劉向陽(yáng)，范　青，馬　輝，程荔春，趙辰陽(yáng)

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 藥學(xué)部，遼寧 大連 116027)

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新型給藥載體在逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥方面的應(yīng)用進(jìn)展

劉向陽(yáng)，范青，馬輝，程荔春，趙辰陽(yáng)

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 藥學(xué)部，遼寧 大連 116027)

腫瘤多藥耐藥(multiple drug resistance，MDR)常出現(xiàn)于腫瘤治療過(guò)程中，目前逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的治療主要有化學(xué)藥物治療、天然藥物治療和基因治療等。部分化學(xué)藥物和天然藥物雖然在體內(nèi)外都有明確的逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR作用，但由于存在給藥途徑受限、給藥劑量較大、體內(nèi)分布廣、靶組織濃度不高、毒副作用明顯等缺點(diǎn)限制了其臨床應(yīng)用。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者將一些新型給藥載體如：脂質(zhì)體、納米粒、微乳以及微球等作為逆轉(zhuǎn)劑的載體，在體內(nèi)外開(kāi)展逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的研究。本文就新型載體劑型包載逆轉(zhuǎn)劑在逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥方面的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

給藥載體；多藥耐藥；逆轉(zhuǎn)；腫瘤治療

[引用本文]劉向陽(yáng)，范青，馬輝，等.新型給藥載體在逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥方面的應(yīng)用進(jìn)展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016,38(5)：500-505.

腫瘤多藥耐藥(multiple drug resistance，MDR)是指腫瘤細(xì)胞在接觸某種化療藥物后，對(duì)該藥物產(chǎn)生耐藥性的同時(shí)，也對(duì)其他一些未曾接觸的、與之化學(xué)結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的藥物產(chǎn)生交叉耐藥性的現(xiàn)象。尋找能夠有效逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的抗腫瘤藥物成為當(dāng)今腫瘤治療中亟待解決的問(wèn)題[1]。

腫瘤MDR的耐藥機(jī)制十分復(fù)雜，主要有以下幾個(gè)方面：(1)P-糖蛋白過(guò)表達(dá)：P-糖蛋白(P- glycoprotein，P-gp)是一種分子量為170 kD的跨膜糖蛋白[2]，早在1976年由Ju Liano等人在耐藥的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，并由人類MDR基因家族中與耐藥相關(guān)的MDR1基因編碼[3]，發(fā)揮著具有ATP依賴性的“藥泵”功能，使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生典型的MDR表型[4]。(2)多藥耐藥相關(guān)蛋白的介導(dǎo)：多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance-associated protein，MRP)，它是在非P-gp-MDR細(xì)胞膜上表達(dá)的一種分子量為190 kD的跨膜糖蛋白，它表現(xiàn)出的作用是和P-gp相同的ATP依賴性的藥泵功能[5-6]。(3)肺耐藥相關(guān)蛋白的介導(dǎo)：肺耐藥相關(guān)蛋白(Lung resistance-related protein，LRP)是一種非糖蛋白[7]，它能阻止一些以細(xì)胞核為靶點(diǎn)的藥物進(jìn)入細(xì)胞核，同時(shí)促使細(xì)胞質(zhì)中的藥物進(jìn)入囊泡,以胞吐的形式排出胞外[8]。(4)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的介導(dǎo)：DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶(TOPOⅠ、TOPOⅡ)是一種能催化DNA超螺旋結(jié)構(gòu)局部構(gòu)型改變的基本核酶，抗腫瘤藥物通過(guò)該酶與DNA交聯(lián)形成可分割共價(jià)復(fù)合物，引起DNA斷裂而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。許多抗腫瘤藥物重要的攻擊靶點(diǎn)即為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，導(dǎo)致該酶減少或活性下降，進(jìn)而腫瘤細(xì)胞不因DNA斷裂而死亡而產(chǎn)生耐藥。有研究者檢測(cè)，敏感細(xì)胞內(nèi)TOPOⅡ含量比耐藥腫瘤細(xì)胞高20倍[9]。(5)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的介導(dǎo)：谷胱甘肽- S-轉(zhuǎn)移酶(GST)是GST超基因家族相關(guān)基因介導(dǎo)的一種與細(xì)胞解毒功能相關(guān)的蛋白家族，它能促進(jìn)藥物的細(xì)胞外排而降低藥物的細(xì)胞毒性，同時(shí)能與抗腫瘤藥物的氧化物結(jié)合，阻止抗腫瘤藥物攻擊腫瘤細(xì)胞，從而產(chǎn)生耐藥。(6)蛋白激酶C的介導(dǎo)：蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)是甘油二脂依賴的PKC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要信號(hào)分子，其活性的增加可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的活性和侵襲力。同時(shí)PKC可以磷酸化P-gp，增強(qiáng)P-gp的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能，進(jìn)而參與腫瘤MDR。(7)抗藥蛋白(sorcin)的介導(dǎo)：基因?qū)嶒?yàn)研究表明，抗藥蛋白基因是重要的多藥耐藥相關(guān)基因。(8)葡萄糖基神經(jīng)酰胺合成酶、粘著斑激酶(FAK)、乳腺癌耐藥蛋白介導(dǎo)的腫瘤MDR。(9)其他：研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子誘導(dǎo)凋亡抑制因子1(Cytokine induced apoptosis inhibitor 1，CIAPIN1)、細(xì)胞色素 P450、微管蛋白(microtubule)與多藥耐藥也具有相關(guān)性[10]。

