呂佳琪，華雯妤，王　恬*

(1.南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，江蘇南京 210095；2.濟(jì)南磐升生物技術(shù)有限公司，山東濟(jì)南 250101)

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成年代謝病的先天因素

呂佳琪1，華雯妤2，王恬1*

(1.南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，江蘇南京 210095；2.濟(jì)南磐升生物技術(shù)有限公司，山東濟(jì)南 250101)

摘要：動(dòng)物胚胎營養(yǎng)環(huán)境受母體營養(yǎng)供應(yīng)與胎盤營養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)兩方面影響。充足、合理的母體營養(yǎng)供應(yīng)是胚胎健康發(fā)育的保障。不利的胚胎環(huán)境可以程序化胚胎發(fā)育，并持續(xù)影響代謝，導(dǎo)致成年后發(fā)生慢性疾病。論文探討了胚胎期能量、蛋白質(zhì)、微量元素、維生素和常量元素營養(yǎng)異常對(duì)胚胎發(fā)育和出生后代謝的影響；結(jié)合胎盤的結(jié)構(gòu)，介紹了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)對(duì)胚胎葡萄糖、脂肪酸、氨基酸、膽固醇供應(yīng)的影響；總結(jié)了胚胎發(fā)育程序化的形成機(jī)制。深入研究母體營養(yǎng)對(duì)后代代謝的長期影響，可以有效降低動(dòng)物出生后代謝疾病的發(fā)生幾率，有助于后代的健康生長，也為人類醫(yī)學(xué)研究提供寶貴的借鑒和啟發(fā)。

關(guān)鍵詞：母體營養(yǎng)；胚胎發(fā)育；代謝程序化；慢性代謝病

隨著物質(zhì)生活水平的提高，代謝疾病的發(fā)生率逐年遞增。某些疾病(如重度肥胖及其并發(fā)癥)嚴(yán)重影響工作、生活，甚至縮短人的壽命。傳統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)、飲食療法，通過調(diào)整生活習(xí)慣，雖然在一定程度上遏制了疾病的惡化，但始終無法根治。如何從根源上預(yù)防疾病的發(fā)生？人們注意到一個(gè)現(xiàn)象，有著相同生活條件和日常習(xí)慣的人，患代謝疾病的概率不盡相同。有的人盡管飲食習(xí)慣不符合公認(rèn)的科學(xué)、健康標(biāo)準(zhǔn)，但并不患病。種種跡象顯示，代謝疾病除了受后天生活習(xí)慣等外部因素的影響外，其內(nèi)在的先天因素值得重視。

多項(xiàng)動(dòng)物研究結(jié)果顯示，生命早期的環(huán)境對(duì)發(fā)育和代謝的影響深遠(yuǎn)，這為治療成年代謝病提供了新的思路。20世紀(jì)80年代末，英國流行病學(xué)者David J P Barker及其同事首次提出代謝程序化假說，認(rèn)為在不利的胚胎環(huán)境下，機(jī)體優(yōu)先保證關(guān)鍵器官(例如大腦)生長，并代償性降低其他器官(例如肝臟)的發(fā)育，從而改變了原有的代謝模式，進(jìn)而引發(fā)能量攝入、儲(chǔ)存、利用等一系列代謝變化，最終導(dǎo)致成年代謝疾病。在不利環(huán)境下，為了維持存活而產(chǎn)生的這一適應(yīng)，被命名為節(jié)儉型假說。胚胎的生長既依賴母體的營養(yǎng)供應(yīng)，又與胎盤的營養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)能力息息相關(guān)。

1母體營養(yǎng)

妊娠是母體生長和胚胎發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，為了維持胚胎正常發(fā)育，母體必須通過胎盤為胎兒供給適量的葡萄糖、氨基酸、脂肪酸等營養(yǎng)素。妊娠期內(nèi)，母體的營養(yǎng)攝入除了滿足自身的基本代謝需要，還要為胚胎發(fā)育持續(xù)提供營養(yǎng)。妊娠期母體處于一種自然的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，母體和胚胎的血液葡萄糖存在濃度差。在濃度梯度作用下，養(yǎng)分通過胎盤供應(yīng)胚胎生長的部分需要。隨著妊娠的進(jìn)行，營養(yǎng)物濃度差逐步增大，以確保胚胎對(duì)大宗養(yǎng)分的攝取[1]。隨著妊娠的進(jìn)行和胚胎重量的增加，胚胎水分含量逐步下降。妊娠期進(jìn)行到約1/3時(shí)，白色脂肪組織(white adipose tissue,WAT)開始快速沉積。WAT的沉積需要消耗大量能量。截至妊娠期結(jié)束時(shí)，胚胎發(fā)育所需90%的能量被用于形成WAT。不足或者過量的能量攝入可漸生性影響胚胎基因表達(dá)，改變代謝類型，引起子宮內(nèi)發(fā)育不良或子宮內(nèi)生長過度。宮內(nèi)發(fā)育遲緩(intrauterine growth retardation,IUGR)新生兒通常發(fā)生脂肪和糖原儲(chǔ)備耗盡，一般都是由于子宮內(nèi)養(yǎng)分供應(yīng)不足引起的。母體營養(yǎng)過量促使胎兒宮內(nèi)發(fā)育過度，體脂肪含量高于正常新生兒[2]。此外，母體本身的體質(zhì)量指數(shù)、妊娠期增重和行為習(xí)慣也會(huì)影響胚胎生長發(fā)育。

