劉玉潔 楊曦 馬慧娟

·綜述·

MC4R在肥胖及糖代謝中的作用

劉玉潔 楊曦 馬慧娟

黑皮質(zhì)素受體4(MC4R)可通過作用于中樞阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原(POMC)神經(jīng)元、交感節(jié)前神經(jīng)元、以及與其激動(dòng)劑的相互作用，調(diào)控食物攝入和能量消耗，進(jìn)而改善肥胖。此外，MC4R還可參與胰島素敏感性及葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)控，為肥胖及糖尿病的治療提供新靶點(diǎn)。

黑皮質(zhì)素受體4; 肥胖癥; 糖代謝

近年來肥胖及糖尿病的發(fā)生率在世界范圍內(nèi)普遍增加[1]。研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)在肥胖的發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但其潛在的機(jī)制尚未完全明確[2]。黑皮質(zhì)素信號通路系統(tǒng)是中樞控制食物攝入和能量消耗的一個(gè)通路，且在能量穩(wěn)態(tài)及葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)控中具有重要作用，而黑皮質(zhì)素信號通路主要通過作用于黑皮質(zhì)素受體4(MC4R)發(fā)揮上述作用，現(xiàn)就MC4R在肥胖及糖代謝中的作用作一綜述。

1 MC4R概述

人MC4R 基因位于染色體18q22上，只有1個(gè)外顯子，編碼的蛋白質(zhì)由332個(gè)氨基酸組成。MC4R屬于含7個(gè)跨膜區(qū)的G蛋白耦聯(lián)受體，是中樞黑皮素旁路的重要組成部分[3]。MC4R廣泛表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括控制能量平衡、葡萄糖穩(wěn)態(tài)及交感輸出的特定下丘腦核、室旁核、背內(nèi)側(cè)核及下丘腦后部等[4]。MC4R還可在肌肉、腎臟、肺等外周組織中表達(dá)。它可通過與其內(nèi)源性激動(dòng)劑黑色素細(xì)胞刺激素(MSH)及拮抗劑 agouti 相關(guān)蛋白(AGRP) 的相互作用調(diào)節(jié)食物攝入、體重和能量代謝[5]。

2 MC4R在肥胖及糖代謝中的作用

人類及嚙齒類動(dòng)物研究表明，MC4R功能缺失可導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗、糖尿病[6]。自然出現(xiàn)的調(diào)控食欲及能量代謝的重要因子突變可導(dǎo)致MC4R功能失調(diào)，這種MC4R的缺陷可導(dǎo)致飽腹感的缺乏、極端持續(xù)的食欲亢進(jìn)，能量利用的減少并最終導(dǎo)致嚴(yán)重的早發(fā)性肥胖[7]。MC4R雜合子突變占兒童早發(fā)的病態(tài)肥胖的2.5%～6%，至今已發(fā)現(xiàn)90種與肥胖相關(guān)的MC4R突變。人MC4R一個(gè)或兩個(gè)等位基因突變還與空腹胰島素水平及血糖水平升高相關(guān)[8]。Lazopoulou等[9]指出，MC4R基因下游183 kb處單核苷酸多態(tài)性rs17782313的TC突變與兒童時(shí)期體重指數(shù)增加相關(guān)，同時(shí)可影響能量攝入及消耗，并且，在成年時(shí)期與胰島素抵抗和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。此外，Arble等[10]的研究指出，MC4R基因缺陷小鼠表現(xiàn)出基線葡萄糖水平及糖耐量晝夜節(jié)律的明顯波動(dòng)，表明MC4R在肥胖和糖代謝中發(fā)揮重要作用。

2.1 MC4R在肥胖中的作用

2.1.1 MC4R通過作用于下丘腦阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原(POMC)神經(jīng)元發(fā)揮改善肥胖的作用 下丘腦弓狀核中存在兩類黑皮質(zhì)素神經(jīng)元，它們可對能量平衡的多種內(nèi)分泌及神經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)信號作出反應(yīng)。第一類是表達(dá)POMC基因的神經(jīng)元，它可釋放α-MSH、β-MSH、γ-MSH，MSH為黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑，且中樞給予α-MSH、β-MSH(MC4R受體激動(dòng)劑)可減少食物攝入并增加能耗。第二類弓狀核神經(jīng)元可編碼AGRP基因。AGRP是MC3/4R拮抗劑。中樞給予AGRP可通過增加食物攝入和減少能耗而使體重增加[11]。do Carmo等[12]通過應(yīng)用Cre-loxP技術(shù)選擇性的恢復(fù)全身MC4R基因缺陷小鼠(loxTB-MC4R小鼠)POMC神經(jīng)元中的MC4R表達(dá)，探討POMC神經(jīng)元中的MC4R在調(diào)控代謝方面的功能。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)側(cè)腦室給予MC4R拮抗劑(SHU-9119) 7 d后，與loxTB-MC4R小鼠相比，恢復(fù)POMC神經(jīng)元中MC4R表達(dá)的小鼠(MC4R-Pomc-Cre小鼠)肥胖程度較輕[(47±2)g比(52±2)g]，能量消耗增加[(2 174±98)ml·kg-1·min-1比(1 990±68) ml·kg-1·min-1)]，但食物攝入[(4.4±0.2) g/d比(4.3±0.3)g/d]在兩組間相似。長期輸注SHU-9119增加了MC4R-Pomc-Cre小鼠的食物攝入[(4.2±0.2)g/d比(6.1±0.5)g/d]及體重[(47±2)g比(52±2)g]，然而在loxTB-MC4R小鼠中未觀察到上述變化，表明POMC神經(jīng)元中的MC4R在調(diào)控能量平衡進(jìn)而影響肥胖中具有重要作用。

