100853　北京　解放軍醫(yī)學(xué)院(臧紅)；解放軍第三○二醫(yī)院(臧紅，沈宏輝，辛紹杰)

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炎性體NLRP3及其在肝損傷中的作用

臧紅沈宏輝辛紹杰

100853北京解放軍醫(yī)學(xué)院(臧紅)；解放軍第三○二醫(yī)院(臧紅，沈宏輝，辛紹杰)

炎性體(inflammasome)是新近發(fā)現(xiàn)的一類位于胞內(nèi)的多蛋白復(fù)合體，參與人體的炎癥和免疫反應(yīng)，和遺傳代謝病、糖尿病、動脈粥樣硬化、腸道炎癥、腫瘤以及肝病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，炎性體相關(guān)疾病的分子機(jī)制等研究逐漸成為國際熱點(diǎn)[1-4]。

炎性體的核心成分為核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體(nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptors，NLRs)家族蛋白或PYHIN家族蛋白，主要包括NLRs家族的NLRC4、NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP12和PYHIN家族的AIM2、IFI16。炎性體激活炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1 (cysteiny aspartate-specific protease，Caspase-1)和白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)的解離和活化，進(jìn)而導(dǎo)致復(fù)雜的細(xì)胞反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，啟動局部和全身炎癥反應(yīng)[5]。NLRP3炎性體是目前研究最為充分的炎性體，與多種疾病有關(guān)。NLRP3炎性體由NOD樣受體NLRP3，接頭分子ASC(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD)及效應(yīng)分子procaspase-1組成。NLRP3是這一大分子復(fù)合體中的關(guān)鍵組成部分，并激發(fā)caspase-1依賴性細(xì)胞因子IL-1β、IL-18前體細(xì)胞成熟[6]。

一、NLRP3炎性體的激活

NLRP3主要表達(dá)于樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞[7]。在原代培養(yǎng)的肝細(xì)胞幾乎不表達(dá)NLRP3，體外應(yīng)用脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)刺激肝細(xì)胞可引起NLRP3強(qiáng)表達(dá)[8]。正常情況下NLRP3與熱休克蛋白90等分子伴侶結(jié)合在一起，處于自我抑制狀態(tài)。NLRP3炎性體通過細(xì)胞內(nèi)的病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)和危險相關(guān)分子模式(danger-associated molecular patterns，DAMPs)在炎癥和天然免疫反應(yīng)過程中發(fā)揮作用，當(dāng)受到PAMPs或DAMPs刺激后NLRP3募集ASC，通過ASC與procaspase-1結(jié)合組裝成炎性體。炎性體可以將無活性的procaspase-1轉(zhuǎn)化為有活性的caspase-1，活性caspase-1分子不僅可以將IL-1β前體(pro-IL-1β)和IL-18前體(pro-IL-18)轉(zhuǎn)化為有活性的IL-1β和IL-18分子發(fā)揮生物學(xué)作用，而且可以介導(dǎo)炎癥型細(xì)胞死亡(pyroptosis)[9]。NLRP3炎性體激活分2步：首先是位于細(xì)胞膜的Toll樣受體(toll-like receptor，TLR)激活后通過核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)促進(jìn)胞內(nèi)NLRP3炎性體各分子轉(zhuǎn)錄和翻譯，然后在炎性體激活劑的作用下激活NLRP3炎性體[7]。

NLRP3炎性體激活的具體分子機(jī)制尚未完全明確，NLRP3炎性體可被多種刺激物激活的特點(diǎn)，使NLRP3成為功能最為復(fù)雜也是最為重要的炎性體，但目前我們對NLRP3的活化仍知之甚少[10]。目前認(rèn)為與細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流、胞漿內(nèi)cAMP減少和鈣離子濃度升高、溶酶體損傷、產(chǎn)生活性氧(ROS)等有關(guān)[11,12]。NLRP3炎性體能夠被多種物理和化學(xué)因子激活。其中有外源性微生物刺激物，包括LPS，脂寡糖，核酸，胞壁酰二肽(MDP)，某些穿孔毒素如肺炎球菌溶血素，刺尾魚毒素等；環(huán)境大分子無機(jī)晶體結(jié)構(gòu)，如石棉、二氧化硅等；內(nèi)源性信號如細(xì)胞內(nèi)ATP、尿酸晶體、透明質(zhì)酸和硫酸肝素、可溶性β原纖維等[7]。NLRP3炎性體也可被壞死細(xì)胞但非凋亡細(xì)胞激活，釋放IL-1β和IL-18，引起所謂的無菌性炎癥反應(yīng)[13]。NLRP3炎性體激活后促進(jìn)免疫細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)分子IL-1β和IL-18，IL-1β、IL-18和受體結(jié)合后觸發(fā)一系列信號通路，激活單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞分泌IL-6、IL-8、TNF-α等多種促炎細(xì)胞因子、黏附分子和趨化因子，募集炎癥細(xì)胞，在炎癥和天然免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用[14]。