1.1母體營養(yǎng)不良引起成年代謝疾病

大量的流行病學(xué)案例、動(dòng)物試驗(yàn)均能驗(yàn)證代謝程序化的存在?！芭咛コ绦蚧笔嵌喾N疾病的起源。子宮內(nèi)營養(yǎng)不良[3]、低氧、毒素作用[4]，導(dǎo)致出生后心臟病和一些代謝病(攝食過度、肥胖、內(nèi)分泌和代謝異常、Ⅱ型糖尿病、胰島素抵抗、高血壓和局部缺血性心臟病)幾率升高(P<0.05)。妊娠期母體營養(yǎng)對(duì)胚胎脂肪代謝具有程序化作用。母體妊娠期營養(yǎng)過?；蛘郀I養(yǎng)缺乏，可改變胎兒脂肪細(xì)胞的發(fā)育，并在現(xiàn)有的脂肪細(xì)胞中儲(chǔ)存脂質(zhì)，導(dǎo)致脂肪組織產(chǎn)生脂肪細(xì)胞的能力永久提高。

Barker D J P等發(fā)現(xiàn)，低初生重與成年后胰島素耐受降低(P<0.05)、高血壓和高血脂有相關(guān)性。后續(xù)多項(xiàng)研究為其發(fā)現(xiàn)提供了支持[5]。妊娠期母體營養(yǎng)不良可造成子宮內(nèi)應(yīng)激，發(fā)育中的胚胎在不利環(huán)境因子作用下，基因表達(dá)改變。雖然胚胎暫時(shí)得以存活，成年代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)卻明顯提高。出生前后營養(yǎng)環(huán)境錯(cuò)配的程度決定了成年代謝癥的輕重。子宮內(nèi)營養(yǎng)不良，出生后予以足量甚至超量的營養(yǎng)，會(huì)引起新生后代出現(xiàn)明顯的生長追趕現(xiàn)象，并顯著提高成年代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)。初生重是胚胎期營養(yǎng)條件的直觀體現(xiàn)，母體妊娠期營養(yǎng)不良是引起IUGR的重要原因。

Barker假說能夠解釋成年疾病的發(fā)育程序化，但在胚胎程序化作用下，器官發(fā)育又會(huì)出現(xiàn)何種變化，誘發(fā)哪些疾病有待進(jìn)一步探索。后續(xù)多項(xiàng)研究對(duì)此問題做出了解答。

1.1.1蛋白質(zhì)限制母體蛋白限制與后代成年代謝病具有相關(guān)性的證據(jù)主要來自動(dòng)物試驗(yàn)。對(duì)妊娠母豬飼喂蛋白含量5%～9%的飼料，誘發(fā)后代宮內(nèi)發(fā)育遲緩。這些后代出生后寄養(yǎng)給標(biāo)準(zhǔn)飼喂的哺乳期母豬，促使其生長追趕并繼發(fā)胰島素抵抗。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，胚胎期蛋白質(zhì)限制損害胰腺發(fā)育，引發(fā)高胰島素血癥、葡萄糖耐受性降低以及胰島素代謝通路病變。妊娠母體低蛋白還引起后代脂肪生成酶表達(dá)提高，更容易沉積脂肪。一項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)，胚胎期低蛋白、初生期生長追趕的后代，脂肪組織胰島素信號(hào)通路發(fā)育損害，代謝病風(fēng)險(xiǎn)提高[6]。妊娠期母體低蛋白會(huì)誘導(dǎo)改變后代β細(xì)胞含量和功能，使Ⅱ型糖尿病易感性升高[7]。

妊娠母體低蛋白人類醫(yī)學(xué)的研究相對(duì)較少。試驗(yàn)證明，母體蛋白質(zhì)攝入與后代血壓有復(fù)雜的相關(guān)性，孕婦攝入的蛋白水平與碳水化合物水平有互作效應(yīng)。當(dāng)妊娠母體蛋白日攝入量低于50 g時(shí)，高碳水化合物的攝入與后代血壓有相關(guān)性；當(dāng)?shù)鞍讛z入高于50 g時(shí)，低碳水化合物的攝入與后代成年血壓相關(guān)。那么妊娠期添加蛋白或者氨基酸是否會(huì)改善后代的代謝呢？研究顯示，妊娠期添加蛋白質(zhì)不利于后代的宮內(nèi)發(fā)育，胚胎死亡率、小于胎齡兒發(fā)生率都有所提高，其相關(guān)機(jī)制還不清楚[8]。妊娠期母豬每頭每天添加16.6 g精氨酸，能夠增強(qiáng)子宮和胎盤功能，提高窩產(chǎn)仔數(shù)，提高窩重和仔豬均重，可能是治療IUGR的有效途徑。還有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠前或妊娠期間減少運(yùn)動(dòng)量可以緩解低蛋白對(duì)后代生長發(fā)育、葡萄糖穩(wěn)態(tài)和瘦素水平的不利影響[9]。

