何　莉,楊永青,劉美娟

(山西師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,山西臨汾 041000)

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專論與講座

脂肪因子Apelin的生物學(xué)功能及調(diào)節(jié)機(jī)制

何莉,楊永青*,劉美娟

(山西師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,山西臨汾 041000)

摘要：Apelin是G蛋白偶聯(lián)的受體血管緊張素Ⅱ受體樣蛋白-J(APJ)的天然配體。過(guò)去的研究表明，Apelin在心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)等方面發(fā)揮重要的作用，包括調(diào)控中樞神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)、誘導(dǎo)血管生成、參與免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)等。近年來(lái)Apelin被確定為一種新型的脂肪細(xì)胞因子，可增加整體能量的消耗、提高胰島素的敏感性從而抑制胰島素抵抗的發(fā)生，與肥胖及其相關(guān)疾病胰島素抵抗有重要關(guān)聯(lián)。目前關(guān)于Apelin調(diào)控機(jī)制的研究有抑制脂肪生成和抑制脂肪分解兩種不同的報(bào)道，有待于進(jìn)一步探討研究?，F(xiàn)就Apelin的結(jié)構(gòu)、生理功能及其對(duì)脂肪代謝的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，并對(duì)今后在研究和應(yīng)用方面做了展望。

關(guān)鍵詞：Apelin；脂肪因子；脂肪生成；脂肪分解

脂肪組織不僅可以儲(chǔ)存能量，而且可以分泌Apelin、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、瘦素(Leptin)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等脂肪因子。它們通過(guò)自分泌、旁分泌的方式調(diào)控脂肪代謝和脂肪細(xì)胞的分化，參與肥胖及其相關(guān)疾病的病理過(guò)程，因此對(duì)這些脂肪因子的作用、調(diào)控機(jī)制的研究顯得尤為重要。Apelin是1998年首先在牛胃中提取出的一種新的生物活性肽[1]，Apelin于2005年在人和鼠的脂肪細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，從而將Apelin確認(rèn)為一種新型的脂肪因子[2]。Apelin在肥胖、心血管疾病、胰島素抵抗等方面有重要作用，逐漸成為脂肪因子研究中的一個(gè)新的熱點(diǎn)。

1Apelin及其受體APJ概述

Apelin是G蛋白偶聯(lián)的受體血管緊張素Ⅱ受體樣蛋白-J(APJ)的天然配體。G蛋白偶聯(lián)受體( G protein-coupled receptors,GPCRs )是膜蛋白受體中的重要一類，與三聚體G蛋白偶聯(lián)，其立體結(jié)構(gòu)中有7個(gè)跨膜α螺旋，是目前最大的受體超家族。沒(méi)有找到天然配體的受體，即孤兒G蛋白偶聯(lián)受體(orphan G protein-coupled receptors,oGPCRs)[3]。

APJ是O'Dowd等1993年通過(guò)基因序列同源性比較發(fā)現(xiàn)的，因與血管緊張素Ⅱ受體有40%～50%的同源性而命名[1]。APJ由380個(gè)氨基酸殘基組成，并一直被認(rèn)為是孤兒受體。Tatemoto K等[1]采用“反向藥理學(xué)”方法對(duì)牛胃分泌物進(jìn)行提取純化，發(fā)現(xiàn)了APJ受體的內(nèi)源性配體Apelin。2005年在鼠類和人類的皮下脂肪組織中發(fā)現(xiàn)Apelin的mRNA和蛋白質(zhì)，因此將Apelin確認(rèn)為脂肪因子[2]。

Apelin mRNA編碼含77個(gè)氨基酸的原前體肽，在蛋白水解酶的作用下分裂產(chǎn)生36 aa、17 aa和13 aa大小的生物活性肽，其中N端為信號(hào)肽序列，C端為生物活性序列和APJ受體結(jié)合區(qū)，末端序列在各物種間完全保守，其功能也傾向保守，暗示其在生物進(jìn)化過(guò)程中具有重要功能[4]。已有的研究表明，Apelin可降低血糖并增加葡萄糖利用率，有效恢復(fù)骨骼肌和脂肪組織中的糖耐量，在葡萄糖的體內(nèi)平衡、脂肪組織量、炎性反應(yīng)和肥胖相關(guān)性疾病的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用[5]。

