陳立暢 謝青

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低溫治療與急性肝衰竭：實(shí)驗(yàn)室與臨床轉(zhuǎn)化中的迷失？

陳立暢 謝青

眾所周知，腦水腫所致的顱內(nèi)高壓是急性肝衰竭(ALF)的并發(fā)癥之一。其對ALF預(yù)后的影響日漸減少，但最近研究顯示[1-2]，高顱內(nèi)壓使ALF死亡率明顯增加，并影響了50%以上的具有深度肝性腦病并進(jìn)行顱內(nèi)壓監(jiān)測的ALF患者的生存。顱內(nèi)高壓與治療措施、血流動(dòng)力穩(wěn)定性、感染和其他并發(fā)癥，或神經(jīng)認(rèn)知恢復(fù)的相關(guān)性難以定論，但無疑對臨床結(jié)局很重要。故而需要尋求一個(gè)更好的治療ALF神經(jīng)并發(fā)癥的方法已成為該領(lǐng)域的共識。

大量證據(jù)表明，針對ALF的顱腦并發(fā)癥低溫治療前景光明。在實(shí)驗(yàn)ALF模型上，的確，從轉(zhuǎn)歸(顱腦及全身)及一致性(不同實(shí)驗(yàn)室、動(dòng)物模型、時(shí)間)來看，低溫治療優(yōu)于其他干預(yù)措施。報(bào)道顯示，ALF合并難治性顱內(nèi)高壓(肝移植禁忌癥，死亡率>90%)的患者，低溫控制顱內(nèi)壓以順利完成肝移植，存活率可達(dá)70%。重要的是低溫治療顱內(nèi)高壓的非特異機(jī)制更是其彰顯優(yōu)點(diǎn)之處：影響多種關(guān)鍵致病事件(顱腦及全身氨生成增加、大腦糖代謝異常、滲透壓紊亂、腦血管變化、氧化應(yīng)激、炎癥及其他)是低溫治療保護(hù)ALF大腦功能的重要基礎(chǔ)。此外，ALF時(shí)保持低溫可改善全身血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，減輕肝損傷。然而，一項(xiàng)最近的美國ALF研究組主持的回顧性研究顯示[3],在有III-IV期肝性腦病的ALF患者中，低溫治療(n=97，2%)與非低溫治療(n=1 135，98%)的21 d總體存活率及非肝移植存活率并無差別；低溫療法是安全的，且僅在對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的年輕(<25歲)ALF患者中可以提高其存活率。目前，一項(xiàng)RCT研究更進(jìn)一步加深了人們對低溫療法的質(zhì)疑。

這項(xiàng)研究由Bernal等[4]完成，是第一項(xiàng)在ALF中采取治療性低溫手段的RCT研究，自對高氨血癥治療充滿期待的年代發(fā)端，跨度長達(dá)54年。顱內(nèi)高壓高危的46名患者(監(jiān)測ICP)隨機(jī)分為兩組，通過體表溫度控制設(shè)備分別控制目標(biāo)體溫為36℃(n=29)和34℃(n=17)，維持72 h。本來計(jì)劃納入100名患者，但因治療并無獲益甚至惡化，不得不早早終止。數(shù)據(jù)初始分析排除了3名由血漿置換血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的對照組患者(mITT總體，n=43)。在此總體中，顱內(nèi)壓持續(xù)增高大于25 mmHg(主要終點(diǎn))的比例，常溫組與低溫組相似(27% 對35%，RR1.31，95%CI0.53～3.23，P=0.56)，次要終點(diǎn)(不良事件發(fā)生率：42%對35%，P=0.83；ICP升高：37[32～50] mmHg對33[26～42] mmHg，P=0.56；全因院內(nèi)死亡率：46% 對 41%，P=0.75)也并無差別。未經(jīng)修正(n=46)的結(jié)果相似，而值得注意之處，主要終點(diǎn)的RR值達(dá)到1.46(95%CI0.59～3.64)。從以下幾個(gè)方面考慮或許能全面合理地看待這個(gè)結(jié)果。

首先，Bernal 研究團(tuán)隊(duì)納入的研究人群不同于之前開展的治療性低溫療法的研究人群，前者入組的是顱內(nèi)高壓發(fā)生的高?；颊?，換句話說，是難治性顱內(nèi)高壓。在Bernal 研究中，這些少見的晚期癥狀結(jié)合貌似安全的低溫治療，倒更像是在拓展預(yù)防性應(yīng)用，而非治療性應(yīng)用。當(dāng)然，這也表現(xiàn)出ALF臨床研究極其困難。而研究者也利用5年時(shí)間、依托3個(gè)轉(zhuǎn)診中心，最后以完成近五成的預(yù)計(jì)樣本而結(jié)束，其中多達(dá)60%的受試者未完成72 h的低溫干預(yù)期。這也突出了研究的重重障礙。

其次，不排除本研究方法學(xué)的局限性，其中就包括樣本量小、缺乏目標(biāo)性入組標(biāo)準(zhǔn)及隨機(jī)分組后的排除標(biāo)準(zhǔn)，肝移植也有干擾，后者使62%的患者低溫治療中斷。若無這些不足，我們或許會看到不同的結(jié)果，尤其是 ITT 分析結(jié)果可以作為補(bǔ)充材料確認(rèn)原始分析結(jié)果。