1.1.2能量限制母體圍妊娠期能量不足，會(huì)影響后代miRNA表達(dá)，提高動(dòng)物成年后發(fā)生胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)[10]。妊娠期降低母體食物供應(yīng)可引起初生后代β細(xì)胞含量降低(P<0.05)，出生后即使改善營養(yǎng)也不能恢復(fù)正常。妊娠晚期降低飼料能量水平，后代大鼠發(fā)生胰島素抵抗和血管功能障礙。妊娠期中度、重度能量營養(yǎng)缺乏可引起后代體重降低(P<0.05)、食欲過盛，繼發(fā)代謝綜合征(包括肥胖、高血壓、高胰島素血癥、高瘦素血癥以及神經(jīng)內(nèi)分泌基因表達(dá)變異)。如果胚胎期低營養(yǎng)后代沒有生長追趕，則以上癥狀不會(huì)發(fā)生[11]。荷蘭饑荒期調(diào)查為成年代謝病來自母體的論斷提供了有力證據(jù)。饑荒期顯著降低了孕婦的能量攝入，其后代成年以后，發(fā)生葡萄糖耐受性降低、微蛋白尿、呼吸道阻塞、冠心病的比率大大提高[12]。相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)顯示，后代的性別和妊娠期營養(yǎng)限制都不同程度地影響代謝程序化。不同性別對(duì)血液瘦素(Leptin)的應(yīng)答不同，推測可能是不同性別代謝病風(fēng)險(xiǎn)不同的原因[13]。

1.1.3高糖、高脂營養(yǎng)胚胎期營養(yǎng)過剩同樣不利于胚胎發(fā)育，容易引起后代體內(nèi)糖脂平衡失調(diào)。動(dòng)物試驗(yàn)證明，讓妊娠期動(dòng)物攝入高脂肪飲食，后代在不同日齡會(huì)表現(xiàn)出高膽固醇血癥、肥胖、胰島素抵抗和高血壓。對(duì)大鼠妊娠期和哺乳期飼喂高脂日糧，斷奶后飼喂正常飼料，發(fā)現(xiàn)這些后代成年后如果飼喂高脂日糧極易誘發(fā)代謝綜合征[14]。研究認(rèn)為妊娠期高脂飲食可引起胚胎體內(nèi)氧化與抗氧化失衡，提高了胚胎氧化應(yīng)激水平，繼而在出生后提高代謝癥發(fā)生幾率。Burueno B等[15]認(rèn)為，妊娠期高飲食改變了后代肝臟線粒體含量和PPARgc1a的表達(dá)，從而引發(fā)了成年代謝綜合征。

隨著現(xiàn)代人類飲食的變化，西方國家孕婦攝入玉米糖漿的量日漸增多，這增加了機(jī)體對(duì)果糖的攝入和吸收。對(duì)妊娠期、哺乳期大鼠飼喂果糖，后代斷奶時(shí)空腹胰島素水平提高，葡萄糖和瘦素水平也有所提升[16]。在發(fā)育關(guān)鍵期，過量的果糖會(huì)直接作用于脂肪組織，影響下丘腦發(fā)育，阻斷丘腦和脂肪的信號(hào)通路傳導(dǎo)，促使發(fā)生肥胖[17]。此外，母體妊娠期攝入高糖高脂容易引起母體肥胖，影響后代印記基因的甲基化模式，這種影響可以傳代，并提高后代成年后慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)[18]。大鼠妊娠期高脂肪日糧攝入可以誘導(dǎo)后代下丘腦POMC啟動(dòng)子超甲基化，引起仔鼠斷奶后肥胖[19-20]。研究結(jié)果表明，母體妊娠期脂肪的攝入量與多不飽和脂肪酸合成的漸生性調(diào)節(jié)相關(guān)。

1.1.4微量元素微量元素在胚胎發(fā)育過程中發(fā)揮著重要的作用。據(jù)推測，胚胎期缺乏微量元素可能誘導(dǎo)成年疾病的發(fā)生。目前，有關(guān)微量元素對(duì)妊娠母體和胚胎發(fā)育的研究還很少，胚胎期微量元素與成年代謝病的相關(guān)性的研究更是鮮見。