上述大量不同的NLRP3活化因子，并非每一個因子都能直接與炎性體結(jié)合，所以有人提出，炎性體的激活可能存在共同的分子或通路。研究表明有三條可能的通路：第一個假設(shè)的通路是ROS，認(rèn)為ROS是NLRP3炎性體激活的近端信號。ROS是古老且高度保守的危險信號，在許多經(jīng)過檢測的NLRP3活化因子處理后觀察到ROS產(chǎn)物升高[15]。第二條通路是細(xì)胞內(nèi)鉀離子濃度下降，通過內(nèi)源性離子通道或細(xì)菌穿孔毒素，造成炎性體激活。根據(jù)這兩個假設(shè)，隔離NLRP3活化因子引起的ROS或阻滯NLRP3活化因子引起的K+流出，可抑制NLRP3激活，減少caspase-1的活化和IL-1β的形成[16]。第三個假設(shè)是由于吞噬微粒或活的病原導(dǎo)致溶酶體膜破壞，造成NLRP3活化分子進(jìn)入細(xì)胞溶質(zhì)，很可能是組織蛋白酶B或組織蛋白酶修飾的蛋白[17]。Shimada等[18]提出了一個將三種NLRP活化可能機(jī)制統(tǒng)一的理論：細(xì)胞內(nèi)K+離子外流、溶酶體膜破壞和ROS信號共同導(dǎo)致氧化線粒體DNA而后激活NLRP3炎性體。

二、NLRP3炎性體的負(fù)調(diào)控

炎性體信號通路與其他信號通路之間存在密切聯(lián)系，炎性體的激活受到嚴(yán)密、精確的調(diào)控。目前宿主對炎性體負(fù)調(diào)控機(jī)制主要包括：含有PYCARD結(jié)合域的蛋白分子能夠在一定程度上競爭炎性體中心PYCARD區(qū)，從而抑制信號傳遞[19]； TRIM 30(tripartitemotif protein)通過降解TLR信號通路中的TAB2/TAB3來負(fù)性調(diào)控NF-κB的活化[20]；也有研究表明細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高可導(dǎo)致NLRP3抑制[21]，微小RNA miR-223能夠特異靶向于NLRP3 mRNA的3’UTR區(qū)，從而抑制NLRP3 mRNA的表達(dá)[22]。此外I型干擾素可以調(diào)控NLRP3炎性體活性，IFN-β可誘導(dǎo)內(nèi)源性一氧化氮(NO)，NO能夠?qū)LRP3分子進(jìn)行硫醇亞硝基化修飾抑制其募集ASC，從而抑制NLRP3炎性體的激活[23]。下調(diào)NLRP3炎性體激活的另一機(jī)制是通過特異性免疫系統(tǒng)的作用，2009年Guarda等[24]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠CD4+效應(yīng)性和記憶性T細(xì)胞能夠以細(xì)胞-細(xì)胞接觸的方式抑制NLRP1、NLRP3炎性體介導(dǎo)的caspase-1活化和IL-1β成熟，而受體-配體結(jié)合的方式可以取代這種細(xì)胞-細(xì)胞相接觸的抑制方式，活化的T細(xì)胞表面表達(dá)的腫瘤壞死因子家族配體如CD40配體(CD40 ligand，CD40L/CD154)與受體CD40結(jié)合時，可抑制巨噬細(xì)胞NLRP3炎性體的激活，減少IL-1β和IL-18分泌，這種抑制由P2X7R介導(dǎo)，但CD4+T細(xì)胞對非P2X7R介導(dǎo)的NLRP3炎性體的激活并未表現(xiàn)出明顯的抑制作用。單獨(dú)的CD40L也能抑制明礬等激活劑導(dǎo)致的巨噬細(xì)胞NLRP3炎性體激活、caspase-1活化和IL-1β分泌?？傊琋LRP3炎性體的調(diào)控極其復(fù)雜。

