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假體周圍感染血清和滑液分子標(biāo)記物研究進(jìn)展

楊闖王俏杰沈?yàn)?/p>

假體周圍感染(PJI)是關(guān)節(jié)置換術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一， PJI的診斷目前尚無“金標(biāo)準(zhǔn)”，同時(shí)由于目前使用的部分檢測(cè)手段敏感度與特異度較低，導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果的解讀較模糊。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血清及滑液生物標(biāo)記物有望成為診斷PJI的簡單、快捷、高敏感度與特異度的檢測(cè)方法。該文就血清和滑液分子標(biāo)記物在PJI診斷中的意義作一綜述。

關(guān)節(jié)置換；假體周圍感染；診斷；分子標(biāo)記物

假體周圍感染(PJI)占全髖關(guān)節(jié)置換失敗總數(shù)的15%，占全膝關(guān)節(jié)置換失敗總數(shù)的25%[1]。PJI的早期診斷對(duì)于治療非常重要，對(duì)于急性PJI，根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及微生物培養(yǎng)等可較易作出診斷，但對(duì)于慢性和部分低毒力細(xì)菌所致PJI，目前的診斷方法多難以準(zhǔn)確診斷。與傳統(tǒng)診斷技術(shù)相比，血清和滑液分子標(biāo)記物對(duì)PJI診斷有良好的敏感度與特異度，在PJI診斷中愈發(fā)重要。本文就PJI診斷相關(guān)血清和滑液分子標(biāo)記物研究進(jìn)展作一綜述。

1　血清學(xué)檢查

血清學(xué)檢查是檢測(cè)PJI方便、無創(chuàng)的方法，目前血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)仍是PJI的常規(guī)檢查項(xiàng)目，白細(xì)胞介素(IL)-6 、降鈣素原(PCT)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、Toll樣受體(TLR)-2等標(biāo)記物雖未廣泛應(yīng)用于PJI的檢測(cè)，但仍有應(yīng)用前景。

1.1常規(guī)檢查

PJI診斷常用的常規(guī)血液檢查包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、ESR和CRP。大多數(shù)內(nèi)植物相關(guān)深部感染患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)都在正常范圍內(nèi)。Bottner等[2]、Berbari等[3]和Aggarwal等[4]研究都發(fā)現(xiàn),白細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)PJI診斷的敏感度和特異度較低。ESR和CRP是PJI最常用的血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)，其方便廉價(jià)，敏感度較高，然而它的特異度較低，糖尿病、炎性關(guān)節(jié)病等患者血清ESR和CRP水平也會(huì)升高[5]。

1.2新診斷指標(biāo)

1.2.1IL-6

IL-6是機(jī)體受到創(chuàng)傷或病原菌刺激后由單核巨噬細(xì)胞等合成的細(xì)胞因子，是一種重要的炎性介質(zhì)，可刺激CRP等急性期蛋白合成。健康人群血清IL-6水平約為1 pg/mL，在關(guān)節(jié)置換術(shù)后3 d內(nèi)可上升至30～430 pg/mL。關(guān)節(jié)置換術(shù)后2 d內(nèi)血清IL-6水平達(dá)峰值，然后快速降至正常水平，假體關(guān)節(jié)無菌性松動(dòng)患者血清IL-6降至正常后便不再升高[6]。以血清IL-6 12 pg/mL為臨界值診斷PJI的敏感度為95%，特異度為87%，陽性預(yù)測(cè)值為71%，陰性預(yù)測(cè)值為98%，準(zhǔn)確度為89%。將IL-6>12 pg/mL和CRP>3.2 mg/dL聯(lián)合作為PJI診斷標(biāo)準(zhǔn)，敏感度可達(dá)100%,特異度為86%[7]。IL-6和CRP聯(lián)合診斷的高敏感度使其有望成為PJI的常規(guī)篩查項(xiàng)目。

