何小龍 朱海琴 高 漓

(1 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科，桂林市 541004，E-mail：763312505@qq.com；2 江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，萍鄉(xiāng)市 337000)

綜 述

經(jīng)典Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路在膀胱癌發(fā)生與發(fā)展中的作用研究進展▲

何小龍1朱海琴2高 漓1

(1 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科，桂林市 541004，E-mail：763312505@qq.com；2 江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，萍鄉(xiāng)市 337000)

膀胱癌是全世界九大最常見的惡性腫瘤之一，具有多灶性、易復(fù)發(fā)性和較高死亡率的生物學(xué)特征。經(jīng)典Wnt/β-連環(huán)蛋白(β-catenin)信號參與調(diào)控腫瘤細胞的增殖、分化、侵襲和凋亡?，F(xiàn)就經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路在膀胱癌發(fā)生、發(fā)展中的作用進行綜述。

膀胱癌；Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路；發(fā)生；浸潤；轉(zhuǎn)移；綜述

自Nusse等于1982年發(fā)現(xiàn)Wnt基因后[1]，研究者在低等生物及高等生物的不同器官中發(fā)現(xiàn)了一系列Wnt源基因，Wnt信號通路組成分子、作用機制及其功能也逐漸被闡明和認可。Wnt信號通路主要由4條分支構(gòu)成：(1)經(jīng)典Wnt/β-連環(huán)蛋白(β-catenin)信號通路；(2)調(diào)節(jié)紡錘體的方向和非對稱細胞分裂的胞內(nèi)通路；(3)Wnt/Ca2+途徑；(4)平面細胞極性通路。其中學(xué)術(shù)界對經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路的研究最多且最為透徹，該信號通路與惡性腫瘤的關(guān)系也最為密切。膀胱癌是全世界九大最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率均位于我國泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的第一位[2]。Urakami等[3]通過研究認為經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路參與膀胱癌的病理過程，能夠促進腫瘤細胞增殖、抑制凋亡以及促進腫瘤細胞遷移侵襲。

1 經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路

1.1 經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路的組成 經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路是一條在物種進化上高度保守的信號途徑，調(diào)控著胚胎發(fā)育以及成年人體內(nèi)細胞生長、遷移、分化的平衡[4]，參與調(diào)控細胞增殖、分化、侵襲、凋亡、機體免疫及組織修復(fù)等多種病理生理過程。經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路主要由Wnt蛋白、跨膜受體、胞質(zhì)蛋白、核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子及下游靶基因構(gòu)成[5]。其中Wnt蛋白包括Wnt1、Wnt3a、Wnt7b等；跨膜受體包括卷曲蛋白(frizzled，F(xiàn)rz)和輔助性受體[低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6(low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6，LRP 5/6 )]；胞質(zhì)蛋白包括散亂蛋白(dishevelled，Dsh)、軸蛋白(axin)、糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)、結(jié)直腸腺瘤性息肉基因(adenomatous polyposis coli，APC)及β-catenin；核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子包括轉(zhuǎn)錄活化因子[環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element-binding protein，CBP)]及T細胞轉(zhuǎn)錄因子/淋巴樣增強因子(T-cell factor/ lymphoid enhancing factor，TCF/LEF)家族等；下游靶基因包括c-myc、細胞周期蛋白D1(cyclinD1)、凋亡抑制基因Survivin、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)及泛素蛋白酶體(ubiquitin-proteasome，UP)等。

1.2 經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路的作用機制 越來越多的證據(jù)支持經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路在胚胎發(fā)育、腫瘤發(fā)生和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育發(fā)揮著重要作用[6]。在Wnt/β-catenin信號通路受到相關(guān)刺激時，細胞膜外Wnt蛋白同時與Frz和LRP5/6結(jié)合，由此激活了該信號通路的傳導(dǎo)；結(jié)合物活化胞質(zhì)內(nèi)的Dsh，進而抑制由β-catenin、GSK-3、axin與APC等構(gòu)成的降解復(fù)合物的活性，避免了UP對β-catenin 的識別和降解，從而使β-catenin在胞質(zhì)內(nèi)逐漸積聚；隨著β-catenin胞質(zhì)內(nèi)積聚并轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)，與轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEF結(jié)合，刺激下游c-myc、cyclinD1、Survivin 、CD44、VEGF等靶基因的激活，調(diào)控腫瘤細胞的異常增殖，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移(大小、分期、分級)以及患者的生存期和預(yù)后。