妊娠期鐵缺乏癥在發(fā)展中國家較為普遍，動(dòng)物試驗(yàn)為妊娠期缺鐵對(duì)后代發(fā)育的影響提供了借鑒。大鼠妊娠期鐵缺乏可導(dǎo)致后代平均動(dòng)脈壓和心收縮壓升高，推測腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的變化影響了血壓。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠胚胎期鐵缺乏可引起12周齡腎單位數(shù)目下降，心臟收縮壓升高(P<0.05)。在另一些研究中，妊娠期缺鐵除了影響后代血壓，還改變鈉離子處理能力。在一項(xiàng)新的研究中，大鼠妊娠期飼喂缺鐵飼料，后代出生后飼喂高脂日糧，可引起內(nèi)臟脂肪堆積、動(dòng)脈壓升高(P<0.05)[21]。鉻在碳水化合物代謝、脂肪代謝過程中有重要作用，添加鉻能改善糖尿病人的胰島素敏感性。一項(xiàng)新的研究顯示，大鼠妊娠前以及妊娠過程中限制鉻攝入(65%)，可引起后代體重提高，體脂肪(特別是內(nèi)臟脂肪)含量升高(P<0.05)。推測11β-羥基類固醇脫氫酶1和瘦素表達(dá)升高可能引起內(nèi)臟脂肪的堆積[22]。

妊娠期維生素缺乏是導(dǎo)致胎兒生長受限和成年慢性代謝病的重要原因之一。大鼠妊娠期限制維生素?cái)z入(50%)，后代體脂含量升高(P<0.05)，去脂體重降低(P<0.05)，證明維生素缺乏可引起成年疾病。在一項(xiàng)新的研究中，Kumar K A等[23]發(fā)現(xiàn)，大鼠妊娠期缺乏維生素B12和泛酸可引起后代脂肪含量升高(P<0.05)、脂代謝異常。原因可能是皮質(zhì)類固醇應(yīng)激或脂肪細(xì)胞功能發(fā)生了變異。一項(xiàng)臨床調(diào)查結(jié)果顯示，人類妊娠18周缺乏維生素B12，后代6歲時(shí)脂肪含量偏高，有胰島素抵抗癥狀[24]。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，妊娠期和哺乳期缺乏維生素D可引起大鼠后代肌纖維蛋白含量降低(P<0.05)，還可能誘發(fā)胰島素抵抗[25]。妊娠期缺乏維生素A，后代腎單位數(shù)目降低(P<0.05)，這可能是引起高血壓的原因。維生素A的缺乏也會(huì)引起后代β細(xì)胞數(shù)目減少，葡萄糖耐受性降低。

鎂是一種碳水化合物代謝酶的輔因子，通過參與調(diào)解細(xì)胞周期、細(xì)胞分化和增殖發(fā)揮多種生物功能。母豬妊娠期缺鎂可引起后代體脂肪含量升高(P<0.05)，葡萄糖耐受性降低以及胰島素抵抗。鋅在生長發(fā)育中發(fā)揮重要作用，是多種酶發(fā)揮功能的必要元素。隨著胚胎的快速生長，對(duì)鋅的需求量逐漸提高。糖尿病患者常有鋅代謝異常。妊娠母鼠缺鋅可損害后代胰島素敏感性，引起體重異常增大[26]。妊娠期缺鋅的大鼠后代，如果攝入過量營養(yǎng)會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗[27]。妊娠晚期，胚胎骨骼發(fā)育需要母體供應(yīng)足夠的鈣。妊娠母體缺鈣會(huì)引起后代血壓升高(P<0.05)。推測細(xì)胞離子轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生變化，影響了激素分泌，引起血壓升高。臨床醫(yī)學(xué)研究顯示，妊娠期孕婦對(duì)鈣的攝入量與新生兒心臟收縮壓和舒張壓呈負(fù)相關(guān)，但這種變化不會(huì)維持很久。

1.2胚胎營養(yǎng)程序化的機(jī)制

人類進(jìn)行了大量研究，探究胚胎期營養(yǎng)不良導(dǎo)致成年疾病的原因，但仍未得出充分而完整的結(jié)論。目前認(rèn)為，干預(yù)開始的時(shí)機(jī)以及持續(xù)的時(shí)間影響著胚胎期營養(yǎng)程序化的效果，存在兩種假說。

Barker D J P提出的“節(jié)約表型”假說認(rèn)為，在不良營養(yǎng)環(huán)境下，胎兒為了維持存活，保證關(guān)鍵器官(腦、心)發(fā)育，犧牲了次要器官(胰腺、腎臟)的發(fā)育，導(dǎo)致對(duì)出生后營養(yǎng)環(huán)境的不適，引發(fā)代謝疾病。妊娠期低蛋白可引起后代腎臟腎單位數(shù)目下降，β細(xì)胞數(shù)減少，肝小葉增大、數(shù)量減少，肌肉含量下降，內(nèi)臟脂肪中較大脂肪細(xì)胞比例升高(P<0.05)，引起高血壓、高血脂、肥胖和葡萄糖耐受性不良。

“胚胎救助理論”將葡萄糖耐受性不良?xì)w因于外周胰島素抵抗，否定了β細(xì)胞發(fā)育低下的說法。對(duì)大鼠的試驗(yàn)研究證實(shí)，外周發(fā)生胰島素抵抗，以犧牲次要器官(肺、骨骼肌)為代價(jià)，確保了關(guān)鍵器官的葡萄糖供應(yīng)。胚胎期IUGR大鼠組織胰島素(insulin)和胰島素樣生長因子1(IGF-1)處于較低水平。當(dāng)IUGR大鼠進(jìn)入生長追趕期，為了維持生命、抵御低血糖，體組織insulin和IGF-1迅速升高，引起了胰島素抵抗。