1.2.2PCT和TNF-α

健康人群PCT血清水平低于0.5 ng/mL，細(xì)菌內(nèi)毒素可直接刺激PCT釋放進(jìn)入血循環(huán)，目前認(rèn)為PCT是提示感染較為精確的指標(biāo)[7]。血清PCT在感染發(fā)生后4 h內(nèi)開始分泌，在8 h達(dá)峰值,升高早于血清CRP發(fā)生[8]。Glehr等[9]以0.35 ng/mL為臨界值診斷PCT的敏感度為80%,特異度為37%。Hugle等[10]、Bottner等[2]采用不同血清PCT臨界值診斷PJI，得出了相似結(jié)果。因此，PCT可作為初篩PJI的敏感指標(biāo)。TNF-α是在局部感染時(shí)由單核細(xì)胞釋放的炎性因子，可刺激CRP在肝內(nèi)合成與釋放。但將TNF-α作為診斷PJI標(biāo)記物的研究較少。Bottner等[2]對(duì)診斷PJI相關(guān)血清標(biāo)記物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)TNF-α既不如CRP和IL-6的敏感度高，也不如PCT的特異度高。此外，TNF-α在體外不易檢測(cè)，因此在評(píng)估關(guān)節(jié)置換失敗中的價(jià)值有限。

1.2.3TLR-2

TLR是分布于免疫細(xì)胞表面的重要受體，主要通過識(shí)別入侵細(xì)菌并激活炎癥反應(yīng)來消除病原菌并修復(fù)受損組織。在TLR家族中，TLR-2和TLR-4可分別識(shí)別廣譜革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，并誘導(dǎo)主要炎癥反應(yīng)。由于關(guān)節(jié)假體手術(shù)感染主要由革蘭氏陽性菌引起，所以PJI患者血清TLR-2水平增高較TLR-4明顯。血清TLR-2水平嚴(yán)格反應(yīng)了宿主體內(nèi)感染的演進(jìn)過程。通過檢測(cè)TLR-2的基因表達(dá)水平與血清水平，可發(fā)現(xiàn)PJI患者血清TLR-2水平明顯高于非感染者，且與炎性標(biāo)志物(如CRP、IL-6、TNF-α、IL-1)相關(guān)性較高。因此，TLR-2有潛力成為診斷PJI的標(biāo)記物[11]。

1.2.4可溶性細(xì)胞間黏附分子-1和可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體

可溶性細(xì)胞間黏附分子(sICAM)-1是一種細(xì)胞表面糖蛋白，是整合素-β2與細(xì)胞因子的競(jìng)爭受體，部分病毒和細(xì)菌感染可導(dǎo)致sICAM-1基因表達(dá)上調(diào)[12]。Worthington等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PJI患者sICAM-1水平(330 ng/mL)明顯高于關(guān)節(jié)假體無菌性松動(dòng)患者(180 ng/mL)。以血清sICAM-1 250 ng/mL為臨界值診斷PJI的敏感度為94%，特異度為74%。sICAM-1對(duì)于輔助診斷早期術(shù)后感染的意義更大[14]。將IL-6與sICAM-1聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)更好區(qū)分PJI與關(guān)節(jié)假體無菌性松動(dòng)。但目前尚缺乏sICAM-1診斷PJI的臨床資料，因此sICAM-1的應(yīng)用需要更多的臨床研究來證實(shí)其作用及尋找合適的診斷PJI臨界值。

尿激酶型纖溶酶原激活物受體(uPAR)是機(jī)體在發(fā)生炎癥和感染時(shí)釋放的一種糖蛋白，可在趨化因子刺激下表達(dá)上調(diào)。uPAR可通過結(jié)合整合素-β促進(jìn)白細(xì)胞遷移和黏附，在組織增生、血管再生和纖維蛋白溶解等方面具有重要作用?？扇苄阅蚣っ感屠w溶酶原激活物受體(suPAR)由細(xì)胞表面uPAR蛋白水解剪切而成。與uPAR相似，suPAR在各種免疫功能中具有細(xì)胞黏附、遷移、趨化、免疫激活、組織重塑和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等重要作用。健康人群血清suPAR水平非常低且很穩(wěn)定，然而當(dāng)免疫激活時(shí)，血清suPAR水平會(huì)升高[15]。Galliera等[16]研究發(fā)現(xiàn)，PJI患者血清suPAR水平明顯升高，并與其他診斷PJI相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)如CRP、IL-6、TNF-α等結(jié)果高度一致，從而指出其有望成為診斷PJI的血清學(xué)指標(biāo)之一，但PJI患者血清suPAR水平升高的機(jī)制及suPAR診斷臨界值等仍有待進(jìn)一步研究。