2 經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路與膀胱癌的發(fā)生

膀胱癌的發(fā)生與經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路有著密切關(guān)系，與該通路各蛋白質(zhì)表達水平及基因突變有關(guān)。Kastritis等[7]在膀胱癌患者標本中檢測到Wnt/β-catenin信號通路的激活及β-catenin在癌細胞核內(nèi)積聚，表明經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路參與膀胱癌的發(fā)生。

2.1 Wnt蛋白及跨膜受體與膀胱癌的發(fā)生 Wnt蛋白是一類分泌型糖蛋白，目前已發(fā)現(xiàn)19種Wnt蛋白參與腫瘤的發(fā)生。 Malgor等[8]發(fā)現(xiàn)Wnt5a在膀胱癌上的表達明顯高于正常膀胱組織，且Wnt5a的表達與膀胱癌的病理分級、TNM分期及預(yù)后呈正相關(guān)性；Bui等[9]發(fā)現(xiàn)Wnt7b在人類膀胱癌和浸潤性膀胱癌中高表達，正常組織低表達，提示W(wǎng)nt5a和Wnt7b與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)。Rong等[10]發(fā)現(xiàn)Wnt拮抗基因(Wnt inhibitor factor 1，Wif1)的高甲基化異常表達增加膀胱癌的侵襲概率，影響患者的生存期及預(yù)后，提示W(wǎng)if1高甲基化異常表達與膀胱癌密切相關(guān)。

跨膜受體作為高度親和Wnt蛋白的受體，為7次跨膜蛋白，在腫瘤組織中表達上調(diào)。Wnt信號通路中相關(guān)跨膜受體Frz包括Frz1、Frz2、Frz9等。Nambotin等[11]通過在小鼠體內(nèi)注入針對Frz7的小分子肽，可降低細胞存活率，表明FZD7可通過經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路影響原發(fā)性肝癌的發(fā)生。Wang等[12]發(fā)現(xiàn)膀胱癌組織中存在Frz1的異常表達和甲基化，提示跨膜受體卷曲蛋白Frz1可通過Wnt/β-catenin信號通路影響膀胱癌的發(fā)生。

2.2 Wnt/β-catenin信號通路胞質(zhì)蛋白與膀胱癌的發(fā)生 Ilyas等[13]發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展與胞質(zhì)蛋白(APC、axin、β-catenin和GSK-3β)自身的突變致其不恰當(dāng)?shù)募せ蠲芮邢嚓P(guān)。在經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路，β-catenin起著正向調(diào)節(jié)作用，axin、APC、GsK-3B等則起著負向調(diào)節(jié)作用。

APC是一種抑癌基因，在細胞周期、運動、黏附以及信號傳導(dǎo)過程中發(fā)揮著重要的作用。APC突變可引起胞質(zhì)內(nèi)β-catenin積累，導(dǎo)致腺瘤的形成，APC突變最常見于結(jié)直腸癌。Kastritis等[7]也發(fā)現(xiàn)APC啟動子甲基化導(dǎo)致其在膀胱癌中表達異常，甲基化程度與膀胱癌的復(fù)發(fā)及進展程度呈正相關(guān)，APC啟動子甲基化是膀胱癌形成的早期事件，并隨著膀胱癌的侵襲轉(zhuǎn)移逐步積累，參與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展。

axin是一種支架蛋白，在Wnt/β-catenin信號通路中主要參與形成axin/GSK-3β/APC/β-catenin蛋白降解復(fù)合體。axin基因的突變可能使axin蛋白功能異?；虮磉_減少，進而使胞質(zhì)內(nèi)axin降低，或使介導(dǎo)胞質(zhì)內(nèi)β-catenin降解的axin/GSK-3β/APC/β-catenin蛋白降解復(fù)合體形成受限，從而引起β-catenin在細胞內(nèi)的聚積；Moon等[14]發(fā)現(xiàn)，axin的遺傳變異可激活Wnt 信號通路，從而促進膀胱癌的發(fā)生，提示經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路參與膀胱癌的發(fā)生。

