輔容 盧琳 龔鳳英 潘慧 朱慧娟 陸召麟

·綜述·

庫(kù)欣病的分子機(jī)制及靶向藥物

輔容 盧琳 龔鳳英 潘慧 朱慧娟 陸召麟

由垂體瘤分泌過多的促腎上腺皮質(zhì)激素導(dǎo)致的庫(kù)欣綜合征，又稱為庫(kù)欣病，首選治療為手術(shù)治療，放射治療和藥物治療為其輔助治療，但療效均有限。近年來(lái)關(guān)于庫(kù)欣病發(fā)病機(jī)制的研究集中于調(diào)控細(xì)胞增殖的異常蛋白表達(dá)和調(diào)控激素分泌的異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，靶點(diǎn)主要為表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、細(xì)胞周期蛋白E(CDK2/Cyclin E)和熱休克蛋白90(HSP90)，相應(yīng)的靶向藥物吉非替尼、roscovitine和水飛薊素均能有效減小腫瘤體積，降低促腎上腺皮質(zhì)激素水平。

促腎上腺皮質(zhì)激素分泌垂體腺瘤；靶向治療；表皮生長(zhǎng)因子；細(xì)胞周期蛋白依賴激酶2；熱休克蛋白90

庫(kù)欣病是由于垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)腺瘤過度分泌ACTH，刺激腎上腺產(chǎn)生過多的皮質(zhì)醇，進(jìn)一步作用于全身靶器官而引起腹型肥胖、多血質(zhì)外貌和多種物質(zhì)代謝紊亂的一組臨床綜合征。目前針對(duì)庫(kù)欣病的首選治療為手術(shù)治療，其次為放射治療和藥物治療。而無(wú)論手術(shù)治療和放射治療都不能達(dá)到100%的治愈率，垂體術(shù)后仍有不緩解和復(fù)發(fā)的可能性，需要放射治療和藥物治療作為輔助手段。但傳統(tǒng)治療藥物均療效有限，不能徹底治愈腫瘤，而近年來(lái)對(duì)庫(kù)欣病發(fā)病機(jī)制的研究取得了很大進(jìn)展，不僅部分闡明了庫(kù)欣病的發(fā)病機(jī)制，而且為靶向治療庫(kù)欣病的藥物研究奠定了理論基礎(chǔ)。

1 庫(kù)欣病的臨床特點(diǎn)

庫(kù)欣病是一種罕見疾病，有研究報(bào)道，其患病率為21人/百萬(wàn)人～42人/百萬(wàn)人，平均年發(fā)病率為1.2/百萬(wàn)～2.4/百萬(wàn)[1- 2]。由于高皮質(zhì)醇血癥可引起心腦血管疾病、高血壓、糖代謝異常和易患重癥感染，導(dǎo)致庫(kù)欣病患者死亡率明顯高于普通人群。如病情控制不佳，其死亡率會(huì)增加4倍[3]。經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤手術(shù)為一線治療方案，術(shù)后緩解率為70%～90%，而25%的患者仍會(huì)在遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)[4-5]。術(shù)后復(fù)發(fā)或未緩解的患者在二線輔助治療(放射治療或藥物治療)無(wú)效或不耐受的情況下可考慮再次手術(shù)。因此，藥物治療是術(shù)后復(fù)發(fā)、手術(shù)或放射治療失敗以及不能耐受手術(shù)/放射治療患者的適應(yīng)證[6]。目前，可用于治療庫(kù)欣病的藥物主要分為以下3類：作用于垂體抑制ACTH合成的藥物如帕瑞肽和卡麥角林、作用于腎上腺類固醇激素合成酶而抑制皮質(zhì)醇合成的藥物如米托坦、酮康唑、甲吡酮以及作用于靶器官的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑米非司酮[4, 7]。然而多數(shù)藥物并不能根治腫瘤，僅能緩解癥狀；此外藥物治療效果不肯定、個(gè)體間差異大，以及存在藥物的不良反應(yīng)均阻礙了傳統(tǒng)藥物的長(zhǎng)期治療。作為一種功能性垂體瘤，垂體ACTH腺瘤除了具有腫瘤增殖的特性，還具有激素分泌過多的特點(diǎn)，故治療庫(kù)欣病的理想藥物，應(yīng)同時(shí)具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖和抑制ACTH分泌的特點(diǎn)。而新型靶向治療藥物可克服傳統(tǒng)藥物的缺陷，能夠從分子水平阻斷庫(kù)欣病的進(jìn)展，并在控制腫瘤增殖的同時(shí)，抑制過多的激素分泌，從根本上治療庫(kù)欣病，成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。