為了探究母體營養(yǎng)與后代成年疾病的關(guān)系，人類用動(dòng)物模型開展了大量試驗(yàn)，通過降低母體妊娠期的總體營養(yǎng)，或者單一降低某一種營養(yǎng)物而維持其他營養(yǎng)不變，來研究肥胖和其他一些代謝癥的形成根源，主要包括以下幾個(gè)方面。

1.2.1氧化應(yīng)激多項(xiàng)研究表明，氧化應(yīng)激是多種代謝紊亂的起因，妊娠期氧化應(yīng)激是后代成年代謝病的根源[28]。胚胎期蛋白質(zhì)和微量元素缺乏會(huì)導(dǎo)致胚胎處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，進(jìn)而引發(fā)代謝綜合征。維生素A、C和E都有抗氧化功能，臨床醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒體內(nèi)這3種維生素含量低于正常新生兒，這可能是早產(chǎn)兒容易發(fā)生氧化應(yīng)激的原因。妊娠期母體營養(yǎng)不良、高血壓、炎癥、感染等都引發(fā)胚胎氧化應(yīng)激。這些胚胎出生后出現(xiàn)生長追趕現(xiàn)象，增加了對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的氧化和消耗，并逐漸形成代謝疾病。

1.2.2生物節(jié)律紊亂妊娠期營養(yǎng)不平衡或者營養(yǎng)搭配失調(diào)容易改變后代的生理節(jié)律，從而引發(fā)肥胖、高血壓等代謝病[29]。在人類妊娠晚期、大鼠初生期，大腦視交叉上核的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)開始形成，主管調(diào)節(jié)生物鐘，決定了動(dòng)物睡眠和覺醒的節(jié)律。這些神經(jīng)網(wǎng)很容易受妊娠期營養(yǎng)狀況影響而改變其節(jié)律調(diào)節(jié)功能。 妊娠大鼠營養(yǎng)受限會(huì)破壞后代固有的攝食規(guī)律，減少夜間攝食量，增加日間攝食，引發(fā)代謝癥。

1.2.3激活下丘腦-垂體-腎上腺軸下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)，是IUGR程序化成年代謝病的主要機(jī)制之一。糖皮質(zhì)激素參與母體代謝適應(yīng)調(diào)節(jié)，受11-β羥基類固醇脫氫酶2活性影響，在胚胎內(nèi)含量較低。在營養(yǎng)不良應(yīng)激作用下，子宮內(nèi)皮質(zhì)醇含量升高，對(duì)胚胎產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，可能誘發(fā)代謝疾病[30]。皮質(zhì)醇濃度與血壓和胰島素抵抗均有相關(guān)性。根據(jù)臨床調(diào)查的結(jié)果，IUGR新生兒血清皮質(zhì)醇、血壓均偏高[31]；另一項(xiàng)研究顯示，初生重較高的人成年后血清皮質(zhì)醇偏低(P<0.05)。據(jù)推測，糖皮質(zhì)激素是生命早期程序化的重要介質(zhì)和靶點(diǎn)[32]。

1.2.4食欲調(diào)節(jié)下丘腦是食欲調(diào)節(jié)的重要中樞，能夠調(diào)節(jié)瘦素的分泌。瘦素是一種抑制食欲的神經(jīng)肽，在生命初期參與食欲和機(jī)體組成的程序化。子宮內(nèi)營養(yǎng)不良很可能引起下丘腦食欲中樞程序重排，從而引發(fā)初生期乃至成年以后的代謝疾病[33]。大鼠的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育在初生期逐步完成，此時(shí)血清瘦素濃度急劇升高(4日齡～10日齡的雌性大鼠血清瘦素升高了5倍～10倍)。一些證據(jù)顯示，大鼠初生期3 d～13 d注射瘦素能逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)營養(yǎng)不良所帶來的程序化效應(yīng)[34]。瘦素注射會(huì)延緩高脂日糧處理的IUGR大鼠初生期體重急速增長，使能量攝入、體重、脂肪含量、空腹血糖、胰島素和瘦素水平趨于正常。

1.2.5表觀遺傳表觀遺傳是在不影響基因序列的前提下調(diào)控基因表達(dá)，通過控制DNA和組蛋白的變化，影響染色質(zhì)獲取，允許轉(zhuǎn)錄因子在基因調(diào)節(jié)區(qū)與它們的結(jié)合位點(diǎn)相互作用。表觀遺傳是一種累積效應(yīng)，環(huán)境因素對(duì)所有的基因表達(dá)都有深遠(yuǎn)影響?；虻姆g后修飾主要包括組蛋白N-末端的乙?；图谆?。胚胎期動(dòng)物對(duì)環(huán)境因子影響很敏感，易受營養(yǎng)調(diào)控影響[35]。很多營養(yǎng)物質(zhì)作為甲基供體影響生命早期甲基化的建立[36]。妊娠期母體營養(yǎng)添加泛酸、膽堿和蛋氨酸等，都能通過改變甲基化影響代謝 。

