程海燕 吳文君 卜瑞芳

·綜述·

垂體柄阻斷綜合征的病因分析及診療進展

程海燕 吳文君 卜瑞芳

垂體柄阻斷綜合征(PSIS)的病因和發(fā)病機制目前尚不明確。近來研究表明，有遺傳因素參與PSIS的發(fā)生、發(fā)展，尤以HESX1、LHX4基因缺陷最為密切。PSIS的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，隨不同年齡及不同垂體激素缺乏而表現(xiàn)各異。早期診治對患者激素缺乏癥狀的改善至關(guān)重要，MRI是唯一能明確此病診斷的影像學(xué)方法，胰島素樣生長因子及其結(jié)合蛋白3可與MRI聯(lián)合提高對PSIS的診斷率。

垂體柄阻斷綜合征；HESX1基因；LHX4基因

垂體柄阻斷綜合征(PSIS)是垂體柄缺如或變細導(dǎo)致下丘腦分泌的激素不能經(jīng)過垂體柄運送至垂體后葉，無法通過垂體門脈系統(tǒng)作用于垂體前葉所致的一系列臨床癥候群。PSIS是一種罕見的疾病，在活產(chǎn)新生兒中的發(fā)病率為1/10 000～1/4 000，在生長激素缺乏癥(GHD)的人群中可達63%左右。PSIS以GHD最為常見，常合并其他多種垂體激素的缺乏，但由于不同的年齡段、不同組合及程度的激素缺乏，PSIS的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，常導(dǎo)致臨床診治的延誤，MRI是診斷此病的最可靠的影像學(xué)方法[1]。迄今為止，PSIS的病因及發(fā)病機制尚無定論，圍產(chǎn)期異常是最早被提出的病因假說，然而越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，PSIS的發(fā)病可能存在遺傳學(xué)機制。本文將對PSIS的病因及發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及診斷作一綜述。

1 PSIS的病因及發(fā)病機制

1.1 兩類假說 目前PSIS的病因和發(fā)病機制尚無定論，以往多數(shù)學(xué)者認為與圍產(chǎn)期異常因素(臀位產(chǎn)、足先露、橫位產(chǎn)、圍產(chǎn)期窒息)和顱腦外傷有關(guān)，但近年來越來越多的研究提示，有遺傳因素參與PSIS的發(fā)生。Argyropoulou等[2]對46例GHD患者行MRI檢查發(fā)現(xiàn)：PSIS組與垂體正常解剖組相比，圍產(chǎn)期異常的發(fā)生率無顯著差異，但合并畸形(面部畸形、陰莖短小)的發(fā)生率顯著升高，推測PSIS起病可能與遺傳因素有關(guān)。Pinto等[3]對51例PSIS患者進行研究，發(fā)現(xiàn)61%的患者具有以下特征：家族型起??；合并面部畸形、陰莖短小或其他畸形。此外，還有少數(shù)個案病例報道PSIS還可合并其他疾病如Fanconi綜合征、Prader-Willi綜合征。基于上述研究，眾多學(xué)者推測可能有遺傳因素參與PSIS的起病，并指出圍產(chǎn)期異常表現(xiàn)很可能不是PSIS的致病原因，而恰恰是其臨床表現(xiàn)形式之一。