腫瘤MDR是腫瘤治療過(guò)程中必須面對(duì)的問(wèn)題，目前逆轉(zhuǎn)MDR的方法主要有化學(xué)藥物治療、天然藥物治療和基因治療等[11]。針對(duì)腫瘤MDR發(fā)生的機(jī)制，一種有效逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的藥物應(yīng)具備以下特點(diǎn)[12]：(1)脂溶性小分子且能夠容易的通過(guò)細(xì)胞膜與多藥耐藥蛋白相結(jié)合。(2)較好的劑量耐受性，能夠重復(fù)給藥以保持細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，進(jìn)而競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合多藥耐藥蛋白。(3)在完全逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的同時(shí)，具有較小的毒副作用。目前，部分化學(xué)藥物和天然藥物雖然在體內(nèi)外都有明確的逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR作用，但由于存在給藥途徑受限、給藥劑量較大、體內(nèi)分布廣、靶組織濃度不高、毒副作用明顯等缺點(diǎn)限制了其臨床應(yīng)用。為了解決這些問(wèn)題，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者將一些新型給藥載體如：脂質(zhì)體、納米粒、微乳以及微球等作為逆轉(zhuǎn)劑的載體，在體內(nèi)外開(kāi)展逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的研究，取得了明顯的進(jìn)步。本文將按照具體的劑型分類，介紹國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展情況。

1　脂質(zhì)體

早在20世紀(jì)60年代，英國(guó)學(xué)者Bamghman等發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體，其主要結(jié)構(gòu)是由脂質(zhì)雙分子層形成的閉合囊泡[13]，具有良好的靶向性、選擇性和通透性。脂質(zhì)體作為藥物載體具有親水性和親脂性，延緩包載藥物釋放、靶向性及減輕毒副反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，是臨床應(yīng)用較早，發(fā)展最為成熟的一類新型靶向制劑。作為抗腫瘤藥物載體具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)靶向性和淋巴定向性，抗腫瘤藥物的脂質(zhì)體能夠選擇性的殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)抗腫瘤藥物對(duì)淋巴細(xì)胞的定向性，改變藥物在組織中的分布，提高藥效且降低毒副作用。(2)緩控釋性，藥物被包封在脂質(zhì)體內(nèi)，能夠?qū)崿F(xiàn)緩、控釋放，控制或延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。(3)較好的組織相容性和細(xì)胞親和性。(4)降低藥物本身的毒性。(5)保護(hù)藥物結(jié)構(gòu)的完整性，提高藥物的穩(wěn)定性。