母體攝入的營養(yǎng)水平和質(zhì)量也會(huì)誘導(dǎo)DNA甲基化和組蛋白乙酰化水平的調(diào)控，引起代謝疾病程序化。荷蘭饑荒期妊娠所產(chǎn)后代，與非饑荒期妊娠的同胞相比，胰島素樣生長因子2甲基化水平偏低(P<0.05)。 在另一項(xiàng)研究中，視黃醇類X受體與內(nèi)皮型一氧化氮合酶甲基化程度較高的新生兒，幼齡時(shí)期較為肥胖，證明胚胎期表觀遺傳程序化可以影響出生后的代謝模式[37]。一些動(dòng)物試驗(yàn)證明，胚胎期營養(yǎng)可以作為表觀遺傳變化的誘因，影響基因表達(dá)。試驗(yàn)證明，IUGR大鼠胰-十二指腸同源盒1(pancreatic-duodenal homeobox 1,Pdx1)表達(dá)水平降低(P<0.05)。在一系列表觀遺傳調(diào)控下，Pdx1基因的遠(yuǎn)端啟動(dòng)因子與其上游刺激因子USF-1的結(jié)合不足，通過補(bǔ)充組蛋白脫乙?；?及抑制物Sin3A，使組蛋白p和p發(fā)生脫乙酰化，導(dǎo)致Pdx1基因沉默，β細(xì)胞功能降低。這種表觀遺傳調(diào)控從大鼠2周齡持續(xù)到4月齡，誘發(fā)糖尿病。此外，多種因素(母體應(yīng)激、營養(yǎng)不良、缺氧、接觸有害物質(zhì))導(dǎo)致胚胎發(fā)育環(huán)境不良，引起妊娠母體應(yīng)激，通過表觀遺傳效應(yīng)影響后代HPA軸的發(fā)育，提高代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.6端粒縮短與細(xì)胞凋亡端粒(telomere,TL)是染色體末端的一段DNA高度重復(fù)序列，它與端粒蛋白共同構(gòu)成“帽子”結(jié)構(gòu)，維持染色體結(jié)構(gòu)的完整。DNA分子每完成一次分裂復(fù)制，端粒都會(huì)縮短一點(diǎn)。當(dāng)端粒耗盡，細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)凋亡程序，進(jìn)入凋亡期。研究發(fā)現(xiàn)，慢性代謝病的患者，其染色體端粒較短。研究表明，胚胎營養(yǎng)程序化影響端粒的長短[38]。母體營養(yǎng)不良型IUGR大鼠，腎臟細(xì)胞染色體TL較短，初生期有明顯的生長追趕現(xiàn)象[39]。另據(jù)報(bào)道，胚胎期母體營養(yǎng)和初生期生長追趕還影響主動(dòng)脈細(xì)胞以及胰島細(xì)胞的TL長度。 由此可見，端粒使早期生長與心血管疾病緊密相關(guān)。氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡很可能是導(dǎo)致IUGR細(xì)胞端粒縮短的原因[40]。幼齡期細(xì)胞凋亡率的提升會(huì)加速器官的老化，縮短壽命。

1.2.7低度炎癥慢性疾病常伴發(fā)某種低度炎癥。胚胎期、初生期生長不良很可能對(duì)炎性通路造成影響而引發(fā)低度炎癥。推測這是連接IUGR與成年疾病的機(jī)制之一。C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)是肝臟分泌的一種急性期反應(yīng)物蛋白，CRP水平升高預(yù)示冠狀動(dòng)脈疾病和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增大。臨床醫(yī)學(xué)結(jié)論顯示，IUGR兒成年后CRP水平明顯偏高[41]，初生期嬰兒身體質(zhì)量指數(shù)與成年后女性的纖維蛋白原水平和男性的CRP水平呈反比[42]。這些證據(jù)都說明，妊娠期母體營養(yǎng)不良會(huì)導(dǎo)致后代發(fā)生低度炎癥。據(jù)推測，在營養(yǎng)不足的應(yīng)激環(huán)境下，糖皮質(zhì)激素水平在母體血液和胚胎均有升高(P<0.05)，刺激胚胎腎上腺軸，引起持續(xù)的炎癥反應(yīng)。子宮內(nèi)營養(yǎng)不良還引起胚胎期和出生后肌肉生長損害，使脂肪不成比例地異常堆積。脂肪組織分泌的炎性因子可能引起低度慢性炎癥，誘發(fā)成年代謝疾病。

1.2.8線粒體功能線粒體是生成腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)的重要細(xì)胞器，線粒體功能異常會(huì)導(dǎo)致氧化磷酸化被破壞，減少ATP的生成。IUGR模型動(dòng)物骨骼肌、肝臟和大腦均出現(xiàn)線粒體功能損害[43]。IUGR大鼠β細(xì)胞線粒體功能降低，胰島素分泌受損，并產(chǎn)生更多活性氧。線粒體功能障礙易誘發(fā)成年胰島素抵抗和代謝紊亂。有些線粒體基因多態(tài)性與多種代謝綜合征相關(guān)[44]。IUGR后代表現(xiàn)出若干種與線粒體功能相關(guān)的基因表達(dá)異常。

