鄭仁東 劉超

臨床研究

·綜述·

糖尿病合并男性性腺功能減退癥的識別與處理

鄭仁東 劉超

男性性腺功能減退癥是指一組不僅出現(xiàn)性功能障礙，而且同時伴有性激素水平減少的臨床綜合征。男性性腺功能減退癥的比例在糖尿病患者中明顯高于非糖尿病患者，且與胰島素抵抗及高血糖密切相關(guān)。臨床上，需要注意觀察糖尿病患者有無性腺功能減退癥的臨床表現(xiàn)，適時檢測患者的性激素水平，盡早識別糖尿病合并男性性腺功能減退癥，并予以性激素替代治療，從而提高患者的生活質(zhì)量。

糖尿??；性腺功能減退癥；診斷；治療；睪酮

男性性腺功能減退癥是一種由多種原因?qū)е碌摹⒕哂幸欢ㄅR床特征的，同時伴有血清雄激素水平降低的內(nèi)分泌疾病。其典型臨床表現(xiàn)為體能下降、記憶力減退、注意力不集中、抑郁、性欲減退及勃起功能障礙等，可顯著影響患者的生存質(zhì)量。不僅如此，睪酮水平的減少還可導(dǎo)致骨骼、肌肉、脂肪、血液和心血管系統(tǒng)等出現(xiàn)不同程度的病理生理學(xué)改變。研究表明，性腺功能減退癥與胰島素抵抗及2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[1]。

業(yè)已證實，糖尿病男性患者出現(xiàn)性腺功能減退癥的比例顯著升高，患者游離睪酮和總睪酮水平下降的比例分別達(dá)到46%和34%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非糖尿病患者[2]。因此，觀察糖尿病患者是否存在性腺功能減退癥的臨床癥狀，并及時監(jiān)測性激素水平的變化，對明確診斷和早期治療尤為重要。

1 糖尿病合并男性性腺功能減退癥的發(fā)病機制

1.1 胰島素抵抗與性腺功能減退癥 研究表明，男性性腺功能減退癥所致的低性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)以及低睪酮水平與腹型肥胖、高胰島素血癥、胰島素抵抗顯著關(guān)聯(lián)[3]。低睪酮水平與胰島素抵抗相關(guān)的可能機制是：首先，血漿低睪酮水平直接促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生；其次，低睪酮水平可下調(diào)腹內(nèi)脂肪β-腎上腺素能受體數(shù)目，使腹內(nèi)脂肪脂解減少，脂蛋白酯酶活性增加，導(dǎo)致脂肪釋放的甘油三酯增多，腹內(nèi)脂肪聚集，從而產(chǎn)生胰島素抵抗[4]。另外，血清低睪酮水平亦能降低肌肉與脂肪組織的過氧化物酶體增殖物活化受體-α、-γ的表達(dá)，使胰島素敏感性降低[5]。

另一方面，胰島素抵抗亦可導(dǎo)致性腺功能減退癥，其可能的機制是：胰島素抵抗往往與肥胖并存，而肥胖是睪酮水平下降的重要因素；胰島素抵抗可以導(dǎo)致肝臟合成SHBG的水平下降[6]。在肥胖、胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，低活性雄激素通過芳香化酶的作用轉(zhuǎn)變成雌激素，從而抑制睪酮水平降低，雌激素水平升高，使得睪酮及雌激素比例失調(diào)。由此可見，胰島素抵抗與低睪酮水平兩者相互影響，形成惡性循環(huán)。

1.2 高血糖與性腺功能減退癥 長期高血糖不僅直接對性腺器官具有明顯的損害作用，導(dǎo)致性行為能力的下降。而且，還可以影響睪酮的合成及分泌，導(dǎo)致睪丸分泌功能減退。另外，睪酮在外周的轉(zhuǎn)化增強，亦可能是繼發(fā)于長期高血糖所致代謝紊亂的結(jié)果。一項大型橫斷面研究調(diào)查了1 089例(年齡30～70歲)2型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)36.5%的患者總睪酮水平lt;3 μg/L，29%的患者有性腺功能減退癥的癥狀。而在血清睪酮水平lt;3 μg/L的患者中，80.2%具有性腺功能減退癥的癥狀[7]。

