徐燕華 歐強(qiáng)

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非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝細(xì)胞癌研究進(jìn)展

徐燕華 歐強(qiáng)

隨著肥胖和糖尿病(DM)的增加，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)病率也逐漸升高。NAFLD疾病譜主要包括單純性非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化及肝細(xì)胞癌。目前，NAFLD被認(rèn)為是世界范圍內(nèi)引起肝病的第一位病因[1]。單純性非酒精性脂肪肝通常病情穩(wěn)定，預(yù)后良好，但仍有高達(dá)25%NAFLD患者會(huì)進(jìn)展為NASH。有相關(guān)證據(jù)表明，NASH與肝細(xì)胞癌(HCC)之間關(guān)系密切[2.3]。

一、NASH和HCC的關(guān)系

乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精性肝病及其他慢性肝臟疾病是以往HCC的主要潛在病因[4]。目前NAFLD正隨著肥胖、糖尿病和代謝綜合征發(fā)病率增加而增多，并成為慢性肝病的主要病因。數(shù)據(jù)表明，美國(guó)肥胖和糖尿病人群中有2/3患有NAFLD[5]，2%～5%的人患者NASH，20%的NASH患者會(huì)發(fā)展為肝硬化[6]。Ascha等[7]對(duì)510例肝硬化患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)3.2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)NASH相關(guān)性肝硬化肝癌發(fā)生率為2.6%，而丙肝相關(guān)肝硬化肝癌發(fā)生率為4%。研究表明，NASH相關(guān)性肝硬化患者發(fā)展為肝癌的風(fēng)險(xiǎn)與丙肝后肝硬化患者相似。雖然肝硬化是引起肝癌的主要原因之一，但有研究發(fā)現(xiàn)NAFLD可以越過(guò)肝硬化階段直接發(fā)展為肝細(xì)胞癌[8]。

二、NASH相關(guān)HCC的危險(xiǎn)因素

(一)NASH及其肝硬化 研究顯示，發(fā)達(dá)國(guó)家中50%的原發(fā)性肝癌是由HCV感染所致，15%～50%是由原因不明的肝硬化導(dǎo)致[4.9]。有證據(jù)表明這些原因不明的肝硬化可能是NASH相關(guān)性肝硬化[9.10]。依據(jù)如下： NASH相關(guān)性HCC患者行肝移植術(shù)后發(fā)生糖尿病和肥胖幾率較高[11]。原因不明的肝硬化患者也有較高的幾率發(fā)生肥胖和糖尿病等。 原因不明的肝硬化患者行肝移植術(shù)后2年有25.4%的患者發(fā)生了NAFLD，15.7%的患者發(fā)生了NASH[12]。

肝硬化是肝癌發(fā)展的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素。Yasui等[13]在日本的一項(xiàng)多中心回顧性研究中對(duì)19例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)從NASH進(jìn)展至HCC的患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)3.8年的隨訪，將其診斷NASH和HCC時(shí)的肝臟組織進(jìn)行比較，其中86%脂肪變性的程度沒(méi)有變化，但HCC階段肝纖維化程度明顯進(jìn)展。由此推測(cè)肝纖維化是NASH進(jìn)展到HCC的一個(gè)顯著的危險(xiǎn)因素。最近有研究指出，高達(dá)50%的NASH相關(guān)HCC沒(méi)有肝硬化基礎(chǔ)[14,15]。病理研究證實(shí)54%的單純性脂肪肝和15%NASH發(fā)生HCC時(shí)沒(méi)有任何肝硬化[16]。在另一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，只有53%的NASH相關(guān)性HCC患者中發(fā)現(xiàn)肝硬化，遠(yuǎn)小于其他原因引起的肝癌中肝硬化的比例(90%)[17]。因此，NASH很可能是HCC一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。