1.1脂質(zhì)體包載逆轉(zhuǎn)劑

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織內(nèi)的血管通透性較好，而淋巴系統(tǒng)卻不全，因此脂質(zhì)體能夠在腫瘤組織處聚集。林力等[14]的研究提示，與5-氟尿嘧啶相比較，5-氟尿嘧啶核苷前藥脂質(zhì)體對(duì)人鼻咽癌HNE-1細(xì)胞具有很好的生長(zhǎng)增殖抑制作用。范青等[15]通過(guò)川芎嗪脂質(zhì)體對(duì)人白血病細(xì)胞株K562多藥耐藥逆轉(zhuǎn)作用的研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪脂質(zhì)體非細(xì)胞毒性劑量濃度下可顯著降低ADM對(duì)K562/ADM細(xì)胞的IC50，抗藥性逆轉(zhuǎn)為11.2倍，低毒劑量抗藥性逆轉(zhuǎn)為178倍，呈明顯的劑量依賴性。

1.2脂質(zhì)體包載抗腫瘤藥物與逆轉(zhuǎn)劑復(fù)合物

利用脂質(zhì)體作為給藥載體，可以將抗腫瘤藥物和小分子的MDR逆轉(zhuǎn)劑的復(fù)合物靶向送達(dá)腫瘤組織內(nèi)發(fā)揮作用，大幅度的降低了兩者的毒副作用。Lo YL等[16]將鐵調(diào)素和表柔比星復(fù)合物包裹在聚乙二醇化的脂質(zhì)體中，并作用于人類鱗狀細(xì)胞癌SCC15和人類胚胎癌NT2D1細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)鐵調(diào)素能夠通過(guò)抑制P-gp和活性氧簇(ROS并激活線粒體凋亡途徑，顯著增加腫瘤細(xì)胞對(duì)表柔比星脂質(zhì)體的攝取，且明顯增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性，達(dá)到逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的目的。余南榮等[17]包載針對(duì)STAT3的siRNA納米脂質(zhì)體STAT3/DOTAP-Lip，用于抑制目的癌基因STAT3表達(dá)，改善胃癌耐藥細(xì)胞的化療藥物的敏感性。研究表明，STAT3/DOTAP-Lip在體外實(shí)驗(yàn)中可有效抑制STAT3的蛋白與基因表達(dá)；顯著提高順鉑(DDP)對(duì)胃癌細(xì)胞的殺傷作用。在體內(nèi)DDP耐藥胃癌動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，可明顯抑制耐藥腫瘤生長(zhǎng)，有效改善耐藥腫瘤對(duì)DDP的敏感性，實(shí)現(xiàn)腫瘤MDR的逆轉(zhuǎn)。

1. 3免疫脂質(zhì)體

利用免疫脂質(zhì)體與腫瘤細(xì)胞的相互作用，采用介導(dǎo)內(nèi)化的抗體作為引導(dǎo)裝置，將大劑量的抗腫瘤藥物送達(dá)腫瘤細(xì)胞內(nèi)，大幅度的提高抗腫瘤藥物的生物利用度，進(jìn)而達(dá)到逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的目的。Apte A等[18]制備細(xì)胞穿透肽修飾的阿霉素脂質(zhì)體，作用于耐藥的人類卵巢癌細(xì)胞(SKOV-3)，結(jié)果表明，與非修飾脂質(zhì)體相比，免疫脂質(zhì)體能夠通過(guò)增強(qiáng)阿霉素對(duì)耐藥細(xì)胞的細(xì)胞毒性實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。此外，靜脈注射免疫脂質(zhì)體到腫瘤小鼠體內(nèi)時(shí)，顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)，并且減少對(duì)其他藥物的抗藥性。

1.4長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體

脂質(zhì)體經(jīng)過(guò)PEG修飾后，親水性和柔順性得到增加，有效避免單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬，減少脂質(zhì)體脂膜與血漿蛋白的相互作用，延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間，從而有利于實(shí)現(xiàn)對(duì)肝脾以外的其他組織或器官的靶向作用。同時(shí)，利用抗體或配體對(duì)PEG的末端進(jìn)行修飾，不僅保持長(zhǎng)循環(huán)，而且實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向作用。