β-catenin是經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路中調(diào)控下游靶基因的核心因子，可調(diào)控胚胎發(fā)育、細胞增殖、侵襲及組織修復(fù)等多種病理生理過程，它由胞質(zhì)內(nèi)向細胞核積聚是該信號通路被激活后行使功能的標志。研究者發(fā)現(xiàn)β-catenin在細胞質(zhì)積聚與結(jié)直腸癌[15]、乳腺癌[16]、前列腺癌[17]和膀胱癌的發(fā)生有密切關(guān)系。大量研究數(shù)據(jù)表明腫瘤的發(fā)生與經(jīng)典Wnt/β-catenin途徑產(chǎn)生的β-catenin有關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在癌細胞中有β-catenin在細胞核積聚的現(xiàn)象，提示細胞核β-catenin高表達參與腫瘤干細胞播散過程，進而導(dǎo)致腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[18]。Hirata等[19]發(fā)現(xiàn)細胞核內(nèi)的β-catenin在膀胱癌中表達明顯增加；通過敲除β-catenin后，膀胱癌細胞的侵襲和遷移能力明顯下降，并出現(xiàn)明顯的細胞凋亡。

2.3 Wnt/β-catenin信號通路核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子及下游靶基因與膀胱癌的發(fā)生 Wnt/β-catenin信號通路核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子主要是TCF/LEF家族，其與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。在經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路中，細胞核內(nèi)的β-catenin與TCF/LEF結(jié)合并激活下游靶基因，進而通過靶基因的高表達調(diào)控細胞增殖、凋亡、組織重塑、侵襲、轉(zhuǎn)移及血管生成，從而參與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展。Yi等[20]通過免疫共沉淀發(fā)現(xiàn)雄激素誘導(dǎo)β-catenin/TCF結(jié)合可促進膀胱癌的發(fā)生。Hiroaki等[21]發(fā)現(xiàn)膀胱癌中c-myc和cyclinD1 mRNA及其蛋白表達明顯高于正常膀胱組織。卜強等[22]發(fā)現(xiàn)下游靶基因cyclin D1、基質(zhì)金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinase，MMP)-2 mRNA及蛋白的表達在膀胱癌表達最高，癌旁組織次之，正常膀胱組織最低，且cyclin D1和MMP-2表達程度隨著膀胱癌病理分級、TNM分期和浸潤程度升高而逐步增加，表明膀胱癌的發(fā)生發(fā)展與下游靶基因相關(guān)?？傊?，經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路各組成成分及調(diào)節(jié)因子的異常激活和突變均可能與膀胱癌的發(fā)生密切相關(guān)。

3 經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路與膀胱癌的浸潤及轉(zhuǎn)移

浸潤及轉(zhuǎn)移是膀胱癌最主要的生物學(xué)特點，是導(dǎo)致患者發(fā)病和死亡的主要原因，同時也是評估膀胱癌治療效果的重要因素。膀胱癌的浸潤和轉(zhuǎn)移是一個多因素、多步驟的復(fù)雜過程[23]：癌細胞從原發(fā)灶游出，細胞外基質(zhì)降解、突破基底膜，穿過間質(zhì)性結(jié)締組織和周圍基質(zhì)，然后進入血管或淋巴管，遷移到遠處器官并重新生長。

經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路成員基因突變及異常表達是膀胱癌浸潤及轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)[24]，β-catenin 是經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路的關(guān)鍵分子，Wu等[25]通過研究已經(jīng)證實，β-catenin可直接調(diào)控鋅指蛋白家族ZEB1基因的轉(zhuǎn)錄和表達，繼而影響膀胱癌細胞表型、體內(nèi)外侵襲和轉(zhuǎn)移能力。Lustig等[26]的研究表明，β-catenin可誘導(dǎo)腫瘤細胞生長因子及其受體的表達，進而調(diào)節(jié)腫瘤細胞增殖；可上調(diào)VEGF和MMP-26蛋白的表達，刺激血管增殖，促進細胞外基質(zhì)的降解，誘發(fā)腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移。此外，Wu等[27]發(fā)現(xiàn)水飛薊賓能抑制GSK-3β的磷酸化、β-catenin的核轉(zhuǎn)位和下游靶基因的轉(zhuǎn)錄激活，進而誘導(dǎo)細胞凋亡和抑制膀胱癌細胞的增殖轉(zhuǎn)移；另一方面，水飛薊賓可通過抑制鋅指蛋白ZEB1的表達，抑制腫瘤干細胞的特性和逆轉(zhuǎn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，進而抑制膀胱癌細胞遷移和侵襲、減少膀胱癌肺轉(zhuǎn)移以及延長動物存活時間。