2 庫(kù)欣病的新型靶向治療藥物

既往關(guān)于庫(kù)欣病的分子遺傳學(xué)研究集中于與遺傳綜合征相關(guān)的家族性庫(kù)欣綜合征如多內(nèi)分泌腺瘤病、Carney complex等，而近年來(lái)有關(guān)庫(kù)欣病發(fā)病機(jī)制和治療靶點(diǎn)的研究主要集中于散發(fā)性庫(kù)欣病中，其中的熱點(diǎn)有表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、細(xì)胞周期蛋白依賴激酶2(CDK2)/細(xì)胞周期蛋白(Cyclin)E和熱休克蛋白90(HSP90)的調(diào)控改變[6]。

2.1 EGFR通路改變?cè)趲?kù)欣病發(fā)病機(jī)制中的作用

2.1.1 腫瘤組織中EGFR過表達(dá) 早期報(bào)道提示垂體腫瘤患者血清EGFR水平升高[8]。在激素分泌活躍的人垂體瘤細(xì)胞中可檢測(cè)到EGFR的表達(dá)，在40%～80%垂體ACTH腺瘤細(xì)胞膜或胞質(zhì)中均可檢測(cè)到EGFR表達(dá)水平升高[9-11]。Fukuoka等[9]曾將過表達(dá)EGFR的小鼠AtT20細(xì)胞注射到裸鼠皮下，與注射不表達(dá)EGFR的AtT20細(xì)胞的裸鼠相比，實(shí)驗(yàn)組裸鼠的垂體瘤體積更大，提示EGFR在垂體ACTH腺瘤發(fā)生中起促進(jìn)作用。研究顯示，表皮生長(zhǎng)因子與EGFR結(jié)合后可激活下游的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，一方面能促進(jìn)垂體細(xì)胞增殖，另一方面能增強(qiáng)阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原(POMC)基因啟動(dòng)子活性，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄和翻譯，導(dǎo)致ACTH分泌增多[9, 12-13]。2014年Reincke等[14]和Ma等[15]均通過全外顯子組測(cè)序的方法，發(fā)現(xiàn)了垂體ACTH腺瘤中的一個(gè)熱點(diǎn)突變基因——泛素特異性蛋白酶8(USP8)基因，突變率為40%～62%，即USP8基因突變通過上調(diào)EGFR表達(dá)，增加ACTH分泌。USP8 基因位于15q21.2，編碼的泛素特異性蛋白酶通過剪切具有去泛素化活性。EGFR是USP8的一個(gè)重要的去泛素化靶點(diǎn)，USP8基因突變使編碼的蛋白質(zhì)易獲得去泛素化活性，過度去泛素化EGFR并使其返回至細(xì)胞膜上，上調(diào)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2介導(dǎo)的MAPK信號(hào)通路的活性，增強(qiáng)POMC的轉(zhuǎn)錄和翻譯，導(dǎo)致ACTH過度分泌，從而促進(jìn)垂體ACTH腺瘤的形成[14-16]。