1.2 遺傳學(xué)假說 隨著PSIS家族型起病及伴發(fā)畸形的發(fā)現(xiàn)，學(xué)者們對PSIS起病的研究方向開始轉(zhuǎn)為遺傳學(xué)。近年來陸續(xù)有研究報道，PSIS患者存在垂體激素基因及轉(zhuǎn)錄因子基因的缺陷，其中以HESX1、LHX4基因關(guān)系最為密切[4-6]。HESX1是一對轉(zhuǎn)錄抑制因子，其抑制作用可能與垂體的初始發(fā)育相關(guān)。HESX1基因突變曾在罹患膈視神經(jīng)發(fā)育不全、腺垂體發(fā)育不全、神經(jīng)垂體異位的患者中發(fā)現(xiàn)，文獻報道其純合突變經(jīng)常與垂體激素、影像學(xué)及臨床改變有關(guān)，其雜合突變經(jīng)常與不同表現(xiàn)的顱腦中線結(jié)構(gòu)畸形和視神經(jīng)發(fā)育不全有關(guān)。Reynaud等[4]在PSIS患者中發(fā)現(xiàn)一個HESX1基因純和突變產(chǎn)生一個截斷蛋白，導(dǎo)致同源域和輔抑制物結(jié)合的全部丟失。HESX1 p.Arg109X突變產(chǎn)生一個截斷蛋白，含有與DNA結(jié)合有關(guān)并需要與N-CoR相關(guān)的輔抑制物成分在內(nèi)的同源異型域。LHX4是LIM同源結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子的一種，調(diào)控LIM同源結(jié)構(gòu)域蛋白，其在腦垂體的發(fā)生過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Reynaud等[4]對39例不合并膈視神經(jīng)發(fā)育不全的PSIS患者進行了LHX4檢測，發(fā)現(xiàn)具有多種垂體激素缺乏癥(CPHD)家族史的3例患者發(fā)生了LHX4基因突變，其中2例為無意義的等位基因突變(p.Gly370Ser，p.Thr90Mel)，1例為常見的LHX4基因多態(tài)性。LHX4基因突變總的發(fā)生率非常低，但在有CPHD家族史、且不合并膈視神經(jīng)發(fā)育不全的PSIS中發(fā)生率較高，有文獻報道LHX4基因突變的PSIS患者60%有垂體激素缺乏癥的家族史[5-6]。因此，推測LHX4可作為有CPHD家族史的PSIS患者遺傳學(xué)篩查指標，但仍需要大樣本量的LHX4基因突變患者提供內(nèi)分泌和影像學(xué)的數(shù)據(jù)來優(yōu)化進行LHX4基因篩查的人群。國內(nèi)Yang等[7]對53例PSIS患者研究發(fā)現(xiàn)，1例存在一個新型的HESX1雜合子序列突變(c.142Agt;T，p.T48S)，另外還有3種LHX4基因多態(tài)性(c.63Tgt;C，p.G21G；c.450Cgt;T，p.N150N；c.983Agt;G，p.N328S)。另有散在的PSIS病例報道SOX3、PROKR2、GPR161等基因異常[3，8-10]。

值得一提的是，Tatsi等[11]發(fā)現(xiàn)，全前腦畸形綜合征主要表現(xiàn)為面部中線結(jié)構(gòu)畸形，與PSIS患者存在的畸形相似，由于10%～15%的全前腦畸形患者已明確存在某些特殊基因突變(如SHH、TGIF、SIX3)，故研究者對30例PSIS或單純垂體發(fā)育不全的患者行SHH、TGIF、SIX3基因檢測，發(fā)現(xiàn)有2例患者存在SHH、TGIF基因突變，而無SIX3基因突變。Bashamboo等[12]也在PSIS患者中對已明確存在于全前腦畸形患者的特殊基因突變進行檢測，發(fā)現(xiàn)兩者存在共同的基因突變，如CDON基因突變。因此推測PSIS的病因可能與全前腦畸形相關(guān)突變基因有關(guān)， PSIS很可能是全前腦畸形的臨床表現(xiàn)形式之一。