在膀胱癌浸潤轉(zhuǎn)移過程中，細胞外基質(zhì)的降解是腫瘤脫離原發(fā)瘤和發(fā)生浸潤轉(zhuǎn)移的先決條件。Du等[28]證實氯化鋰可激活Wnt/β-catenin信號通路下游靶基因MMP-9，通過促進癌細胞遷移黏附和腫瘤血管生成等方式，從而參與膀胱癌的浸潤及轉(zhuǎn)移。E-鈣粘素是Wnt/β-catenin信號通路下游靶基因之一，作為鈣依賴性細胞黏附分子，可維持細胞結(jié)構(gòu)的完整性及細胞間黏附性，抑制癌細胞從原發(fā)灶脫落。有學(xué)者[29]發(fā)現(xiàn)E-鈣粘素的表達減少可促進膀胱癌的浸潤和轉(zhuǎn)移，影響患者的生存期及臨床預(yù)后?？傊?，經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路各組成成分均可能與膀胱癌的浸潤和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，其主要機制為通過促進癌細胞的遷移黏附和腫瘤血管生成，以及誘導(dǎo)細胞增殖等方式參與膀胱癌的浸潤及轉(zhuǎn)移，此外，還可通過影響腫瘤干細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移參與腫瘤的浸潤及轉(zhuǎn)移。

綜上所述，膀胱癌的發(fā)生與發(fā)展是一個復(fù)雜、多因素、多步驟的病理變化過程，既有內(nèi)在的遺傳因素，又有外在的環(huán)境因素。經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路各組成分子的異常激活與膀胱癌的發(fā)生、浸潤和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，影響腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移、患者的生存期及預(yù)后。通過調(diào)節(jié)經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路的表達，可能為膀胱癌早期診斷及抗膀胱癌治療的新靶點提供思路。

4 展 望

近年來膀胱癌的發(fā)病率在呈上升趨勢，其中70%～80%是淺表性膀胱癌，大多數(shù)淺表性膀胱癌可經(jīng)尿道切除術(shù)治愈，但術(shù)后3～5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高，為60%～90%，治療效果仍較差，因此研究探討新的有效治療方案具有重要的臨床意義。上述國內(nèi)外大量研究已證實經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路與腫瘤細胞凋亡、腫瘤發(fā)生、腫瘤干細胞、腫瘤血管生成以及腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移有著重要關(guān)系，但有關(guān)此通路各分子互相作用和調(diào)節(jié)的分子機制及其與膀胱癌之間的關(guān)系仍未完全闡明，仍需要進一步的研究。目前，以經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路為靶點的抗腫瘤治療措施包含了蛋白水平、分子水平及基因水平等，進一步研究經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路中各基因互相作用機制以及與其他通路的相互聯(lián)系，可把它們之間的匯合點作為抗膀胱癌藥物的治療靶點，從不同水平阻斷經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路，可能為膀胱癌早期診斷、治療、隨訪干預(yù)及預(yù)后判斷提供新的方向。

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廣西自然科學(xué)基金(2010GXNSFA183013)；廣西桂林市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計劃(20130120-15)

何小龍(1990～)，男，在讀碩士研究生，研究方向：泌尿系統(tǒng)腫瘤與結(jié)石。

高漓(1978～)，男，碩士，副教授，研究方向：泌尿系統(tǒng)腫瘤與結(jié)石，E-mail：40407864@qq.com。

R 737.14

A

0253-4304(2016)06-0838-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.06.23

2016-01-04

2016-03-04)