另一重要方面，源于我們對ALF“理想溫度”處理相關(guān)知識的缺乏，這對避免低溫造成潛在傷害是非常重要的。其一，我們并不知道該達(dá)到什么溫度為“理想溫度”。盡管患者通常降至32～33℃時(shí)，降溫對ICP的影響已立即可見，升到35℃依然有同樣的保護(hù)作用。值得注意的是，對照組中近半患者體溫<36℃。是否是這一人群中的這一溫度減少了預(yù)期的顱內(nèi)高壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(40%，實(shí)際觀察 27%)，這個(gè)推斷不能除外，值得研究。其二，體表裝置誘導(dǎo)ALF患者低溫比較容易，但更精確的控溫儀器會優(yōu)化實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)中僅有60%的患者持續(xù)6 h維持在目標(biāo)溫度的0.5℃范圍內(nèi)。低溫組體溫更接近33℃(目標(biāo)溫度34℃)，且干預(yù)期有約25%的人波動(dòng)>1℃。對于這一方面，血管內(nèi)降溫裝置似乎對維持穩(wěn)定的身體溫度則更好。其三，低溫持續(xù)的時(shí)間也需要更多的了解。復(fù)溫也是低溫治療的完整過程之一，復(fù)溫不慎將失去治療獲益。已有臨床數(shù)據(jù)表明，肝移植患者，手術(shù)后復(fù)溫是安全的。重要的是，低溫將避免ICP暴漲，這是在肝移植中常常發(fā)生的。Bernal的此項(xiàng)研究提供了更多的證據(jù)：移植的患者，低溫組的死亡率為0，而對照組達(dá)到33%(2名患者死于移植后2天內(nèi)的顱內(nèi)高壓，P=0.09)。而在非移植的患者中，復(fù)溫可能有害，表現(xiàn)在持續(xù)的肝損傷和/或誘導(dǎo)ICP反彈，前者或由炎癥和組織損傷增強(qiáng)所致。就此而言，ALF患者有持續(xù)性肝內(nèi)肝外損傷，與其他治療性低溫的醫(yī)學(xué)指征(損害已發(fā)生且局限)相比不具可比性。的確，在Bernal的研究中已經(jīng)顯示，離開低溫患者有惡化的趨勢：在低溫干預(yù)期，兩組一致，在復(fù)溫過程中或之后的短暫時(shí)間里，低溫組7人有5人死亡(71%)。因此復(fù)溫的合適時(shí)機(jī)及復(fù)溫速度似乎很關(guān)鍵，在不能進(jìn)行肝移植的ALF患者中，施行低溫治療不應(yīng)事先設(shè)定溫度。

最后一點(diǎn)，在病例分析和非對照試驗(yàn)中描述的有療效的結(jié)果在RCT研究中并沒有被證實(shí)，這種情況并不少見，畢竟只有RCT實(shí)驗(yàn)?zāi)芸刂苹祀s因子和其他偏倚。Bernal 研究是ALF治療中利用低溫療法唯一的一項(xiàng)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)。另外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中低溫療法治療ALF的獲益并不能轉(zhuǎn)化到臨床上。依作者自己所言，實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦h(yuǎn)不像真實(shí)的ALF患者。重要的是，目前仍缺乏低溫對N-乙酰半胱氨酸、抗生素、針對顱內(nèi)壓和非顱內(nèi)壓的其他療法的影響的更多信息。另外，在臨床和實(shí)驗(yàn)室研究之間，還有其他的差異，包括了誘導(dǎo)低溫的時(shí)間(損害后對損害前)和方法(誘導(dǎo)對自發(fā))不同，復(fù)溫期的本質(zhì)區(qū)別及實(shí)驗(yàn)室里沒有復(fù)溫期，及嚙齒類和人類之間體溫調(diào)節(jié)機(jī)制有別[5]。與其他治療如人工(生物)輔助裝置比較，低溫療法尚沒有在ALF大動(dòng)物模型上開展足夠的研究。臨床研究已困難重重，非常有必要開展臨床前研究以回答臨床上ALF應(yīng)用低溫療法許多未知的問題。

總之，由Bernal等完成的一個(gè)里程碑式的RCT研究提供了許多有價(jià)值的信息，揭露了有關(guān)的盲點(diǎn)。更多的臨床和實(shí)驗(yàn)室研究將決定是否以及怎樣利用低溫治療的潛力，以無害地改善ALF患者的預(yù)后。

[1] Karvellas CJ, Fix OK, Battenhouse H, et al. Outcomes and complications of intracranial pressure monitoring in acute liver failure: a retrospective cohort study. Crit Care Med,2014,42:1157-1167.

[2] Bernal W, Hyyrylainen A, Gera A, et al. Lessons from look-back in acute liver failure? A single centre experience of 3 300 patients. J Hepatol,2013,59:74-80.

[3] Karvellas CJ, Todd Stravitz R, Battenhouse H, et al. Therapeutic hypothermia in acute liver failure: a multicenter retrospective cohort analysis. Liver Transpl,2015,21:4-12.

[4] Bernal W, Murphy N, Brown S, et al. A multicentre randomised controlled trial of targeted temperature management for prevention of intracranial hypertension in acute liver failure. J Hepatol,2016,65:273-279.

[5] Vaquero J. Therapeutic hypothermia in the management of acute liver failure. Neurochem Int,2012,60:723-735.

(本文編輯：張苗)

200000 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科

2016-09-24)