2Apelin的生理功能

Apelin及其受體APJ在腦、心臟、胃、 胰腺、骨骼肌、血管、乳腺、脂肪等多種組織和器官?gòu)V泛表達(dá)，并發(fā)揮相應(yīng)的生理功能。

2.1神經(jīng)系統(tǒng)

O'Dowd等發(fā)現(xiàn)APJ受體存在于大腦的多個(gè)區(qū)域中[1]，在對(duì)小鼠大腦進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)，Apelin受體mRNA在下丘腦室旁核、視上核及垂體前葉中高表達(dá)，并且在松果腺和嗅核中也有表達(dá)[6]。Kasai A等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,Apelin mRNA和APJ mRNA在脊髓中的表達(dá)量最多。Apelin參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)調(diào)控，調(diào)節(jié)激素釋放、晝夜節(jié)律、水和食物的攝取量。并對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有一定的保護(hù)作用，如對(duì)抗興奮性毒性損傷、氧化應(yīng)激損傷和因損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡[4]。因此，Apelin在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中具有重要的功能。

2.2心血管系統(tǒng)

除了大腦之外，在兩棲動(dòng)物的血管內(nèi)皮中也發(fā)現(xiàn)了Apelin受體APJ的表達(dá)。對(duì)鼠類的研究中，在胚胎發(fā)育期的初級(jí)血管內(nèi)皮及心臟形成中和初生成的視網(wǎng)膜血管形成中，均可發(fā)現(xiàn)Apelin受體APJ的表達(dá)，同時(shí)在人的心臟和隱靜脈中也發(fā)現(xiàn)了APJ的表達(dá)[8]。

Apelin不僅在心臟、肺、腎臟等組織發(fā)揮生物學(xué)功能，也作用于血管組織。高度血管化的組織Apelin表達(dá)量高。由此看出Apelin可誘導(dǎo)血管生成，對(duì)心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有重要作用[9]。

2.3免疫系統(tǒng)

Apelin受體APJ是人類免疫缺陷病毒( Human immunodeficiency virus,HIV )受體的輔助受體。APJ在T淋巴細(xì)胞表面表達(dá)，HIV與輔助受體APJ結(jié)合可有效進(jìn)入靶細(xì)胞，而Apelin可以阻止HIV與輔助受體APJ的結(jié)合，防止HIV入侵[6]。PHA(phytohaemagglutinin)和IL-2(interleukin-2)激活外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)后，APJ表達(dá)也上調(diào)[10]。大鼠在懷孕期間，在乳腺中可以發(fā)現(xiàn)Apelin mRNA表達(dá)升高，在免疫球蛋白豐富的初乳中Apelin相似的多肽類也大量地分泌，可見(jiàn)Apelin可以調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答[11]。

2.4肥胖和胰島素抵抗

胰島素抵抗的發(fā)生可以使白色脂肪組織中的游離脂肪酸(free fatty acids,FFAs)釋放量增加。FFAs的升高可以導(dǎo)致葡萄糖攝取和氧化減少，胰島素敏感性降低，從而使肝臟、骨骼肌等組織發(fā)生胰島素抵抗[12-13]，因此游離脂肪酸的釋放量和胰島素抵抗有密切關(guān)系。

Apelin缺陷小鼠不僅增加了腹部肥胖而且增加了游離脂肪酸水平。腹部脂肪增多更容易導(dǎo)致胰島素抵抗，游離脂肪酸增多進(jìn)而沉積于非脂肪細(xì)胞中同樣可以形成胰島素抵抗。而給這些小鼠再次注入Apelin 2周后，脂肪、FFAs、甘油水平都降低了[14]，說(shuō)明Apelin抑制腹型肥胖和胰島素抵抗的發(fā)生。