2.1.2 針對(duì)EGFR通路的靶向藥物 吉非替尼(gefitinib)是一種針對(duì)EGFR通路的酪氨酸激酶抑制劑，目前常用于肺腺癌的靶向治療中。Liu等[17]回顧性分析了接受化學(xué)治療的晚期肺腺癌患者，發(fā)現(xiàn)接受吉非替尼治療的患者中位生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于未接受治療的患者(33.5個(gè)月比14.1個(gè)月)，因此針對(duì)肺腺癌的療效肯定。Fukuoka等[9]證實(shí)，在人、鼠和犬類的垂體ACTH腺瘤細(xì)胞的體外試驗(yàn)中，吉非替尼能有效地抑制ACTH分泌和細(xì)胞生長(zhǎng)，在該研究中，吉非替尼能夠呈劑量依賴性地抑制原代培養(yǎng)的人垂體ACTH腺瘤細(xì)胞POMC mRNA的表達(dá)。在犬類垂體ACTH瘤的研究中，吉非替尼也能明顯抑制POMC mRNA表達(dá)(6/10腫瘤細(xì)胞)，降低ACTH分泌水平(4/12腫瘤細(xì)胞)。相反，在犬類原代培養(yǎng)的非腫瘤垂體細(xì)胞中，POMC表達(dá)并未受到吉非替尼影響。在小鼠AtT20細(xì)胞系中，吉非替尼不僅降低POMC表達(dá)和ACTH分泌水平，而且誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖。在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤重量、網(wǎng)膜脂肪體積和皮質(zhì)醇水平在吉非替尼治療后均明顯改善。此外，在小鼠體內(nèi)注入不表達(dá)EGFR的AtT20細(xì)胞后再予吉非替尼口服治療，其臨床癥狀并無(wú)改善，這也再次驗(yàn)證了EGFR通路異常在垂體ACTH腺瘤發(fā)生中的作用，吉非替尼在庫(kù)欣病中的應(yīng)用研究值得進(jìn)一步探索[9]。

2.2 CDK 2/Cyclin E在庫(kù)欣病發(fā)病機(jī)制中的作用

2.2.1 促進(jìn)細(xì)胞周期由G1期進(jìn)入S期 CDK2/Cyclin E復(fù)合物由調(diào)節(jié)亞基Cyclin和催化亞基(CDK)組成，共同調(diào)控細(xì)胞分裂由G1期進(jìn)入S期的過程。研究顯示，Cyclin D只在垂體腺瘤中表達(dá)，而Cyclin E不僅在正常垂體組織中表達(dá)，而且在垂體腺瘤組織中過表達(dá)[18-19]。小鼠AtT20細(xì)胞中垂體腫瘤轉(zhuǎn)化基因(PTTG)和Cyclin E水平升高，而p27kip1水平降低；同時(shí)，在轉(zhuǎn)染PTTG基因的斑馬魚垂體瘤組織中Cyclin E和POMC mRNA水平較野生型均顯著升高，而p27kip1無(wú)明顯變化，提示在垂體ACTH腺瘤中，PTTG基因過表達(dá)可以上調(diào)Cyclin E的表達(dá)，下調(diào)p27kip1表達(dá)[20]。另一項(xiàng)研究顯示，敲除小鼠p27kip1基因后垂體ACTH腺瘤發(fā)生率上升，也證實(shí)了p27kip1水平降低與腫瘤發(fā)生有關(guān)，p27kip1蛋白與Cyclin E之間存在協(xié)同作用[21]。靜息狀態(tài)下，CDK2/Cyclin E受抑制因子p21Cip1和p27kip1的負(fù)向調(diào)節(jié)，當(dāng)CDK2/Cyclin E磷酸化后，Cyclin E使p27kip1磷酸化，催化p27kip1降解，并解除p27kip1抑制作用，同時(shí)Cyclin E磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(Rb)蛋白，使Rb/E2F1復(fù)合物變構(gòu)釋放E2F1，E2F1結(jié)合在POMC啟動(dòng)子區(qū)域附近，并召集Tpit/Tbx19轉(zhuǎn)錄因子聚集，啟動(dòng)POMC轉(zhuǎn)錄和ACTH分泌；同時(shí)E2F1促進(jìn)細(xì)胞增殖周期從G1期進(jìn)入S期[22-23]。