早前研究指出，低總睪酮水平和低SHBG水平可預(yù)測糖尿病的發(fā)生，并且是獨立于胰島素抵抗的一個重要因素，從而認(rèn)為性腺功能減退癥是胰島素抵抗、糖代謝紊亂的早期標(biāo)志[8]。但迄今為止，低睪酮水平與2型糖尿病之間的關(guān)系仍不十分明了。有意義的是，Ding等[9]分析發(fā)現(xiàn)，高睪酮水平能夠使男性發(fā)生糖尿病的風(fēng)險降低42%，而高SHBG則能使男性發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險降低52%。可見，高血糖與性腺功能減退癥之間如影相隨，互為因果。

值得注意的是，糖尿病慢性并發(fā)癥以及治療糖尿病的藥物，也會導(dǎo)致性功能的減退，主要影響的是神經(jīng)和血管功能，繼而引起勃起功能異常，但該病癥非本文闡述的范疇，故在此不作贅述。

2 糖尿病合并性腺功能減退癥的識別

2.1 臨床表現(xiàn) 臨床流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病人群中勃起功能異常的發(fā)生率高達(dá) 35%～75%，比非糖尿病人群高2～5倍，且隨年齡和病程逐漸增高[10]。糖尿病男性患者性腺功能減退癥的臨床表現(xiàn)有性欲減退、勃起功能異常、體毛減少、體脂增多、肌肉減少及骨密度減低等，還可出現(xiàn)認(rèn)知功能及睡眠障礙等。但是，由于臨床表現(xiàn)呈非特異性，且隱匿而漸進(jìn)，故確診存在一定困難，特別是部分糖尿病患者往往合并糖尿病神經(jīng)病變和血管病變等慢性并發(fā)癥，因此，診斷上需要進(jìn)行綜合評估。

2.2 性激素水平的變化 監(jiān)測性激素水平是診斷性腺功能減退癥的主要依據(jù)之一，也是鑒別勃起功能異常的關(guān)鍵舉措。Kapoor等[11]發(fā)現(xiàn)，17%的糖尿病患者總睪酮水平降低(lt;8 nmol/L)，14%的患者游離睪酮水平降低(lt; 2.5 nmol/L)。另外，有25%的患者存在臨界性性腺功能減退癥(總睪酮8～12 nmol/L，游離睪酮2.5～4 nmol/L)。除了體重指數(shù)和腰圍與睪酮水平呈負(fù)相關(guān)外，低睪酮水平尚與年齡、吸煙、糖尿病病程、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變以及HbA1c相關(guān)。多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、體重指數(shù)和糖尿病神經(jīng)病變?yōu)樘悄虿』颊吣行孕韵俟δ軠p退癥的獨立危險因素[8]。

除了表現(xiàn)為低睪酮水平外，25%的2型糖尿病男性患者還存在低黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)水平[12]。Morton[13]調(diào)查了103例2型糖尿病男性患者血清總睪酮、游離睪酮、SHBG、LH、FSH及催乳素水平，發(fā)現(xiàn)33%的患者存在性腺功能減退癥，表現(xiàn)為游離睪酮、FSH、LH水平顯著降低。因此認(rèn)為，2型糖尿病發(fā)生的性腺功能異常大多為低促性腺激素性性腺功能減退癥。

另外，1型與2型糖尿病患者發(fā)生性腺功能減退癥亦有所差別，Chandel等[14]調(diào)查了年輕的(18～35歲)1型和2型糖尿病患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，58%的2型糖尿病患者有低游離睪酮水平(lt;0.278 nmol/L)。僅8%的1型糖尿病患者游離睪酮水平低于正常值下限。并且，2型糖尿病患者LH和FSH水平下降的比例也明顯增高。

2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病合并性腺功能減退癥的診斷往往參照遲發(fā)型性腺功能減退癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。性腺功能減退癥的診斷主要根據(jù)睪酮缺乏的癥狀和體征。與性腺功能減退癥有關(guān)的癥狀主要是性欲降低。其他表現(xiàn)還包括：勃起功能障礙、肌肉量和力量降低、體脂增加、骨密度降低及骨質(zhì)疏松、活力降低并有抑郁情緒。另外，必須明確這些癥狀是否由血清睪酮水平降低所引起。其次，實驗室檢查血清總睪酮低于12 nmol/L，可考慮診斷為性腺功能減退癥[15]。