對(duì)肥胖引起胰島素抵抗的小鼠進(jìn)行Apelin治療，發(fā)現(xiàn)不論采用長(zhǎng)期治療還是短期治療的方式，均可提高其胰島素敏感性。對(duì)高脂飲食引起肥胖和胰島素抵抗的小鼠進(jìn)行Apelin靜脈注射治療后，可明顯改善其葡萄糖耐受量，骨骼肌葡萄糖攝取量增加[15]，因此，Apelin可有效改善糖代謝。與磷酸緩沖鹽治療相比，用Apelin對(duì)高脂飲食小鼠處理4周后，發(fā)現(xiàn)其血糖明顯下降、血胰島素增加、葡萄糖降低、胰島素敏感性增加[14]。Apelin治療的小鼠還可以減少肥胖和血漿中的甘油三酯，Apelin在小鼠體內(nèi)超表達(dá)時(shí)，能量消耗增高可防止食源性肥胖[16]，因此，Apelin治療可通過(guò)增加整體能量消耗從而提高胰島素敏感性。

Boucher J等[2]在對(duì)肥胖、Apelin、高胰島素血癥的研究中報(bào)道，伴有高胰島素血癥的肥胖大鼠Apelin mRNA表達(dá)相對(duì)更高，而對(duì)其胰島素水平控制后，Apelin mRNA表達(dá)也得到控制。因此，胰島素水平發(fā)生變化可以導(dǎo)致Apelin分泌發(fā)生變化，而Apelin有促進(jìn)血管生成的作用，為脂肪組織提供生長(zhǎng)所需能量[9,17]。胰島素抵抗的發(fā)生可以使Apelin處于動(dòng)態(tài)不平衡的狀態(tài)，引起血管增長(zhǎng)，導(dǎo)致脂肪組織增多，使肥胖發(fā)生。

3Apelin調(diào)控脂肪代謝的作用及機(jī)制

Apelin作為由脂肪細(xì)胞分泌的一種新型脂肪因子，在肥胖者體內(nèi)的表達(dá)水平顯著上調(diào)[2]。APJ受體在前體脂肪細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中均表達(dá)，既可與Gi蛋白結(jié)合，又可與Gq蛋白結(jié)合。機(jī)體脂肪組織增加會(huì)導(dǎo)致Apelin分泌增加，脂肪細(xì)胞中APJ受體的表達(dá)也隨即增加[18]。Apelin對(duì)脂肪代謝的調(diào)控作用及機(jī)制，目前有抑制脂肪生成和抑制脂肪分解兩種不同的研究報(bào)道。

3.1Apelin抑制脂肪生成的作用及機(jī)制

有研究表明，Apelin可抑制高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪生成。給Apelin敲除小鼠飼喂高脂飲食可導(dǎo)致其肥胖表型；用Apelin處理高脂飲食飼喂的肥胖小鼠，可顯著減少其體內(nèi)白色脂肪含量[19]。

Apelin抑制脂肪生成的作用機(jī)制與多條信號(hào)通路有關(guān)。Apelin與脂肪細(xì)胞膜上的受體APJ 結(jié)合后與Gi蛋白偶聯(lián)并激活Gi?；罨腉i蛋白激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinases1/2,ERK1/2)[20]。ERK1/2信號(hào)可抑制脂肪生成關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子PPAR-γ、C/EBP-α的表達(dá)和活化，并刺激脂肪分解[21]。在3T3-L1前體脂肪細(xì)胞成脂分化過(guò)程中，Apelin可激活ERK1/2信號(hào)，抑制成脂轉(zhuǎn)錄因子PPAR-γ、C/EBP-α以及成脂標(biāo)記基因FAS(fatty acid synthase)、ACC(acetyl-CoA carboxylase)、aP2 (adipocyte protein 2)的表達(dá)[18]。Apelin還可激活Wnt信號(hào)，刺激抗成脂因子Wnt10b的表達(dá)，進(jìn)而抑制PPARγ和C/EBPα表達(dá)，減少脂肪生成[18]。此外，有研究表明，Apelin 也可激活PI3K信號(hào)，上調(diào)3T3-L1脂肪細(xì)胞中水通道蛋白AQP7 (aquaporin 7) 的 mRNA表達(dá)，降低細(xì)胞中甘油三酯的積聚量[22]。可見(jiàn)，Apelin通過(guò)激活ERK1/2、Wnt、PI3K等多條信號(hào)通路抑制脂肪生成。