2 PSIS的臨床表現(xiàn)

臨床上PSIS診斷年齡相差較大,為3.6～19.7歲[3-4，8，13]。診斷年齡的差異體現(xiàn)了對于PSIS臨床診斷水平的差異，這主要歸因于PSIS復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)。在新生兒期多表現(xiàn)為新生兒低血糖、新生兒黃疸時間延長、隱睪癥、小陰莖畸形；在年齡較大的兒童和成人主要表現(xiàn)為生長遲緩，多數(shù)還伴隨性發(fā)育異常[3-4]。新生兒期即診斷為PSIS的僅為極少數(shù)，生長遲緩常是PSIS患者就診的主要原因。Adan等[14]研究發(fā)現(xiàn)，88%的PSIS患者5歲前即出現(xiàn)生長遲緩，遠高于一過性或特發(fā)性的GHD患者。Argyropoulou等[2]研究發(fā)現(xiàn)，PSIS患者較垂體解剖正常的GHD患者生長遲緩出現(xiàn)的年齡更早、身材更短小，生長激素激發(fā)試驗生長激素峰值更低，同時影像學(xué)顯示垂體高度更短。上述研究結(jié)果提示，對于生長遲緩發(fā)生早、生長激素明顯降低的患者需高度警惕PSIS可能。然而，許多PSIS患者幼年出現(xiàn)生長遲緩時并未重視，直到青春期無第二性征發(fā)育才來就診。雖然單一性GHD缺乏也可延遲第二性征發(fā)育，但PSIS患者中CPHD較單一的GHD更為常見，臨床發(fā)現(xiàn)的此類患者多合并促性腺激素缺乏，若再伴有促甲狀腺激素缺乏，則第二性征發(fā)育就更差，因此，對于兒童期確診為PSIS患者，若存在CPHD，在之后的隨訪中應(yīng)重視性腺的發(fā)育。10～20歲的PSIS患者有從單一的GHD進展為CPHD的可能，因此，對于診斷初期表現(xiàn)為單一GHD的患者仍需要密切隨訪觀察其他垂體腺體功能以警惕其進展為CPHD[3]。此外，研究發(fā)現(xiàn)PSIS好發(fā)于男性，具體原因尚不明確，很值得進一步探討。

3 PSIS的診斷及篩查

3.1 PSIS的MRI診斷 PSIS主要依靠影像學(xué)診斷，而MRI是目前唯一能明確此病診斷的影像學(xué)方法，PSIS典型的MRI表現(xiàn)為：(1)垂體柄缺如或明顯變細。(2)垂體窩內(nèi)垂體后葉無高信號，可于第三腦室漏斗隱窩或正中隆起見異位垂體后葉(EPP)高信號，EPP是PSIS的特征性的標志。(3)垂體前葉發(fā)育不良[15]。Wang 等[16]對59例PSIS患者行MRI檢查發(fā)現(xiàn)，垂體柄缺如患者EPP的發(fā)生率更高，生長激素及垂體前葉激素分泌量更低，因此提出MRI不僅可協(xié)助PSIS診斷，而且可協(xié)助判斷PSIS激素缺乏類型及其嚴重程度。Wang等[17]對74例PSIS患者行MRI分析發(fā)現(xiàn)，垂體柄缺如的患者比垂體柄變細的患者CPHD發(fā)生率更高，且垂體前葉及其靶器官分泌的激素水平更低，而兩者在GHD發(fā)生率及生長激素分泌量上無顯著差異，這與Wang等[17]的發(fā)現(xiàn)存在差異。但上述研究均提示：垂體柄缺如較垂體柄變細更易引起CPHD，且激素缺乏嚴重程度更甚，其原因尚不明確?；A(chǔ)研究認為，下丘腦細胞分泌的某種下丘腦激素只能經(jīng)一定的門靜脈到達腺垂體的相應(yīng)細胞，調(diào)節(jié)某一種垂體激素的合成和釋放，而垂體各條長門靜脈血流供應(yīng)區(qū)域很少發(fā)生交叉重疊，因此，垂體柄阻斷的程度越厲害，長門靜脈阻斷的越多，相應(yīng)的垂體激素合成和釋放缺陷的種類也就越多；但垂體柄阻斷后，相應(yīng)的垂體激素并不完全缺乏，這可能與短門靜脈攜帶一部分神經(jīng)內(nèi)分泌物質(zhì)的血流供應(yīng)有關(guān)。雖然理論上PSIS可合并尿崩癥，但臨床上較為罕見，這與EPP的形成有關(guān)。EPP是否形成與垂體柄橫斷程度及位置有關(guān)，動物實驗發(fā)現(xiàn)，當垂體柄橫斷發(fā)生在垂體柄近端或正中隆起時，則沒有EPP，易引起尿崩癥。