2胎盤的營養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)

營養(yǎng)物質(zhì)通過胎盤的運(yùn)送受養(yǎng)分特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性和數(shù)量的影響。胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)及活性的變化將引起胚胎生長的加快或者減慢，造成多種不良妊娠結(jié)局(子宮內(nèi)發(fā)育不良、巨大胎兒、糖尿病、肥胖)。母體營養(yǎng)及胎盤能力對(duì)胚胎生長的調(diào)控有多種分子信號(hào)通路。

胎盤功能障礙限制了養(yǎng)分的供給，同樣制約胚胎發(fā)育。胚胎生長除了受母體營養(yǎng)狀況影響以外，還與胎盤的營養(yǎng)運(yùn)輸能力直接相關(guān)。母體和胚胎之間有一個(gè)“胎盤屏障”，它阻止了胚胎和母體血液直接接觸。母體要將營養(yǎng)輸送給胚胎，必須通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、電化學(xué)梯度以及擴(kuò)散通道的運(yùn)作來實(shí)現(xiàn)?！疤ケP屏障”的營養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程很復(fù)雜，胎盤絨毛具有內(nèi)外兩層，營養(yǎng)物質(zhì)、氧氣和水必須通過這兩層膜才能輸送給胚胎?？拷阁w血液循環(huán)的這一層，由滋養(yǎng)層細(xì)胞構(gòu)成，稱作合胞體滋養(yǎng)層(syncytiotrophoblast，SCTB)。SCTB構(gòu)成了胎盤負(fù)責(zé)運(yùn)送功能的上皮細(xì)胞，由兩層極化膜組成，分別是靠近母體血液循環(huán)的微絨毛膜(microvillose membrane(microvillous，MVM)和靠近胚胎毛細(xì)血管的基質(zhì)膜(basement membrane，BM)。除了SCTB膜，營養(yǎng)物還需要通過胚胎毛細(xì)血管內(nèi)皮才能到達(dá)胚胎。這一層膜的通透性根據(jù)物質(zhì)溶解物的大小而定，允許氨基酸、葡萄糖等一些小分子營養(yǎng)物通過，而對(duì)一些大分子具有屏障作用?？偠灾?，SCTB僅容許較小溶解物自由通過，是胚胎營養(yǎng)輸送的限速屏障。

在MVM和BM的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白運(yùn)作下，胎盤運(yùn)輸營養(yǎng)物質(zhì)(葡萄糖、氨基酸、脂肪酸)，促進(jìn)胚胎發(fā)育，這與SCTB和胚胎內(nèi)皮的作用密不可分。SCTB直接接觸母體血液循環(huán)，促使?fàn)I養(yǎng)物在MVM轉(zhuǎn)運(yùn)。進(jìn)入膜間隙胞漿的營養(yǎng)物與BM相互作用，被胚胎毛細(xì)血管內(nèi)皮攝取，實(shí)現(xiàn)了營養(yǎng)的輸送。

2.1葡萄糖

葡萄糖是胚胎和胎盤生長的主要能量底物。胚胎的生糖作用非常有限, 胚胎發(fā)育對(duì)于糖的需求幾乎完全依賴母體血糖。胎盤的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporters，GLUT)參與的易化擴(kuò)散的方式進(jìn)行。葡萄糖通過MVM和BM的轉(zhuǎn)運(yùn)主要依賴GLUT1的作用。胎盤滋養(yǎng)層對(duì)葡萄糖等營養(yǎng)素的轉(zhuǎn)運(yùn)能力決定了胚胎發(fā)育的狀況。人類醫(yī)學(xué)研究顯示，胎盤屏障中葡萄糖和氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體表達(dá)升高會(huì)引起胚胎過度生長，形成巨大兒。

2.2氨基酸

氨基酸是胚胎組織發(fā)育所必須的營養(yǎng)物質(zhì)。胚胎血漿中，大多數(shù)氨基酸濃度都比在母體血液中的濃度高，證明氨基酸跨越SCTB的轉(zhuǎn)運(yùn)很活躍。胎盤中有15種以上的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，每一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白都負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)若干種氨基酸，目前研究得最深入的是System A和System L。System A是一種Na依賴性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，可促進(jìn)小分子中性氨基酸(丙氨酸、絲氨酸和甘氨酸)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞。 System A 在SCTB的雙層膜上均有活性，在MVM的活性較高，受多種激素(胰島素、瘦素、胰島素樣生長因子1和白介素6)激活調(diào)控。System A在妊娠晚期的胎盤有3種亞型，即 SNAT1、SNAT2和SNAT4。System L是一種Na非依賴性氨基酸交換劑，用于轉(zhuǎn)運(yùn)大分子中性氨基酸(large neutral amino acid transport，LAT)，可以用非必須氨基酸置換支鏈必須氨基酸(亮氨酸)。System L受葡萄糖與胰島素激活，其交換活性取決于其他氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)所提供的非必須氨基酸含量。System L在胎盤不同部位的亞型不同，MVM主要有LAT1亞型，BM有LAT2、LAT3和LAT4 3種亞型[45]。目前研究認(rèn)為，氨基酸跨MVM的轉(zhuǎn)運(yùn)是氨基酸輸送的限速步驟。通過MVM的氨基酸在LAT3、LAT4和TAT1的協(xié)助下，順濃度梯度易化擴(kuò)散通過BM，進(jìn)入胚胎毛細(xì)血管，完成營養(yǎng)輸送。