2　納米粒

納米粒是指由天然或合成高分子材料制成的粒徑在1～1000 nm的固態(tài)膠體微粒。根據(jù)制備材料的不同可分為聚合物納米粒、固體脂質(zhì)納米粒和長(zhǎng)循環(huán)納米粒。以納米粒為給藥載體的抗腫瘤藥物較傳統(tǒng)給藥載體體現(xiàn)出了諸多的優(yōu)點(diǎn)。首先，納米粒毒性較小，而且能夠提高藥物的溶解度和生物利用度。其次，納米粒具有靶向性，不僅可以增加腫瘤部位的藥物濃度和延長(zhǎng)藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的滯留時(shí)間，而且能夠減少不良反應(yīng)的發(fā)生[19]。

2.1固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)

固體脂質(zhì)納米粒系指以生物相容的高熔點(diǎn)脂質(zhì)為骨架材料制成的納米粒，將藥物包裹或夾嵌于類脂核中，具有物理穩(wěn)定性高、藥物泄漏少、緩釋性好、毒性低且易于大規(guī)模生產(chǎn)等特點(diǎn)。Liu M等[20]制備了羥基喜樹(shù)堿固體脂質(zhì)納米粒，在體內(nèi)、外分別作用于人肝癌細(xì)胞HepG2，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該羥喜樹(shù)堿固體脂質(zhì)納米粒不僅能夠顯著增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物的蓄積，而且能夠靶向的增強(qiáng)羥喜樹(shù)堿對(duì)肝腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性，有效逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。

2.2長(zhǎng)循環(huán)納米粒(long-circulating nanoparticles)

長(zhǎng)循環(huán)納米粒是指在普通納米粒的表面用親水性的高分子材料如聚乙二醇，聚氧乙烯，聚山梨酯80等以物理吸附或化學(xué)鍵合的方法進(jìn)行修飾。這一類聚合物可以將粒子表面隱藏起來(lái)，從而“躲過(guò)”單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(MPS)的吸收和血漿蛋白的調(diào)理，增加在血液中的循環(huán)時(shí)間，達(dá)到緩釋的效果。Zafar S等[21]制備了米托蒽醌二鹽酸鹽(MTO)的長(zhǎng)循環(huán)納米粒，其中通過(guò)脫氧膽酸鈉制備二者的復(fù)合物，克服MTO包封率低和脂溶性差的缺點(diǎn)，同時(shí)包載P-gp抑制劑實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的作用。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，該MTO納米粒能夠明顯降低腫瘤MDR的發(fā)生，減少巨噬細(xì)胞的吞噬而增加MTO在血液中的駐留時(shí)間，體現(xiàn)出了長(zhǎng)循環(huán)行為。

3　微　球(microspheres)

微球制劑是指藥物與適當(dāng)?shù)妮d體通過(guò)微囊化技術(shù)形成的微球，粒徑范圍為納米級(jí)別，屬于膠體范疇，又被稱為納米球。微球制劑不僅可以及時(shí)快速釋放藥物，維持靶向部位較高的藥物濃度，在臨床給藥方式也是多元化的，具有藥物療效持久、安全性高等特點(diǎn)。此外微球技術(shù)在緩控釋給藥系統(tǒng)和靶向給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用也具有極其重要的意義。制備微球的載體材料很多，主要分為天然高分子微球(如淀粉微球、白蛋白微球、明膠微球、殼聚糖等)和合成聚合物微球(如聚乳酸微球)。

Cheng J等[22]將葡萄糖氧化酶(GOX)包封在藻酸鹽-殼聚糖微球(GOX-MS)中，該微球通過(guò)葡GOX產(chǎn)生活性氧(ROS)表現(xiàn)出在體外和體內(nèi)抗癌作用。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，將GOX-MS作用于小鼠乳腺癌耐藥細(xì)胞時(shí)，在相同的GOX劑量和培養(yǎng)時(shí)間下，更小粒徑的GOX-MS會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生更大的細(xì)胞毒性。表明納米級(jí)的微球制劑對(duì)逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR是一種有效的手段。