1.2.5針對(duì)短鏈胞外脂磷壁酸的血清IgG抗體

針對(duì)短鏈胞外脂磷壁酸(sce-LTA)的血清IgG抗體是機(jī)體在凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)刺激下產(chǎn)生的抗體，針對(duì)sce-LTA的血清IgG抗體可作為由CNS引起的PJI很有價(jià)值的診斷標(biāo)記物。CNS是導(dǎo)致PJI最常見的致病微生物，尤其是表皮葡萄球菌感染，約占所有PJI的一半。針對(duì)sce-LTA的血清IgG抗體不僅可以提示感染，而且可以提示感染的病原學(xué)標(biāo)志物，因此可用于診斷PJI，并可影響治療。Eugen-Olsen[15]研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)假體無菌性松動(dòng)以及非CNS致病菌導(dǎo)致的PJI患者血清中都未檢測(cè)到針對(duì)sce-LTA的血清IgG抗體,而在4例CNS導(dǎo)致的PJI患者中有3例血清中檢測(cè)到針對(duì)sce-LTA的血清IgG抗體。但目前關(guān)于針對(duì)sce-LTA的血清IgG抗體診斷PJI的研究樣本量較小，還需更多大樣本量的研究來支持其診斷價(jià)值。

1.2.6抗-葡萄球菌IgM和抗-生物膜抗體

遲發(fā)型PJI通常由葡萄球菌引起，常導(dǎo)致假體翻修，但由于缺乏特異度及非侵入性的診斷方法，使得其常在晚期才得以明確診斷。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)可檢測(cè)血清中針對(duì)葡萄球菌黏液多糖抗原的抗體。以血清中0.35個(gè)ELISA單位抗-葡萄球菌IgM為臨界值診斷PJI的敏感度為89.7%，特異度為95.1%。該實(shí)驗(yàn)可能為遲發(fā)型PJI早期診斷提供敏感、快捷、非侵入性的方法。但其缺點(diǎn)是當(dāng)身體其他部位有葡萄球菌感染時(shí)，會(huì)出現(xiàn)假陽性[17]。

PJI發(fā)生與生物膜形成息息相關(guān)，生物膜中某些抗原表達(dá)上調(diào)會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體。獲取生物膜相關(guān)感染患者的生物樣本(血清、尿液、腦脊液、滑液、膿液)后，應(yīng)用ELISA示蹤這些生物膜相關(guān)抗體可較快速、準(zhǔn)確地診斷PJI，但由于診斷所需試劑較復(fù)雜，還需進(jìn)一步完善[18]。

2　滑液檢查

術(shù)前關(guān)節(jié)穿刺對(duì)于診斷PJI非常有價(jià)值。操作過程中需注意無菌操作，理想情況下所有疑似PJI患者均應(yīng)進(jìn)行此項(xiàng)檢查，除非有禁忌證(如難以控制的凝血障礙)或在計(jì)劃手術(shù)前診斷已非常明確[19]。穿刺得到的樣本可進(jìn)行白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、革蘭氏染色、全套微生物培養(yǎng)等常規(guī)檢查，也可進(jìn)行白細(xì)胞酯酶(LE)、抗菌肽、IL-6和CRP等新檢查。

2.1常規(guī)檢查

一項(xiàng)研究[20]發(fā)現(xiàn)，血清ESR和CRP升高合并滑液白細(xì)胞計(jì)數(shù)>9000/μL對(duì)于診斷PJI的陽性預(yù)測(cè)值達(dá)100%，準(zhǔn)確度達(dá)98%。Cahir等[21]、Trampuz等[22]、Schinsky等[23]研究認(rèn)為，滑液白細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)于診斷PJI具有較高價(jià)值。然而，在滑液內(nèi)混有血液或存在關(guān)節(jié)炎時(shí)，滑液白細(xì)胞計(jì)數(shù)的解讀仍不明確。

2.2新診斷指標(biāo)