2.2.2 針對(duì)CDK2的靶向藥物 曾有報(bào)道，roscovitine可特異性地作用于CDK1、2、5的ATP結(jié)合區(qū)，抑制肺癌、乳腺癌和淋巴瘤形成[22, 24]。Roscovitine為更高選擇性的CDK2抑制劑。斑馬魚垂體ACTH瘤模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，roscovitine特異地作用于PTTG過表達(dá)的POMC細(xì)胞，可使POMC表達(dá)水平下降為原來(lái)的40%，但不導(dǎo)致斑馬魚出現(xiàn)生長(zhǎng)缺陷；小鼠體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明，roscovitine通過作用于CDK2/Cyclin E介導(dǎo)的細(xì)胞分裂抑制腫瘤生長(zhǎng)，并降低ACTH水平[20]。進(jìn)一步研究表明，roscovitine能抑制人垂體ACTH腺瘤的POMC轉(zhuǎn)錄，降低ACTH表達(dá)，且Cyclin E和E2F1具有相互正向調(diào)節(jié)的作用。Roscovitine抑制E2F1與POMC基因啟動(dòng)子結(jié)合，并通過E2F1依賴和非依賴途徑抑制Tpit/TBX19等特異的POMC轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄，從而抑制ACTH分泌[23]。目前該藥物尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但頗具研究前景。

2.3 HSP90在庫(kù)欣病發(fā)病機(jī)制中的作用

2.3.1 參與糖皮質(zhì)激素受體(GR)抵抗的形成 目前有學(xué)者認(rèn)為，庫(kù)欣病還存在垂體水平的GR抵抗現(xiàn)象，導(dǎo)致負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱，垂體前葉過度分泌ACTH，也參與了庫(kù)欣病的發(fā)病[25]。然而因編碼GR的基因突變導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素抵抗的只有個(gè)案報(bào)道。最近的研究表明，GR的空間構(gòu)象改變也與此有關(guān)[26]。HSP90在GR配體結(jié)合區(qū)的正確折疊起關(guān)鍵作用[27-28]。垂體ACTH腺瘤中，HSP90表達(dá)水平較正常垂體和垂體無(wú)功能腺瘤明顯升高。在GR修飾后，HSP90仍繼續(xù)與GR結(jié)合可減少其與DNA結(jié)合，破壞轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的形成，使GR表達(dá)減少，負(fù)反饋抑制作用減弱[26-28]。也有報(bào)道稱，庫(kù)欣病腫瘤組織中血管加壓素受體3和促ACTH釋放激素受體表達(dá)增多，說(shuō)明ACTH受體減少與糖皮質(zhì)激素抵抗的發(fā)生亦有關(guān)[29-31]。

2.3.2 HSP90抑制劑 HSP90過表達(dá)可減少GR與DNA結(jié)合，破壞轉(zhuǎn)錄復(fù)合物形成，減少GR表達(dá)。水飛薊素是HSP90 C端抑制劑，具有抗氧化活性，早已用于臨床，治療急、慢性肝炎和防治動(dòng)脈粥樣硬化等，同時(shí)它能減少HSP90與GR結(jié)合，加強(qiáng)轉(zhuǎn)錄活性，增加GR表達(dá)，能起到負(fù)反饋抑制POMC轉(zhuǎn)錄的作用。在人原代培養(yǎng)的垂體ACTH腺瘤細(xì)胞和小鼠垂體ACTH腺瘤細(xì)胞系中，水飛薊素能抑制GR與HSP90結(jié)合，并激發(fā)其轉(zhuǎn)錄活性。在皮下注射AtT20細(xì)胞的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，水飛薊素有抗腫瘤形成的作用，也有部分改變激素水平的作用，能緩解庫(kù)欣病的癥狀。HSP90抑制劑水飛薊素能夠改善GR抵抗并緩解庫(kù)欣病的相關(guān)癥狀[26]。