4　微　乳(microemulsion)

微乳是納米級(jí)別的小液滴，是由油相、水相和表面活性劑按照合適的比例，形成的一種透明或者半透明的、低粘度的、各向同性且熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體分散體系。微乳的口服制劑可以大幅度提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度；微乳的經(jīng)皮制劑不僅能提高載藥量和藥物的穩(wěn)定性，而且降低角質(zhì)層的阻礙，使藥物能更容易被吸收且毒副作用較少；微乳的注射劑具有熱穩(wěn)定性好和粘度低的特點(diǎn)，可以減輕注射時(shí)疼痛。此外，將某些藥物包裹于微乳中，給藥后藥物能緩慢釋放，具有緩控釋作用和靶向性作用。

馬輝等[23]將丹參酮制備成水包油型微乳，克服了丹參酮水溶性差，生物利用度低等缺點(diǎn)，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞對(duì)丹參酮的攝取，使其具有快速的生物分散度和靶向性等特點(diǎn)。在體外Tan-M聯(lián)合阿霉素作用于K562/ADM，結(jié)果顯示無(wú)毒性劑量的Tan-M可顯著降低ADM對(duì)K562/ADM細(xì)胞的IC50，抗藥性逆轉(zhuǎn)為3.88倍；低毒劑量的Tan-M逆轉(zhuǎn)倍數(shù)為3.97倍。證明Tan-M體外對(duì)人白血病細(xì)胞K562/ADM有明顯的細(xì)胞毒作用和MDR逆轉(zhuǎn)作用。通過(guò)流式細(xì)胞儀技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，丹參酮微乳一定程度上可以下調(diào)P-gp的表達(dá)，促使腫瘤細(xì)胞凋亡，因此可以實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。

5　聚合物膠束(polymeric micelles)

聚合物膠束作為一種膠態(tài)分散體，是一類由親水鏈與疏水鏈在水溶液中自發(fā)排列形成的兩親性聚合物，疏水片段形成膠束內(nèi)核，親水片段形成膠束外殼，藥物可包裹在膠束的內(nèi)核中[24-25]。同時(shí)，聚合物膠束作為一種新的給藥系統(tǒng)，具有熱力學(xué)穩(wěn)定性、被動(dòng)靶向性和生物相容性等特性，如果對(duì)親水性表面進(jìn)行適當(dāng)?shù)男揎棧€可以實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向性等優(yōu)勢(shì)。因此，以聚合物膠束作為抗腫瘤藥物載體，不僅可以降低藥物的毒副作用、提高治療效果，而且包載抗腫瘤藥物的聚合物膠束還可逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR[26]。

Yoncheva K等[27]將紫杉醇制備成膠束，明顯的減輕P-gp對(duì)藥物的外排作用，增加藥物在胃腸道停留的時(shí)間，促進(jìn)藥物吸收，極大的提高紫杉醇的生物利用度。陳亮岑[28]制備了載多烯紫杉醇的混合膠束(PF-DTX)，增加了膠束對(duì)腫瘤細(xì)胞的敏感性和主動(dòng)靶向性，提高了紫杉醇的抗腫瘤活性，同時(shí)降低了其對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用。同時(shí)，通過(guò)存在于腫瘤新生血管上的CD13受體介導(dǎo)該系統(tǒng)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。

6　樹(shù)枝狀聚合物(dendrimer)