2.2.1LE

LE是由遷移到感染處的活性中性粒細(xì)胞分泌的酶，LE檢測(cè)最早應(yīng)用于尿路感染的診斷，近期研究發(fā)現(xiàn)LE檢測(cè)也可用于輔助診斷PJI。在Colvin等[24]的研究中，滑液LE成功預(yù)測(cè)了所有PJI和感染性關(guān)節(jié)炎患者，敏感度達(dá)100%。LE檢測(cè)對(duì)于診斷PJI的特異度、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為97%、95%和100%。滑液LE檢測(cè)結(jié)果陰性即可排除PJI，無需進(jìn)一步檢查[25]。雖然滑液LE檢測(cè)敏感度非常高，而且檢驗(yàn)快速、廉價(jià)，但由于其結(jié)果解讀依賴于顏色變化，因此當(dāng)滑液樣品中混有血液時(shí)，難以讀取結(jié)果。Aggarwal等[4]應(yīng)用微型離心機(jī)或過濾器減少滑液中血液的影響，從而提高了滑液LE檢測(cè)的應(yīng)用價(jià)值。

2.2.2抗菌肽

抗菌肽是具有直接殺傷或抑制細(xì)菌生長作用的多肽大家族，在人體組織內(nèi)發(fā)揮固有免疫屏障的作用，在損傷、感染或其他微環(huán)境刺激下表達(dá)上調(diào)?？咕拇嬖谟谥行粤＜?xì)胞顆粒、上皮細(xì)胞、骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞等中[26]。Paulsen等[27]研究發(fā)現(xiàn)，抗菌肽在健康人群與各種關(guān)節(jié)炎患者的滑膜內(nèi)表達(dá)各不相同，尤其是人β防御素(HBD)-2、HBD-3和抗菌肽LL-37在健康人群滑膜中檢測(cè)不到，而HBD-3和抗菌肽LL-37在骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和化膿性關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)呈現(xiàn)出不同的表達(dá)形式。

α防御素(HNP)是滑液中性粒細(xì)胞針對(duì)病原菌釋放的抗微生物多肽。Deirmengian等[28]研究發(fā)現(xiàn)，引起PJI的常見微生物譜都可以引起HNP陽性。此外，在革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、酵母菌、高毒力微生物和低毒力微生物等引起的PJI中，HNP水平并無明顯差異。Deirmengian等[28]進(jìn)行滑液HNP和LE診斷PJI的敏感度、特異度比較，發(fā)現(xiàn)以HNP 5.2 mg/L為臨界值診斷PJI的敏感度和特異度均為100%，且HNP測(cè)定結(jié)果在所有樣本中均可讀取(包括滑液內(nèi)有血液的樣品)；與此相反，由于比色試紙法測(cè)量LE受滑液內(nèi)混有血液的影響較大，因此敏感度較低(69%)，但其特異度可達(dá)100%。Bingham等[29]研究發(fā)現(xiàn)，HNP-1診斷PJI的敏感度和特異度分別為100%和95%。雖然HNP-1對(duì)診斷PJI的敏感度和特異度高于其他檢查，但并未形成統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此仍需大量研究證明HNP的意義和成本效益。

HBD-3于2006年被發(fā)現(xiàn)在人體骨組織和骨細(xì)胞內(nèi)微量存在。HBD-3是由45個(gè)氨基酸組成的多肽，它是最具前景的一種抗菌肽，可能有助于PJI的診斷、預(yù)防和治療。與萬古霉素等相比，HBD-3在較低水平就具有較強(qiáng)殺菌效應(yīng)[30]。HBD-3在PJI患者滑液中表達(dá)明顯升高，以滑液HBD-3 195.00 pg/mL為臨界值診斷PJI的敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和藥時(shí)曲線下面積(AUC)值分別為60%、85%、75%、73.9%和0.745。HBD-3與IL-4聯(lián)合診斷PJI可將AUC值提高到0.972，HBD-3與IL-6聯(lián)合診斷PJI可將AUC值提高到0.849。