2.1.2 MC4R通過作用于交感節(jié)前神經(jīng)元發(fā)揮改善肥胖的作用 Xu等[13]將loxTB-MC4R小鼠分別與ChAT-IRES-Cre小鼠(保留了MC4R在所有類膽堿神經(jīng)元的表達(dá)，包括中間外側(cè)柱交感節(jié)前神經(jīng)元、迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核的副交感節(jié)前神經(jīng)元)及Phox2b-Cre小鼠(MC4R選擇性的在迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核的副交感節(jié)前神經(jīng)元表達(dá)的小鼠)雜交，探討MC4R在中間外側(cè)柱交感節(jié)前神經(jīng)元和迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核副交感神經(jīng)元表達(dá)的不同作用。研究發(fā)現(xiàn)，膽堿能神經(jīng)元(交感和副交感神經(jīng)元)的MC4R可增加loxTB-MC4R小鼠的能量消耗，減輕肥胖，MC4R在Phox2b神經(jīng)元(副交感神經(jīng)元)的重新表達(dá)不影響能耗及體重。表明MC4R在中間外側(cè)柱交感節(jié)前神經(jīng)元的表達(dá)對于控制能量消耗、減輕體重非常重要。

2.1.3 MC4R通過與其激動(dòng)劑的相互作用改善肥胖 MC4R可通過與其內(nèi)源性激動(dòng)劑相互作用，調(diào)控食物攝入及能量代謝。Hansen等[14]研究了MC4R激動(dòng)劑美拉諾坦Ⅱ(MTⅡ，最常用的黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑)的作用。將6周齡的Sprauge-Dawley大鼠隨機(jī)分為高脂飲食組(30%脂肪)及正常飲食組(5%脂肪)，喂養(yǎng)12周后經(jīng)腦室內(nèi)置管日間給予MC4R拮抗劑HS014，夜間給予MC4R激動(dòng)劑MTⅡ。研究發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)給予MTⅡ后兩組中均發(fā)現(xiàn)食物攝入長期受抑制。長期過量飲食大鼠在注射MTⅡ15 h及24 h時(shí)飲食受抑制作用較強(qiáng)且相對于對照組體重下降更多[(15±3)g]。白天給予HS014后，兩組大鼠食物攝入均有相同程度的增加?？偟膩碚f，MTⅡ可使過量喂養(yǎng)大鼠的食物攝入減少，體重降低，進(jìn)一步說明MC4R改善肥胖的重要作用。此外，Kievit等[15]的研究指出，飲食誘導(dǎo)的肥胖靈長類動(dòng)物恒河猴長期皮下輸注MC4R激動(dòng)劑RM-493(BIM-22493)可減少其食物攝入、改善肥胖并可使其體重下降13.5%，此過程伴隨著葡萄糖穩(wěn)態(tài)、胰島素敏感性、瘦素水平的提高。

另外，MC4R激動(dòng)劑可通過刺激棕色脂肪組織(BAT)產(chǎn)熱而增加能耗。在腦室及腦實(shí)質(zhì)中注射MC4R激動(dòng)劑后可觀察到BAT溫度、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性、解耦聯(lián)蛋白1表達(dá)及其產(chǎn)熱基因表達(dá)的增加[16]。MC4R基因敲除或應(yīng)用MC4R拮抗劑SHU9119處理的小鼠表現(xiàn)出BAT產(chǎn)熱能力/活性的喪失，表明BAT參與MC4R介導(dǎo)的產(chǎn)熱效應(yīng)[17]。