3 2型糖尿病合并性腺功能減退癥的處理

3.1 基礎(chǔ)治療 生活方式干預(yù)能夠提高雄激素替代治療改善2型糖尿病及代謝綜合征的療效。Heufelder等[16]對16例新診斷的2型糖尿病和代謝綜合征患者進(jìn)行52周的生活方式干預(yù)及雄激素替代聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)其在控制血糖及逆轉(zhuǎn)代謝綜合征方面達(dá)到了較好的效果。

其次，積極有效的控制血糖是治療和改善糖尿病合并性腺功能減退癥的基礎(chǔ)。宜同時聯(lián)合心理治療和生活方式的調(diào)整。并予以藥物治療其他基礎(chǔ)疾病如高血壓、脂代謝異常以及血管和神經(jīng)病變等。

另外，多巴胺受體激動劑阿撲嗎啡，腎上腺素能受體拮抗劑酚妥拉明，以及西地那非可以促進(jìn)會陰部血管平滑肌舒張、增加血流、改善性功能。

3.2 性激素替代治療 既往的研究已證實，性腺功能減退癥患者使用睪酮治療不僅能夠改善性腺功能，而且可增加機體胰島素的敏感性，減少糖尿病的發(fā)生率。同樣，對糖尿病患者而言，睪酮替代治療可明顯改善2型糖尿病伴性腺功能減退癥患者的胰島素抵抗，并能更好地控制高血糖和血脂異常，使患者腹部脂肪減少，發(fā)生心血管疾病的危險性降低[17]。

一項臨床研究對2型糖尿病合并低睪酮血癥(血清睪酮lt;12 nmol/L)的患者進(jìn)行雄激素治療32周后發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，睪酮補充治療能夠改善患者性功能，且明顯減輕胰島素抵抗，降低血糖及HbA1c水平[18]。另一項多中心前瞻性研究也提示，接受睪酮凝膠治療12個月，性腺功能減退癥患者的相關(guān)指標(biāo)如空腹血糖、血壓及體重指數(shù)均明顯改善[19]。

一般而言，如果要進(jìn)行睪酮替代治療則應(yīng)事先除外前列腺癌，并注意睪酮的不良反應(yīng)。鑒于目前的研究資料較為匱乏，故仍需要大樣本研究來明確2型糖尿病性腺功能減退癥患者睪酮替代的益處和風(fēng)險[20]。

目前，睪酮替代治療的劑型選擇有肌肉注射、皮下、經(jīng)皮、口服及口含睪酮制劑，各種劑型均安全有效，而國內(nèi)可供選擇的主要是十一酸睪酮，具有口服和肌注兩種給藥方法。推薦睪酮濃度應(yīng)處于正常生理范圍的中等水平(14～17.5 nmol/L)，同時應(yīng)避免持續(xù)的超生理劑量。

綜上所述，糖尿病患者出現(xiàn)性腺功能減退癥在臨床上比較常見，特別是男性患者，不僅出現(xiàn)低睪酮水平，而且，LH和FSH水平也往往不同程度的減少。及時明確診斷，予以適當(dāng)性激素替代治療，在一定程度上能夠緩解患者的臨床癥狀，改善其血糖控制狀況和生活質(zhì)量。

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Recognitionandtreatmentofdiabeteswithmalehypogonadism

ZhengRendong,LiuChao.

DepartmentofEndocrinologyandMetabolism，JiangsuProvinceHospitalonIntegrationofChineseandWesternMedicine,NanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine，JiangsuBranchofChinaAcademyofChineseMedicalScience,Nanjing210028，China

Correspondingauthor：LiuChao，Email：liuchao@nfmcn.com

Male hypogonadism is a clinical syndrome with sexual dysfunction and the decrease of sex hormone levels. The proportion of male hypogonadism in patients with diabetes is significantly higher than that without diabetes. Male hypogonadism has a close relationship with insulin resistance and high blood glucose. Clinically, it is necessary to observe the clinical manifestations of male hypogonadism and to determine sex hormone levels timely in diabetic patients, in order to identify male hypogonadism as early as possible. Hormone replacement therapy should be taken, so as to improve the life quality of patients.

Diabetes mellitus; Hypogonadism; Diagnosis; Treatment; Testosterone

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.06.09

210028 南京，中國中醫(yī)科學(xué)院江蘇分院,南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病院區(qū)

劉超， Email：liuchao@nfmcn.com

2015-08-22)