3.2 PSIS的實驗室指標 PSIS患者垂體及相關(guān)靶腺激素缺乏特點已在上文中詳細描述，除上述激素指標外，Adan等[14]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長因子-1(IGF-1)及其結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)對PSIS引起的GHD診斷的敏感性較好。該研究表明，雖然生長激素在PSIS、一過性GHD、特發(fā)性GHD患者中都處于低值且差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但PSIS患者血清IGF-1及IGFBP-3水平較后兩者都低，且具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，IGF-1、IGFBP-3可與MRI聯(lián)合應(yīng)用于PSIS的診斷，提高PSIS的診斷率。

3.3 PSIS的早期篩查 確診的PSIS患者需按序行激素替代治療，臨床效果顯著。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對改善患者激素缺乏癥狀至關(guān)重要，尤其是身高和性腺的發(fā)育；若延誤診治時機，不僅影響生長發(fā)育，甚至?xí)颊叩男愿窈蜕鐣睦碓斐蓢乐氐挠绊?。雖然“三早”對PSIS的診治極為重要，但臨床診療過程中要注意對疑似患者進行必要的初篩，避免造成醫(yī)療資源的浪費。生長遲緩是PSIS最為常見的就診原因，生長激素研究會對這類患者提出一些參考標準進行初篩，包括身高、目標身高與實際身高的差值、生長速度等，Lemaire等[18]對上述參考標準又進行了重新評估和優(yōu)化，建議對生長遲緩的患者先根據(jù)其生長速度及IGF-1進行初篩，對于懷疑GHD患者，再進一步行相關(guān)檢查包括生長激素測定、垂體MRI等。

綜上， 關(guān)于PSIS起病假說的變遷，雖然越來越多的學(xué)者傾向于遺傳學(xué)假說，但目前研究報道的基因突變僅占PSIS患者的5%左右，仍需要更多、更大樣本量的研究提供更充分的遺傳學(xué)證據(jù)支持上述觀點。除遺傳學(xué)假說是PSIS的研究熱點外，MRI表現(xiàn)也是其研究熱點，但僅有少量研究關(guān)注新生兒期及嬰幼兒期PSIS患者，也缺乏對于PSIS患者內(nèi)分泌系統(tǒng)受損的長期隨訪研究，這不利于PSIS的早期診斷及治療效果的評估，希望以后的研究能對上述方面給予更多的關(guān)注。

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Etiologyanalysisandtreatmentofpituitarystalkinterruptionsyndrome

ChengHaiyan，WuWenjun,BuRuifang.

DepartmentofEndocrinology,NanjingMedicalUniversityAffiliatedWuxiPeopleHospital,Wuxi214000,China

Correspondingauthor:WuWenjun,Email:wuwenjung@hotmail.com

The etiology and pathogenesis of pituiatary stalk interrccption syndrome (PSIS) is still unclear. Recent studies suggest that genetic factors take a great part in the etiopathogenisis of PSIS, especially the defect of gene HESX1 and LHX4. The clinical manifestations of PSIS are complex and diverse, because they change with different ages and different types of hormone deficiencies. Early diagnosis and treatment is very important to improve the clinical manifestation of these patients. MRI is the only imageological examination to diagnose PSIS, and insulin-like growth factor-1 and its binding protein 3 combined with MRI can improve the diagnostic rate of PSIS.

Pituitary stalk interruption syndrome； HESX1 gene； LHX4 gene

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.06.10

214000 無錫，南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

吳文君， Email:wuwenjung@hotmail.com

2015-11-03)