三、NLRP3炎性體與肝損傷

越來越多的研究顯示，NLRP3炎性體與肝損傷有密切關(guān)系。正常肝組織低表達(dá)NLRP3，四氯化碳等藥物注射導(dǎo)致肝組織損傷后肝內(nèi)嗜中性細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞增加，NLRP3表達(dá)升高，且主要表達(dá)于庫普弗細(xì)胞等非實質(zhì)細(xì)胞，肝細(xì)胞表達(dá)很弱。體外培養(yǎng)證實Kupffer細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)NLRP3、肝星狀細(xì)胞(Hepatic stellate cell，HSC)低表達(dá)NLRP3、肝細(xì)胞基本不表達(dá)NLRP3，但是HSC和肝細(xì)胞體外受到LPS刺激后其NLRP3表達(dá)水平明顯升高，并伴隨IL-1β和TNF-α的升高[25]。急性肝衰竭發(fā)生時IL-1β、IL-18和caspase-1顯著升高[26]，慢加急性肝衰竭早期患者單核細(xì)胞被LPS刺激后IL-1β水平顯著高于健康人，而晚期患者其IL-1β水平降低[27]，IL-1受體拮抗劑治療有助于緩解小鼠肝衰竭病情[28]。

NLRP3炎性體不僅是一個危險信號傳感器，也是一個氧化應(yīng)激和炎癥性疾病的調(diào)節(jié)位點(diǎn)[10]。D-氨基半乳糖(D-Galactosamine，GalN)和LPS常被用于研究肝臟炎癥反應(yīng)及其引起的暴發(fā)性肝衰竭導(dǎo)致肝臟功能障礙的發(fā)生機(jī)制。血紅素氧合酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)是細(xì)胞保護(hù)酶，具有抗炎和對細(xì)胞氧化應(yīng)激的抗氧化作用。HO-1可通過抑制NLRP3信號通路保護(hù)肝臟對抗GalN/LPS引起的炎癥。Kim等[29]研究了GalN/LPS引起肝損傷的過程中NLRP3炎性體的激活以及HO-1在炎性體信號通路中的作用。C57BL/6小鼠在GalN/LPS處理前12 h、2 h分別先給予HO-1誘導(dǎo)劑氯高鐵血紅素和抑制劑鋅原卟啉(ZnPP)。氯高鐵血紅素誘導(dǎo)HO-1逆轉(zhuǎn)GalN/LPS引起的致死性損傷，而預(yù)先ZnPP處理能阻斷這種改變。在GalN/LPS處理組，GalN/LPS處理后脂質(zhì)過氧化作用顯著增加而谷胱甘肽含量減少，血清IL-1β和TNF-α水平增加，肝臟IL-1β、TNF-α和NLRP3 mRNA增加，肝組織NLRP3、ASC 和caspase-1蛋白表達(dá)增加。氯高鐵血紅素能夠減弱NLRP3與ASC和caspase-1的相互作用，而ZnPP又能消除氯高鐵血紅素的這種作用。GalN/LPS可誘導(dǎo)硫氧化還原蛋白(Thioredoxin-interacting protein，TXNIP)基因的表達(dá)并增強(qiáng)TXNIP與NLRP3的相互作用。研究結(jié)果提示，GalN/LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能是通過TXNIP-NLRP3的相互作用引起NLRP3炎性體活化，HO-1可通過抑制NLRP3信號通路減輕GalN/LPS誘導(dǎo)的肝臟炎癥。