(二)代謝綜合征 NAFLD是代謝綜合征累及肝臟的病理表現(xiàn)。NAFLD繼發(fā)肝癌的患者通常合并兩種或兩種以上的代謝性疾病，最常見(jiàn)的是胰島素抵抗(IR)。一組納入54例NAFLD相關(guān)HCC的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，患者合并糖尿病、高血壓和高脂血癥分別有59%、44%和26%，75%存在肝硬化[18]。NAFLD患者并存代謝紊亂的組分越多，其并發(fā)NASH和肝硬化的可能性越大，亦可增加糖尿病和心血管疾病的發(fā)病率。因此，對(duì)NAFLD的患者需評(píng)估胰島素抵抗及糖脂代謝狀況。

(三)肥胖 肥胖不僅是肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是許多其他惡性腫瘤發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。Calle等[19]對(duì)90萬(wàn)美國(guó)人隨訪16年的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，體重指數(shù)(BMI)≥35 kg/m2的男性和女性的肝癌發(fā)生率是BMI正常BMI的4.52倍和1.68倍。一項(xiàng)包括7個(gè)隊(duì)列研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于正常BMI，超重和肥胖的患者HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了17%和89%。來(lái)自美國(guó)、丹麥和韓國(guó)等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖使肝癌的發(fā)生率增加了1.5～4倍，肥胖程度越重，患者HCC的風(fēng)險(xiǎn)越高。Ohki等[21]發(fā)現(xiàn)，NASH相關(guān)HCC的患者行手術(shù)及射頻消融治療后，高內(nèi)臟脂肪面積(男性> 130 cm2，女性> 90 cm2)的患者肝癌復(fù)發(fā)率為75%，而低內(nèi)臟脂肪面積的患者肝癌復(fù)發(fā)率為45%。

肥胖可刺激慢性炎癥反應(yīng)，瘦素含量顯著升高，瘦素參與NAFLD及NASH的發(fā)生與發(fā)展，促使機(jī)體發(fā)生IR及肝脂肪變，也促炎性反應(yīng)、促血管生成和纖維生成，增加I型前膠原、TGF-β1及肝星狀細(xì)胞(HSC)平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)，從而導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生發(fā)展[22]。NASH患者的血清瘦素水平較高，并與肝纖維化的嚴(yán)重程度相關(guān)。瘦素還通過(guò)低氧誘導(dǎo)因子-1誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)產(chǎn)生新生血管，促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展為肝硬化，這些都表明瘦素在肝纖維化形成中的重要作用。瘦素參與NASH相關(guān)性肝細(xì)胞癌作用已有相關(guān)的證據(jù)，有研究顯示瘦素在肝細(xì)胞癌的細(xì)胞增殖與抗凋亡的作用是通過(guò)JAK激酶-2連接的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上調(diào)細(xì)胞周期D1的基因與蛋白，下調(diào)Bax而達(dá)成的[23]。

(四)糖尿病(DM)和胰島素抵抗(IR) 有研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病可以增加肝癌的發(fā)生率，無(wú)論是否合并肝炎病毒感染或肥胖，糖尿病男性和女性發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了1.4倍和2.26倍，表明糖尿病是HCC的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[20]。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)，伴有糖尿病的NAFLD患者發(fā)展為肝硬化、HCC的概率要明顯高于沒(méi)有糖尿病的患者[24]。

高胰島素血癥時(shí)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)及胰島素受體底物-1(ISR-1)上調(diào)，IGF-1通過(guò)細(xì)胞增殖及細(xì)胞凋亡的抑制以刺激肝細(xì)胞生長(zhǎng)，可明顯激活MAPK通路，增加原癌基因c-fos及c-jun的表達(dá)以促癌生成。ISR-1介導(dǎo)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上調(diào)，其激活可引起MAPK表達(dá)及Wntcatenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這兩種胰島素介導(dǎo)的因子都參與NASH肝硬化和肝細(xì)胞癌生成[25]。糖尿病患者的胰島素抵抗導(dǎo)致游離脂肪酸和促炎性細(xì)胞因子釋放增多，包括腫瘤壞死因子(TNF-α)、瘦素、白細(xì)胞介素-6(IL-6)，以及氧自由基，這些因子促使肝臟脂肪沉積和炎癥[9,19]。