3.2Apelin抑制脂肪分解的作用及機(jī)制

脂肪分解后產(chǎn)生甘油和游離脂肪酸(FFAs)。一定條件下這兩種脂解產(chǎn)物濃度的變化可用來(lái)反映脂肪細(xì)胞脂解作用的強(qiáng)弱。有研究顯示，Apelin敲除小鼠血漿FFAs和甘油水平顯著上升，給予外源Apelin后上述癥狀緩解；對(duì)于野生型小鼠脂肪細(xì)胞和3T3-L1脂肪細(xì)胞，Apelin還可降低異丙腎上腺素誘導(dǎo)的FFAs釋放[14]，表明Apelin既可抑制基礎(chǔ)狀態(tài)下的脂肪分解，又可抑制刺激狀態(tài)的脂肪分解。

Apelin抑制脂肪分解的作用涉及復(fù)雜的信號(hào)機(jī)制。一方面，Apelin依賴于Gi蛋白削弱cAMP/PKA脂解信號(hào)。當(dāng)Apelin與APJ受體結(jié)合后可與Gi蛋白偶聯(lián)并使其活化。活化的Gi蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶(AC)活性，進(jìn)而降低細(xì)胞內(nèi)cAMP含量和蛋白激酶A (portein kinase A,PKA ) 活性[20]。cAMP/PKA通路作為介導(dǎo)脂肪分解的一條重要通路，可增加HSL的脂解活性和Perilipin磷酸化，促進(jìn)HSL向脂滴轉(zhuǎn)位。該信號(hào)受阻可抑制脂肪分解，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂肪蓄積量增加[21]。

另一方面，Apelin依賴于Gq蛋白激活A(yù)MPK(AMP-activated protein kinase)信號(hào)。當(dāng)Apelin與成熟脂肪細(xì)胞膜上APJ受體結(jié)合后可與Gq蛋白偶聯(lián)，繼而增加AMPK活性。活化的AMPK使脂肪細(xì)胞中HSL Ser-565磷酸化，導(dǎo)致內(nèi)源性HSL向脂滴轉(zhuǎn)位減少，脂解作用被抑制[14,23]。HSL是促進(jìn)脂肪分解的重要限速酶，其脂解活性主要通過(guò)絲氨酸磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)。HSL Ser-563、Ser-659、Ser-600、Ser-660被磷酸化均可激活HSL，而Ser-565被磷酸化則抑制HSL活性。Apelin不僅增加HSL Ser-565磷酸化，還可消除異丙腎上腺素刺激的HSL Ser-563磷酸化[14]。同時(shí)， Apelin還通過(guò)AMPK依賴的信號(hào)通路增加脂滴包被蛋白Perilipin表達(dá)，抑制基礎(chǔ)狀態(tài)下的脂肪分解；在兒茶酚胺類激素誘發(fā)的刺激狀態(tài)下，Apelin可降低Perilipin磷酸化水平，抑制刺激狀態(tài)下的脂肪分解[18]?？梢?jiàn)，Apelin通過(guò)Gi依賴的cAMP/PKA信號(hào)和Gq依賴的AMPK信號(hào)抑制基礎(chǔ)和刺激狀態(tài)下的脂肪分解。