2.3脂肪酸

脂肪酸在胚胎生長中發(fā)揮很多關(guān)鍵作用，包括腦的發(fā)育和脂肪增長。母體血液中，脂質(zhì)主要以甘油三酯(TGs)、磷脂和膽固醇酯的形式存在。TGs不能通過SCTB屏障，必須先在胎盤甘油三酯酶的作用下降解為游離脂肪酸(FFAs)。 FFAs在胎盤的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作用下被胎盤攝入，供應(yīng)胚胎的營養(yǎng)需要。母體血液中的甘油三酯在脂蛋白酯酶和內(nèi)皮脂酶作用下水解生成游離脂肪酸，游離脂肪酸在脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、脂肪酸轉(zhuǎn)移酶以及膜脂肪酸結(jié)合蛋白的協(xié)助下通過MVM。FFAs通過胞漿的轉(zhuǎn)運(yùn)需要脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和脂肪酸轉(zhuǎn)移酶協(xié)助完成。

2.4膽固醇

膽固醇是胚胎發(fā)育必不可少的營養(yǎng)元素，既是細(xì)胞膜的重要組成成分，又是類固醇激素的重要前體物質(zhì)。雖然胚胎自身可以合成膽固醇,但并不足以滿足發(fā)育的要求，需要通過脂蛋白載體將母體膽固醇輸送進(jìn)入胚胎[46]。脂蛋白載體包括低密度脂蛋白、高密度脂蛋白以及極低密度脂蛋白，它們?cè)赟CTB中各有相應(yīng)的脂蛋白特異性受體表達(dá)。膽固醇從胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入胚胎需要特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白協(xié)助，包括位于內(nèi)皮細(xì)胞和胚胎的儲(chǔ)片夾傳輸?shù)鞍譇1和G1(ABCA1和ABCG1), 以及位于MVM的ABCA1[47]和位于BM的ABCG1[48]。

3小結(jié)

子宮內(nèi)發(fā)育不良與成年代謝疾病密切相關(guān)，因此對(duì)胚胎宮內(nèi)發(fā)育的關(guān)注和研究為治療慢性代謝病提供了新的思路。母體營養(yǎng)狀況直接決定了胚胎的營養(yǎng)供應(yīng)，充足、合理的母體營養(yǎng)是胚胎發(fā)育的必備條件。胎盤是母體向胚胎輸送營養(yǎng)的門戶，胎盤中多種營養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白決定了營養(yǎng)的運(yùn)輸效率。母體營養(yǎng)和胎盤效率共同決定了胚胎的養(yǎng)分供給。一個(gè)健康的子宮內(nèi)環(huán)境是胚胎正常發(fā)育和代謝所必需的，不利的胚胎環(huán)境可提高氧化應(yīng)激水平，加快細(xì)胞凋亡，影響出生后食欲，誘發(fā)生長追趕，提高成年代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)。深入研究代謝病的胚胎起源，將有助于更好地預(yù)防慢性代謝病，提高健康水平。

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Maternal Factors of Adult Metabolic Diseases

Lü Jia-qi1,HUA Wen-yu2,WANG Tian1

(1.CollegeofAnimalScienceandTechnology,NanjingAgricultureUniversity,Nanjing,Jiangsu,210095,China;2.JinanPanshengBiotechnologyLimitedCompany,Jinan,Shandong,250101,China)

Abstract:Fetal nutrition is under the influence of both the maternal nutrition and placental nutrient transport.Adequate and appropriate supply of maternal nutrition is the guarantee of healthy fetal development.Adverse fetal environment can programme the embryonic development,cause lasting effects on the metabolism,leading to chronic diseases in adulthood.The article discussed the influence of abnormalities of energy,protein,major elements,vitimins and trace elements on the fetal development and metabolism after birth,introduced several transport proteins in the placenta that participate in the transporting of glucose,amino acid,fatty acids and cholesterol,and summarized the mechanism of developmental programming.The study of long-term effects of maternal nutrition will effectively reduce the incidence of adult metabolic diseases,contribute to the health of future generations,and provide reference and inspiration for the human medicine.

Key words:maternal nutrition;fetal development;metabolism programming;chronic metabolic disease

文章編號(hào):1007-5038(2016)03-0113-07

中圖分類號(hào):S852.33

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

作者簡介：呂佳琪(1981-)，男，遼寧丹東人，博士研究生，主要從事動(dòng)物生長發(fā)育的營養(yǎng)調(diào)控。*通訊作者

基金項(xiàng)目：國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973)(2012CB124703)

收稿日期：2015-09-26