樹(shù)枝狀聚合物是一類具有樹(shù)枝狀骨架和球狀外形結(jié)構(gòu)的納米級(jí)聚合物。樹(shù)枝狀分支的末端連接著許多的活性官能團(tuán)，藥物既可以被包封于骨架內(nèi)部的空腔，也可以化學(xué)偶聯(lián)在樹(shù)枝狀聚合物表面的官能團(tuán)上。表面的官能團(tuán)還能同時(shí)連接多種特異性靶向配基，實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體某些器官、組織和細(xì)胞的特異性作用，從而將藥物帶到病變部位實(shí)現(xiàn)靶向治療。同時(shí)，樹(shù)枝狀聚合物粒徑很小，這使得以樹(shù)枝狀聚合物為基礎(chǔ)制備的納米粒具有較強(qiáng)的高通透高滯留效應(yīng)效應(yīng)(enhanced permeability and retention，EPR)，從而對(duì)腫瘤組織實(shí)現(xiàn)被動(dòng)靶向給藥，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。

Gary G等[29]通過(guò)使用從髓鞘堿性蛋白衍生出的13肽，合成含有苯丁酸氮芥的肽偶聯(lián)樹(shù)枝狀聚合物，能夠顯著提高苯丁酸氮芥對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性。同時(shí)，顯著的增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)苯丁酸氮芥的敏感性。

7　主動(dòng)靶向修飾的給藥載體

主動(dòng)靶向制劑是指用修飾的藥物載體作為“定向?qū)棥?，將藥物定向的運(yùn)送到靶點(diǎn)部位，提高靶區(qū)的有效藥物濃度。通過(guò)修飾特殊的配體，使藥物載體能夠特異性的與靶細(xì)胞的受體相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)藥物治療的主動(dòng)靶向性。如果連接單克隆抗體，可以使載藥微粒具有免疫功能，避免了藥物被巨噬細(xì)胞的吞噬和在肝臟的消除，改變藥物在體內(nèi)原有的自然分布，使藥物富集到特定的靶點(diǎn)部位。也可將藥物修飾成前體藥物，在非活性部位時(shí)呈現(xiàn)為未被激活的藥理惰性物，在活性部位時(shí)被激活并在特定靶區(qū)發(fā)揮作用。

陳文慧等[30]制備了堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子單克隆抗體(monoclonal antibody to basic fibroblast growth factor，bFGF mAb)，靜脈注射后能迅速到達(dá)富含bFGF的肝、肺組織，具有主動(dòng)靶向性，可提高腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性。

多肽修飾的靶向脂質(zhì)體借助受體與多肽配體的特異性相互結(jié)合作用，使得脂質(zhì)體靶向的到達(dá)含有配體特異性受體的組織器官或者細(xì)胞中，不僅增加藥物的靶向選擇性，而且降低了毒副作用，進(jìn)而提高藥物的治療指數(shù)，表現(xiàn)出良好的研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用前景[31]。趙辰陽(yáng)等[32]將川芎嗪制備成多肽修飾殼聚糖納米粒，不僅具有良好的穩(wěn)定性，而且具有緩控釋性和主動(dòng)靶向性。在抗腫瘤方面不僅提高藥物的作用效果，減少了毒副作用，而且具有逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR作用[33]。

8　無(wú)機(jī)載藥系統(tǒng)和DNA納米載藥系統(tǒng)

8.1無(wú)機(jī)載藥系統(tǒng)

近年來(lái)，無(wú)機(jī)載藥系統(tǒng)開(kāi)始發(fā)展起來(lái)，在生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用也逐漸增加。其包括碳納米管、介孔二氧化硅、量子點(diǎn)、金屬納米粒及磁納米粒等，是一類非常有潛力的藥物載體[34]。雖然無(wú)機(jī)載藥系統(tǒng)在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用存在一定的局限性，但作為逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的藥物載體具有很大的發(fā)展前景。

Jia L等[35]利用負(fù)載紫杉醇和粉防己堿的多功能介孔二氧化硅納米粒子(PTX/TET-CTAB@MSN)作用于人乳腺癌耐藥細(xì)胞(MCF-7/ADR)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該納米粒能顯著提高藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的濃度，逆轉(zhuǎn)了腫瘤細(xì)胞的MDR。

8.2DNA納米載藥系統(tǒng)