TNF-α可通過(guò)激活核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)炎癥通路，c-Jun氨基末端激酶(JNK)，mTOR信號(hào)通路[26,27]促進(jìn)腫瘤發(fā)生。TNF-α和IL-6可激活STAT3途徑加速肝細(xì)胞癌的發(fā)展[28]。組織學(xué)分析顯示，肝癌組織標(biāo)本70%染色為磷酸化JNK陽(yáng)性，提示其在腫瘤發(fā)展中的作用[29]。

(五)肝臟鐵沉積 肝臟鐵儲(chǔ)存增加是促進(jìn)NASH進(jìn)展為肝癌的重要的危險(xiǎn)因素[30]。NAFLD患者體內(nèi)鐵代謝失調(diào)，肝吸收鐵離子增加，可使過(guò)量的鐵沉積驅(qū)動(dòng)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致鐵催化氧自由基的產(chǎn)生。這些氧自由基導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化和肝癌。Sorrentino等[30]納入51例NASH-肝硬化相關(guān)HCC和102例年齡、性別相匹配的NASH-肝硬化非HCC患者，經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)，HCC患者肝竇鐵沉積比對(duì)照組明顯增加，提示鐵沉積是NASH相關(guān)肝硬化患者HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

(六)酒精 Ascha等[7]發(fā)現(xiàn)飲酒是引起NASH肝硬化甚至HCC的危險(xiǎn)因素之一。即使少量飲酒也可能增加NASH肝硬化進(jìn)展至HCC的風(fēng)險(xiǎn)。有飲酒史的NASH患者與從不飲酒的NASH患者相比，發(fā)生HCC的比率高出3.6倍。

三、診斷及治療

隨著肥胖和代謝綜合征的增多，NASH的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，與NASH相關(guān)的肝硬化、HCC的發(fā)生率也隨之升高。NASH相關(guān)HCC的危險(xiǎn)因素有很多，多種因素間存在相互影響，協(xié)同作用。對(duì)于伴有肥胖、糖尿病、肝纖維化及肝硬化等有多個(gè)危險(xiǎn)因素的NASH患者，理論上患HCC的風(fēng)險(xiǎn)更高，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的觀察。

改變生活方式是治療NAFLD的一線措施[31]。通過(guò)合理膳食、節(jié)制飲酒、增加運(yùn)動(dòng)、控制體重、治療糖尿病及脂質(zhì)代謝等疾病，避免肝毒性藥物等措施，可使早期NAFLD得到改善。因此，加強(qiáng)對(duì)NAFLD的監(jiān)控，減少NASH的發(fā)生，對(duì)HCC的危險(xiǎn)因素進(jìn)行監(jiān)測(cè)，可能會(huì)最大限度地減少肝臟疾病和肝癌的發(fā)生。

[1] WGO(World Gastroenterolopy Organiastion). World gastroenterolopy organiastion global guidelines nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Gastroenterol,2014,48:467-473.

[2] Duan XY,Zhang L,Fan JG,et al.NAFLD leads to liver cancer:do we have sufficient evidence.Cancer let,2014,345:230-234.

[3] Nascimbeni F,Pais R,Bellen-Tani S,et al.Form NAFLD in clinical practice to answers from guidelines.J Hepatol,2013,59:859-871.

[4] Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma.Hepatology,2005，42：1208-1236.

[5] Leite NC, Salles GF, Araujo AL,et al. Prevalence and associated factors of non-alcoholic fatty liver disease in patients with type-2 diabetes mellitus. Liver Int, 2009, 29:113-119.

[6] McCullough AJ. The clinical features, diagnosis and natural history of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Liver Dis,2004, 8:521-533, viii.

[7] Ascha MS, Hanouneh IA, Lopez R,et al. The incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology,2010, 51:1972-1978.

[8] Rosmorduc O, Relationship between hepatocellular carcinoma, metabolic syndrome and non-alchholic fatty liver disease :Which clinical arguments.Ann Endocrinol(Paris),2013,74: 115-120.

[9] Starley BQ, Calcagno CJ, Harrison SA. Nonalcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma: a weighty connection.Hepatology,2010,51:1820-1832.

[10] Bugianesi E, Leone N, Vanni E,et al.Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis:from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma. Gastroenterology,2002, 123:134-140.