AMPK是一種廣泛表達(dá)的絲氨酸/蘇氨酸激酶，被認(rèn)為是細(xì)胞內(nèi)的能量傳感器，在機(jī)體能量動(dòng)態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用。AMPK在脂肪組織(代謝)中的作用目前也存在爭(zhēng)議。有研究顯示，在低氧、鍛煉、長(zhǎng)時(shí)間饑餓的情況下，細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP比率增加，AMPK第172位蘇氨酸殘基磷酸化，AMPK被激活，進(jìn)而使脂肪酸氧化增加[23]。脂肪酸氧化使得FFAs濃度降低，有助于進(jìn)一步刺激脂肪分解，抑制脂肪生成。有研究表明，當(dāng)Apelin/APJ受體系統(tǒng)通過(guò)Gq蛋白激活A(yù)MPK信號(hào)后，可以促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞分化，誘發(fā)白色脂肪組織向棕色脂肪組織轉(zhuǎn)變，同時(shí)增加產(chǎn)熱轉(zhuǎn)錄因子PGC1α和UCP1的表達(dá)和脂肪酸氧化[24-25]。然而也有研究顯示，激活A(yù)MPK信號(hào)抑制脂肪分解。AMPKα缺乏的小鼠基礎(chǔ)脂解作用增強(qiáng)，同時(shí)脂肪細(xì)胞變小[23]；使用AMPK特異性抑制劑Dorsomorphin處理3T3-L1脂肪細(xì)胞，細(xì)胞中脂滴含量顯著減少[26]。可見(jiàn)，Apelin通過(guò)AMPK信號(hào)調(diào)控脂肪代謝的確切機(jī)制尚有待于進(jìn)一步深入探討。

關(guān)于Apelin調(diào)控脂肪代謝的上述兩種不同的作用及機(jī)制，推測(cè)可能與細(xì)胞所處不同生長(zhǎng)階段(如前體脂肪細(xì)胞或成熟脂肪細(xì)胞等)、不同環(huán)境因素等有關(guān)。

4展望

脂肪細(xì)胞通過(guò)多種脂肪因子的分泌在調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝平衡方面扮演中心角色，對(duì)肥胖、胰島素抵抗和代謝性相關(guān)疾病有重要影響。Apelin在體內(nèi)廣泛分布，而且在心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)中發(fā)揮其生理功能，尤其在脂肪組織中的調(diào)節(jié)作用也慢慢成為關(guān)注的熱點(diǎn)?？梢灶A(yù)見(jiàn)，對(duì)Apelin的深入研究，可以對(duì)肥胖和胰島素抵抗等疾病提供新的理論依據(jù)，最終為探索該類藥物的開(kāi)發(fā)提供新思路。

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Biological Function and Regulation Mechanism of Adipocytokine Apelin

HE Li,YANG Yong-qing,LIU Mei-juan

(CollegeofLifeScience,ShanxiNormalUniversity,Linfen,Shanxi,041000,China)

Abstract:Apelin is an endogenous ligand for the APJ receptor.The past research indicated that Apelin played an important role in cardiovascular system,nervous system and immune system,including regulating the central nerve signal transduction,inducing angiogenesis, modulating immune responses.In recent years,some studies suggested that Apelin is an obesity-associated adipocytokine,it can increase the overall energy consumption and improve insulin sensitivity to suppress the occurrence of insulin resistance,and it may play an important role during occurrence of some diseases such as obesity and insulin resistance.Current research on the regulatory way of Apelin has two different kinds of report,inhibiting adipogenesis or inhibiting lipolysis.So this article gave a brief overview on the Apelin's structure,physiological function and the regulatory mechanism of lipid metabolism,and the perspective and application in the future were briefly discussed.

Key words:Apelin;adipocytokine; lipogenesis;lipolysis

文章編號(hào):1007-5038(2016)03-0109-04

中圖分類號(hào):S852.21

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

作者簡(jiǎn)介：何莉(1990-)，女，山西長(zhǎng)治人，碩士研究生，研究方向?yàn)橹敬x及其調(diào)控研究。*通訊作者

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(30972091)

收稿日期：2015-09-08