]。Irisin完整的屬性，如血漿中的存在形式、半衰期，生物學(xué)功能、病理生理及其表達(dá)調(diào)控，受體的分布、結(jié)構(gòu)特點及作用機(jī)制、影響因素等都有待進(jìn)一步研究以了解、證實。

目前關(guān)于外源性irisin替代的體內(nèi)實驗仍止步于通過靜脈注射導(dǎo)入FNDC5基因的腺病毒，使小鼠體內(nèi)表達(dá)irisin并發(fā)揮作用，尚未有研究證明直接外源性皮下注射的irisin能使體內(nèi)的白色脂肪組織發(fā)生棕色化轉(zhuǎn)變。而且給予正常飲食小鼠外源性irisin對其體重并無明顯作用，提示外源性irisin可能只有在肥胖狀態(tài)下才能發(fā)揮減輕體重的作用，或者只能緩解飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗；也說明了irisin并不是完全通過降低體重來達(dá)到緩解胰島素抵抗的目的。而在將皮下注射irisin運(yùn)用于臨床治療或預(yù)防T2DM等代謝性疾病前，調(diào)試出安全范圍內(nèi)最優(yōu)白色脂肪棕色化轉(zhuǎn)變率的注射方案也是一項無法回避的任務(wù)。

4 展望

肌肉因子irisin的發(fā)現(xiàn)在一定程度上解釋了運(yùn)動的“減肥”機(jī)制。而因其能夠增加能量消耗、降低體質(zhì)量、改善胰島素敏感性、穩(wěn)定糖脂代謝，醫(yī)學(xué)工作者更多地期待于它能夠為靶向治療，甚至預(yù)防肥胖、糖尿病等代謝性疾病提供新的解決思路和治療方案，例如發(fā)展為類似胰島素的外源性irisin皮下注射來誘導(dǎo)皮下脂肪棕色化，從而起到防治肥胖、抗胰島素抵抗的作用。

另外，從某一角度來講，irisin作為模擬運(yùn)動效果的藥物被開發(fā)，受眾不僅是肥胖患者，還有希望通過口服或注射irisin來替代骨骼肌運(yùn)動以保持苗條身材的部分健康人群。這并不意味著單純的外源性irisin可以完全代替運(yùn)動本身。若外源性irisin有望研制成功，對于其適應(yīng)證的界定也需要多方斟酌。

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Couldirisinleadthetreatmentofmetabolicdiseasesintoanewera？

ChenKaiqing,BuRuifang.

DepartmentofEndocrinology,NanjingMedicalUniversityAffiliatedWuxiPeople′sHospital,Wuxi214023,China

BuRuifang,Email:brfang2003@163.com

The myokine irisin identified by Bostr?m at the beginning of 2012, induced by exercise mainly, can drive the browning of white adipose tissue, improve glucose and lipid metabolism,promote total body energy expenditure, reduce body fat and relieve insulin resistance. Considering the significantly reduced level of irisin in patients with obesity and type 2 diabetes mellitus, an increase in expression of irisin may be able to prevent metabolic diseases. The browning of subcutaneous fat induced by elevated endogenous irisin from exercise or recombinant exogenous substitution would contribute to the treatment and/or prevention of obesity and the effect of anti-insulin-resistance. However, the latest relative researches haven′t broken the limitation to animal experimentsinvivoyet. Before irisin becomes a new therapeutic target for metabolic disorders, more large-sample detailed researches are required.

Irisin; Metabolic disease; Browning of white adipose tissue

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.01.009

214023 無錫，南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

卜瑞芳，Email: brfang2003@163.com

2015-05-17)