抗菌肽LL-37可殺死細(xì)菌和真菌、抑制并破壞細(xì)菌生物膜，且擁有抗病毒和抗真菌的屬性，在炎癥中發(fā)揮抗菌作用，且在血管生成、創(chuàng)傷愈合和調(diào)控細(xì)胞凋亡方面也發(fā)揮作用。抗菌肽LL-37可誘導(dǎo)多種效應(yīng)，發(fā)揮抗炎和促炎因子的作用，能夠直接有選擇地破壞多種微生物和腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜，而不攻擊正常細(xì)胞[31]。Gollwitzer等[32]研究發(fā)現(xiàn)，PJI患者滑液抗菌肽LL-37水平明顯升高，以滑液抗菌肽LL-37 5 ng/mL為臨界值診斷PJI的敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和AUC值分別為80%、85%、80%、85%和0.875；PJI患者血清抗菌肽LL-37水平并無明顯升高；將抗菌肽LL-37與其他滑液指標(biāo)聯(lián)合，可提高PJI診斷的準(zhǔn)確度，將抗菌肽LL-37與IL-4聯(lián)合診斷PJI的準(zhǔn)確度為91.6%，將抗菌肽LL-37與IL-6聯(lián)合診斷PJI的準(zhǔn)確度為89.5%。由此可見，對(duì)滑液分子標(biāo)記物的聯(lián)合解讀可能更利于PJI的準(zhǔn)確診斷。

2.2.3IL-6和CRP

PJI患者不僅血清IL-6水平系統(tǒng)性上調(diào)，其感染局部滑液IL-6水平也會(huì)有所升高。Randau等[6]研究發(fā)現(xiàn)，以滑液IL-6 2100 pg/mL為臨界值診斷PJI的特異度和敏感度分別為85.7%和59.4%，可通過提高臨界值來提高其特異度，但會(huì)降低敏感度，綜合考慮血清和滑液IL-6水平可更好地輔助診斷PJI。

CRP可激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在感染初發(fā)處(如PJI關(guān)節(jié)內(nèi))可能存在較高表達(dá)水平，因此可通過測(cè)定關(guān)節(jié)內(nèi)滑液CRP水平來作為PJI的診斷工具。Ronde-Oustau等[33]、Parvizi等[34]研究發(fā)現(xiàn)，PJI患者滑液CRP水平明顯升高。Parvizi等[34]研究認(rèn)為，滑液CRP 9.5 mg/L是診斷PJI的最佳臨界值，其敏感度和特異度分別為85%和95%。而Ronde-Oustau等[33]研究認(rèn)為，當(dāng)滑液CRP水平低于2.78 mg/L時(shí)即可排除PJI。由于CRP在感染局部濃度更高，因此滑液CRP水平比血清CRP水平能更好地反映PJI情況。

2.2.4其他滑液生物標(biāo)記物

除上述標(biāo)記物以外，IL-1α、IL-1β、IL-17和粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)等對(duì)PJI均有很好的診斷價(jià)值，準(zhǔn)確度都超過90%，較現(xiàn)有診斷方法準(zhǔn)確度更高[35]。Deirmengian等[1]研究發(fā)現(xiàn)，HNP-1、HNP-2、HNP-3、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(ELA)、殺菌滲透性增強(qiáng)蛋白(BPI)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)和乳鐵蛋白等對(duì)診斷PJI的敏感度、特異度均為100%，另外有8種生物標(biāo)記物(IL-8、CRP、IL-6、IL-1β、IL-1α、IL-10、抵抗素和凝血酶敏感素等)AUC值超過0.9。這些具有抗微生物作用的細(xì)胞因子和蛋白對(duì)診斷PJI有很大價(jià)值。這些生物標(biāo)記物與滑液白細(xì)胞計(jì)數(shù)并無明顯關(guān)聯(lián)，所以它們并非多余的局部炎癥指標(biāo)，而是由其他潛在原因調(diào)節(jié)的標(biāo)記物。因此，滑液生物標(biāo)記物對(duì)PJI診斷具有一定價(jià)值。

3　結(jié)語

PJI的準(zhǔn)確診斷對(duì)于患者的治療至關(guān)重要，但目前的檢查方法多敏感度或特異度較低，而且PJI診斷并無“金標(biāo)準(zhǔn)”，使得診斷非常困難。血清和滑液內(nèi)的生物標(biāo)記物對(duì)于PJI的鑒別診斷有較好的敏感度與特異度，但這些技術(shù)大多仍處于試驗(yàn)階段，尚需結(jié)合臨床實(shí)際找到快速、廉價(jià)、準(zhǔn)確的PJI診斷方法，從而提高臨床診斷PJI的正確性。

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(收稿：2016-01-28；修回：2016-04-07)

(本文編輯：李昱霏)

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200233，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院骨科

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10.3969/j.issn.1673-7083.2016.05.007