DNA載藥系統(tǒng)具有良好的可編程性和可設(shè)計(jì)性，通過(guò)將藥物封裝或連接到生物相容性和水溶性良好的DNA納米結(jié)構(gòu)，從而克服藥物穩(wěn)定性差、水溶性差和循環(huán)時(shí)間短等缺點(diǎn)。DNA納米載藥系統(tǒng)在逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性方面亦有報(bào)道，有課題組構(gòu)建了DNA正四面體載藥系統(tǒng)，其具有良好的生物相容性，包載阿霉素后能夠顯著逆轉(zhuǎn)人乳腺癌耐藥細(xì)胞的抗藥性[36]。

9　小結(jié)與展望

新型給藥系統(tǒng)在逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR方面的應(yīng)用，雖然一定程度上克服了原有抗腫瘤藥物的諸多缺點(diǎn)，使藥物易吸收且低毒高效，提高藥物的靶向性，一定程度的增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性等。但在也存在不足，例如脂質(zhì)體的穩(wěn)定性差，納米粒載體具有一定毒性有時(shí)不夠穩(wěn)定，臨床應(yīng)用研究尚不完善等；微乳微球受其界面波動(dòng)性的影響，其中所含有的表面活性劑等具有毒性和刺激性；多肽主動(dòng)修飾的給藥載體具有不確定性且靶向性不穩(wěn)定等。同時(shí)腫瘤MDR的發(fā)生是腫瘤耐藥機(jī)制十分復(fù)雜，往往是多種機(jī)制同時(shí)發(fā)生的結(jié)果，因此期待學(xué)者們?cè)谖磥?lái)的研究中，開(kāi)展對(duì)耐藥產(chǎn)生機(jī)制和逆轉(zhuǎn)機(jī)制的深入研究，并不斷完善給藥載體系統(tǒng)和靶向給藥技術(shù)，從而全方位，多途徑的實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR，以推動(dòng)臨床腫瘤治療技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展。

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本刊被國(guó)際重要數(shù)據(jù)庫(kù)收錄情況

本刊已被下列國(guó)際重要數(shù)據(jù)庫(kù)收錄。包括：(1)美國(guó)《化學(xué)文摘》(CA, Chemical Abstracts)；(2)荷蘭《醫(yī)學(xué)文摘》(EM，Excepta Media)；(3)美國(guó)《劍橋科學(xué)文摘(自然科學(xué)版)》(CSA Natural Science)；(4)美國(guó)《烏利希期刊指南》(Ulrich PD，Ulrich's Periodicals Directory)；(5)荷蘭《文摘與引文數(shù)據(jù)庫(kù)》(Scopus)；(6)英國(guó)《農(nóng)業(yè)與生物科學(xué)研究文摘》(CAB Abstracts，Centre for Agriculture and Bioscience Abstracts)；(7)英國(guó)《公共健康》(Global Health，Centre for Agriculture and Bioscience Abstracts)。

Application progress of novel targeted drug delivery systems in reversing the multiple drug resistance

LIU Xiang-yang, FAN Qing, MA Hui, CHENG Li-chun, ZHAO Chen-yang

(DepartmentofPharmaceutics,theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116027,China)

Reversing the multi-drug resistance is one of the big problems in the process of tumor therapy. The methods of reversing tumor MDR mainly include chemical drugs, natural medicine and gene therapy. However, the clinical application is limited due to limited administration route, large drug dosage, wide distribution, low concentrations of the target tissue, obvious side effects and so on. Lately, the new drug delivery systems including liposome, nanoparticles, microspheres, microemulsion, etc. have been used to reverse multidrug resistance in vitro study. In this paper, we summarized the application of current drug delivery systems in reversing multidrug resistance.

drug delivery system; multiple drug resistance; reverse; tumor therapy

大連市科技計(jì)劃項(xiàng)目 (2012E15SF155)

劉向陽(yáng)(1986-)，男，遼寧大連人，碩士研究生。E-mail: liuxiangyang1986@hotmail.com

范 青，教授。E-mail: fq731@ sina.com

??述

10.11724/jdmu.2016.05.21

R969

A

1671-7295(2016)05-0500-06

2015-11-27；

2016-09-15)