在肝臟缺血/再灌注損傷后ROS介導(dǎo)的NLRP3和AIM2炎性體激活而引起的炎性反應(yīng)中，庫普弗細(xì)胞發(fā)揮重要作用。在產(chǎn)生氧化應(yīng)激過程中信號激發(fā)炎性體的形成與激活。Leemans等[30]的研究顯示在肝移植或肝臟外科切除術(shù)后，肝臟非實質(zhì)細(xì)胞的NLRP3表達(dá)水平升高，伴隨血漿IL-1β、IL-18水平升高，干擾NLRP3表達(dá)可以導(dǎo)致caspase-1、IL-1β、IL-18、TNF-α和IL-6等表達(dá)下降并顯著減輕缺血再灌注損傷引起的肝臟炎癥，抑制IL-1β、IL-18的表達(dá)同樣有助于保護(hù)肝臟缺血再灌注損傷。Kim等[31]檢測肝臟缺血/再灌注損傷中炎性體活化的分子機(jī)制以及ROS種類。發(fā)現(xiàn)肝臟缺血/再灌注損傷引起NLRP3和AIM2炎性體形成，血清釋放IL-1β水平增加，泛連接蛋白-1(Pannexin-1)抑制劑和抗組織蛋白酶B抗體可減弱缺血/再灌注損傷引起的炎性體激活和肝損傷。肝臟缺血/再灌注損傷可增加TXNIP基因的表達(dá)，增強(qiáng)NLRP3與TXNIP的相互作用。應(yīng)用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸處理能顯著減弱肝臟缺血/再灌注損傷后IL-1β蛋白轉(zhuǎn)化；應(yīng)用氯化釓耗竭庫普弗細(xì)胞可顯著減少NLRP3和AIM2炎性體表達(dá)和信號通路的活化，也能減少F4/80陽性細(xì)胞中caspase-1蛋白表達(dá)水平。提示在肝臟缺血/再灌注損傷后ROS介導(dǎo)的NLRP3和AIM2炎性體激活的炎性反應(yīng)中，庫普弗細(xì)胞發(fā)揮重要作用。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和非折疊蛋白反應(yīng)與燒傷時增強(qiáng)肝臟NLRP3炎性體激活有關(guān)。大面積燒傷患者常常發(fā)生膿毒血癥，特別是銅綠假單胞菌，延長代謝紊亂，促進(jìn)多器官衰竭，增加病死率。然而感染相關(guān)代謝紊亂和器官功能不全的分子和細(xì)胞機(jī)制仍不清楚。既往研究結(jié)果顯示，嚴(yán)重?zé)齻∪顺霈F(xiàn)嚴(yán)重、持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，推測內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和非折疊蛋白反應(yīng)與燒傷時NLRP3炎性體激活有關(guān)，并可能激發(fā)肝臟明顯的代謝改變，形成燒傷后肝臟損傷和肝功能不全的病理基礎(chǔ)。研究在建立了體表燒傷面積60%和燒傷后3 d腹腔內(nèi)注射銅綠假單胞菌LPS的大鼠二次打擊模型1 d后，處死動物留取肝組織標(biāo)本進(jìn)行基因表達(dá)檢測和NLRP3炎性體活化、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及糖、脂質(zhì)代謝分析，進(jìn)行血漿ALT、AST等標(biāo)志和肝臟組織化學(xué)檢測了解肝臟損傷情況。結(jié)果顯示，燒傷和注射LPS可誘導(dǎo)肝臟NLRP3炎性體激活，增強(qiáng)肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激和肝損傷，進(jìn)而加重?zé)齻蟠x紊亂[32]。

既往研究顯示，對甲硫氨酸-膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)小鼠應(yīng)用泛Caspase抑制劑VX-166，可阻斷IL-18的成熟分泌，從而減輕脂肪變性和肝纖維化[33]。在NLRP3敲除的小鼠，長期高脂飲食引起的肝脂肪變性情況減輕，提示NLRP3炎性體參與了NASH的發(fā)病機(jī)制[34]。炎性體激活在酒精性肝炎發(fā)病機(jī)制中亦有重要意義，近期研究表明NLRP3炎性體與酒精性肝炎Mallory-Denk小體(Mallory-Denk body，MDB)形成有關(guān)。Peng等[35]應(yīng)用泛素雙染色觀察酒精性肝炎患者肝臟活檢標(biāo)本炎性體激活及其與MDB形成的關(guān)系，結(jié)果顯示酒精性肝炎患者存在NLRP3炎性體激活，并提示MDB可能是炎性體激活程度的一個標(biāo)志。

近年國內(nèi)外在炎性體的構(gòu)成、調(diào)控方面的研究已取得較大進(jìn)展，NLRP3炎性體的激活參與了多種肝病的發(fā)生、發(fā)展，但對該領(lǐng)域的研究目前仍處于早期階段，今后若能系統(tǒng)闡明炎性體激活及調(diào)控機(jī)制，則有助于尋找新的靶向藥物，供臨床診療。

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(本文編輯：馮珉)

(收稿日期：2015-08-27)

通信作者：辛紹杰，Email:xinshaojie302@163.com

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