[11] Wong RJ, Cheung R, Ahmed A. Nonalcoholic steatohepatitis is the most rapidly growing indication for liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma in the US. Hepatology, 2014, 59:2188-2195.

[12] Ong J, Younossi ZM, Reddy V,et al. Cryptogenic cirrhosis and posttransplantation nonalcoholic fatty liver disease. Liver Transpl,2001,7:797-801.

[13] Yasui K, Hashimoto E, Tokushige K,et al. Clinical and pathological progression of nonalcoholic steatohepatitis to hepatocellular carcinoma. Hepatol Res,2012, 42: 767-773.

[14] Rinella ME.Nonalcoholic fatty disease:asystematic review.JAMA, 2015,313:2263-2273.

[15] Byrne CD,Targher G.NAFLD:A multisystem disease.J Hepatol, 2015,62:s47-s65.

[16] Alexander J, Torbenson M, Wu TT, et al. Non-alcoholic fatty liver disease contributes to hepatocarcinogenesis in non-cirrhotic liver: a clinical and pathological study. J Gastroenterol Hepatol,2013,28: 848-854.

[17] Ertle J, Dechêne A, Sowa JP, et al. Non-alcoholic fatty liver disease progresses to hepatocellular carcinoma in the absence of apparent cirrhosis. Int J Cancer,2011,128: 2436-2443.

[18] Leung C,Yeoh SW,Patrick D,et al.Characteristics of hepatocellular carcinoma in cirrhotic and non-cirrhotic non-alcoholic fatty liver disease.World J Gastroenterol,2015,21:1189-1196.

[19] Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, et al.Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of US adults. N Engl J Med,2003,348: 1625-1638.

[20] Noureddin M, Rinella ME.Nonalcoholic fatty liver disease, diabetes,obesity,and hepatocellular carcinoma.Clin Liver Dis,2015,19:361-379.

[21] Ohki T, Tateishi R, Shiina S, et al. Visceral fat accumulation is an independent risk factor for hepatocellular carcinoma recurrence after curative treatment in patients with suspected NASH. Gut,2009, 58: 839-844.

[22] 巫協(xié)寧,陸倫根.非酒精性脂肪性肝炎肝纖維化的發(fā)生機(jī)制及其診斷的生物標(biāo)志.肝臟,2014,19:629-631.

[23] Chen C,Chang YC,Liu CL,et al.Leptin induces proliferation and anti-apoptosis in human hepatocarcinoma cells by up-regulating cyclin D1 and down-regulating Bax via a Janus kinase 2-linked pathway.Endocr Relat Cancer,2007,14:513-529.

[24] Raff EJ,Kakati D,Bloomer JR,et al.Diabetes mellitus predicts occurrence of cirrhosis and hepatocellular cancer in alcoholic liver and non-alcholic fatty liver disease.J Clin Transl Hepatol,2015,3:9-16.

[25] Torres DM,Harrison SA.Nonalcoholic steatohepatitis andnoncirrhotic hepatocellular carcinoma:fertile soil.Semin Liver Dis,2012,32:30-38.

[26] Stickel F, Hellerbrand C. Non-alcoholic fatty liver disease as a risk factor for hepatocellular carcinoma: mechanisms and implications.Gut,2010, 59: 1303-1307.

[27] Marra F. Leptin and liver fibrosis: a matter of fat. Gastroenterology, 2002, 122: 1529-1532.

[28] 巫協(xié)寧.非酒精性脂肪性肝炎肝細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制.中華消化雜志,2015,35:77-79.

[29] Chang Q, Zhang Y, Beezhold KJ,et al. Sustained JNK1 activation is associated with altered histone H3 methylations in human liver cancer. J Hepatol,2009,50: 323-333.

[30] Sorrentino P, D′Angelo S, Ferbo U, et al. Liver iron excess in patients with hepatocellular carcinoma developed on non-alcoholic steato-hepatitis. J Hepatol, 2009,50: 351-357.

[31] Sun WL,Cao HX,Fan JG.diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease.Chin J Hepatol,2014,22:705-707.

(本文編輯：張苗)

200235 上海市第八人民醫(yī)院感染科

歐強(qiáng)，Email：ouqiang76@163.com

2016-09-12)