3 小結(jié)和展望

近年來(lái)對(duì)庫(kù)欣病特異的基因突變、調(diào)控細(xì)胞增殖和激素分泌異常mRNA和蛋白表達(dá)的研究已逐步深入，尤其對(duì)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白如EGFR和Cyclin E及HSP90參與GR抵抗的研究都取得了很大進(jìn)展?；诖死碚摶A(chǔ)，靶向藥物治療的相關(guān)研究也取得了新進(jìn)展，EGFR和Cyclin E在垂體ACTH腺瘤中過表達(dá)，通過增強(qiáng)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致細(xì)胞分裂周期紊亂，出現(xiàn)細(xì)胞過度增殖、腫瘤生長(zhǎng)；同時(shí)增強(qiáng)了POMC轉(zhuǎn)錄和ACTH分泌，出現(xiàn)庫(kù)欣綜合征的相關(guān)激素分泌過多臨床表現(xiàn)。而EGFR的酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼和CDK2抑制劑roscovitine特異性地抑制細(xì)胞分裂G1/S期，并減少POMC的表達(dá)和ACTH分泌；HSP90過表達(dá)可減少GR與DNA結(jié)合，破壞轉(zhuǎn)錄復(fù)合物形成，引起GR抵抗，破壞下丘腦-垂體-腎上腺軸的正、負(fù)反饋平衡，而HSP90抑制劑水飛薊素減少HSP90與GR結(jié)合，增加GR表達(dá)，從而能夠負(fù)反饋抑制POMC的轉(zhuǎn)錄。這些均為庫(kù)欣病的靶向藥物治療提供了廣闊的前景。除了上述3種作用于不同靶點(diǎn)的藥物，信號(hào)通路中的其他表達(dá)異常的蛋白或抑制因子均可作為未來(lái)藥物研發(fā)的目標(biāo)靶點(diǎn)。

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MolecularmechanismsofCushing′sdiseaseandtargeteddrug

FuRong,LuLin,GongFengying,PanHui,ZhuHuijuan,LuZhaolin.

DepartmentofEndocrinology,KeyLaboratoryofEndocrinologyofNationalHealthandFamilyPlanningCommission,PekingUnionMedicalCollegeHospital,ChineseAcademyofMedicalScience,Beijing100730,China

Correspondingauthor:LuLin,Email:lulin88@sina.com

Cushing′s disease， also called Cushing′s syndrome is due to excessive secretion of adrenocorticotropin hormone (ACTH) caused by pituitary adenoma. Surgery is recommended as the first-line therapy, while radiotherapy and medicine are adjunctive therapies. But effects of these therapies are limited. Recently, the studies on the pathogenesis of Cushing′sdisease have focused on the abnormal protein expressions of cell proliferation and dysregulated signal transductions of hormone secretion. Targets includes epidermal growth factor receptor, cyclin-dependent kinase 2/Cyclin E and heat-shock protein 90. Corresponding targeted drugs such as gefitinib, roscovitine, silibinin are proven to be effective to reduce the volume of the tumor and the level of ACTH.

Adrenocorticotropin hormonesecreting pituitary adenoma; Targeted therapy; Epidermal growth factor; Cyclin-dependent kinase 2;Heat-shock protein 90

中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床醫(yī)學(xué)科研專項(xiàng)資金-下丘腦垂體研究項(xiàng)目(13050940479)；國(guó)家臨床重點(diǎn)?？苹?WBYZ2011-873)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.06.11

100730 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

盧琳，Email：lulin88@sina.com

FundprogramThe Hypothalamic-Pituitary Research Project, Clinical Medical Project of Chinese Medical Association (13050940479); National Key Program of Clinical Science (WBYZ2011-873)

2015-11-09)