2.1.4 MC4R通過控制食欲改善肥胖 MC4R還可通過控制食欲改善肥胖。Balthasar等[18]研制了loxTB-MC4R基因敲除小鼠模型(MC4R的表達(dá)可被插入MC4R基因P端的轉(zhuǎn)錄屏蔽盒l(wèi)oxTB阻斷)，此小鼠模型表現(xiàn)為低能耗、肥胖、高胰島素血癥及高糖血癥，這些表型與MC4R基因敲除小鼠的表型相同。特殊的是loxTB可被Cre-重組酶去除，從而使MC4R的表達(dá)重新激活。通過loxTB-MC4R基因敲除小鼠與SIM1-Cre轉(zhuǎn)基因鼠雜交僅保留MC4R在下丘腦室旁核和杏仁核的SIM1神經(jīng)元表達(dá)，此種調(diào)控明顯改善了loxTB-MC4R基因敲除小鼠的肥胖，且可抑制過盛的食欲，而能量消耗、高血糖癥及高胰島素血癥未受影響。表明MC4R在下丘腦室旁核和杏仁核的表達(dá)可控制食欲，改善肥胖，但對能耗及葡萄糖/胰島素平衡無作用。

2.2 MC4R在糖代謝中的作用 MC4R不僅可調(diào)控食物攝入及體重，還可調(diào)控胰島素敏感性及葡萄糖穩(wěn)態(tài)。通過外周應(yīng)用MC4R激動(dòng)劑治療飲食誘導(dǎo)的肥胖C57BL/6J小鼠，可改善其肥胖、高胰島素血癥以及脂肪肝[19]。下丘腦后部可表達(dá)MC4R并可接受弓狀核POMC神經(jīng)元的傳入。Morgan等[20]研究指出，下丘腦后部的MC4R信號可調(diào)控糖耐量和交感神經(jīng)活性。下丘腦后部MC4R的表達(dá)可在不影響體重及循環(huán)胰島素水平的情況下改善肥胖的MC4R基因敲除小鼠的糖耐量。應(yīng)用氟脫氧葡萄糖示蹤整體葡萄糖攝取，表明下丘腦后部表達(dá)MC4R的小鼠肩胛間BAT葡萄糖攝取增加。直接復(fù)合光纖交感神經(jīng)記錄進(jìn)一步表明，下丘腦后部表達(dá)MC4R小鼠肩胛間BAT的交感神經(jīng)輸出明顯增加，伴隨著肩胛間BAT中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)增加。這些結(jié)果表明，下丘腦后部MC4R信號在控制交感神經(jīng)活性及糖耐量中的新作用，而此作用獨(dú)立于能量平衡。

另外，研究發(fā)現(xiàn)，MC4R在膽堿能神經(jīng)元的重新表達(dá)可減輕高血糖及高胰島素血癥，正葡萄糖高胰島素鉗夾研究表明，MC4R在膽堿能神經(jīng)元的重新表達(dá)可改善肝臟胰島素的作用以及胰島素抑制肝糖輸出的作用。相反，應(yīng)用Cre-重組酶保留MC4R在Phox2神經(jīng)元的表達(dá)僅減弱了高胰島素血癥，但對葡萄糖水平的影響較小[21]?；谝陨习l(fā)現(xiàn)，MC4R通過在不同神經(jīng)元的表達(dá)參與肝臟胰島素敏感性及肝糖輸出的調(diào)控，還可能控制胰島素的分泌。Panaro等[22]研究表明，MC4R在小腸上皮L細(xì)胞中高度表達(dá)，從而可迅速增加活體小鼠胰高血糖素樣肽-1和肽YY的分泌，而胰高血糖素樣肽-1可促進(jìn)胰島素的分泌，發(fā)揮降糖作用，進(jìn)一步說明MC4R對于葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用。

綜上所述，MC4R可通過與其內(nèi)源性激動(dòng)劑及拮抗劑的相互作用參與肥胖及糖代謝的調(diào)控，MC4R可能作為肥胖及糖尿病治療的新靶點(diǎn)。然而，目前多數(shù)研究源于動(dòng)物模型，基于人類的研究較少。深入探討MC4R在人體中的作用，將為肥胖及糖尿病治療帶來新希望。

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RoleofMC4Rinobesityandglucosemetabolism

LiuYujie*,YangXi,MaHuijuan.

*GraduateInstituteofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China

Correspondingauthor:MaHuijuan,Email:huijuanma76@163.com

Melanocortin 4 receptor (MC4R) plays a major role in food intake and energy expenditure regulation by interacting with pro-opiomelanocortin (POMC) neurons, sympathetic preganglionic neurons and its agonists, thus improves obesity. In addition, MC4R also mediates the regulation of insulin sensitivity and glucose homeostasis, providing new target for the treatment of obesity and diabetes.

Melanocortin 4 receptor; Obesity; Glucose metabolism

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.06.08

050017 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院(劉玉潔，楊曦)，內(nèi)科學(xué)教研室(馬慧娟)；050051 石家莊，河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科(馬慧娟)

馬慧娟，Email:huijuanma76@163.com

2015-11-29)