李楚潔，侯少貞，蘇子仁

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，廣東廣州 510006)

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小檗紅堿的藥理作用研究進(jìn)展

李楚潔，侯少貞*，蘇子仁

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，廣東廣州 510006)

小檗紅堿作為小檗堿的主要代謝物之一，屬于原小檗堿類化合物，是一類異喹啉生物堿，具有抗腫瘤、抗微生物、抗炎、降糖降脂等藥理作用。論文就小檗紅堿的性質(zhì)、藥物代謝和藥理作用方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為小檗紅堿的相關(guān)藥理研究及應(yīng)用提供借鑒。

小檗紅堿；性質(zhì)；藥理作用

小檗堿是多種清熱解毒類中藥共有的有效成分，是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究較透徹，且應(yīng)用于中西醫(yī)臨床最廣泛的成分之一。小檗堿除了傳統(tǒng)研究的抑菌、抗炎、抗病毒等藥理作用外，對(duì)腫瘤、糖尿病、心血管疾病、消化道疾病也有很好的治療作用，已成為業(yè)界研究熱點(diǎn)[1]。但小檗堿口服后吸收差和代謝快的特性使它在血清中的濃度非常低，以致很難解釋它在體內(nèi)的藥理作用[2]，因此小檗堿代謝物及其研究受到了廣泛關(guān)注。小檗紅堿作為小檗堿的體內(nèi)代謝產(chǎn)物之一，其作用和安全性也已引起了廣泛重視，研究表明小檗紅堿有抗腫瘤、抗微生物等藥理作用，本文在參考最新文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)小檗紅堿的性質(zhì)及藥理作用進(jìn)行綜述，旨在為相關(guān)中藥藥理作用研究提供參考。

1 小檗紅堿的性質(zhì)和藥物代謝

小檗紅堿(berberrurine,BRB)屬于原小檗堿類化合物，是一類異喹啉生物堿[3]。小檗紅堿最先從Berberise VulgarisL.中分離得到[4]，經(jīng)化學(xué)方法由鹽酸小檗堿脫甲基得到[5]。小檗紅堿的分子式為C19H16NO4Cl，分子質(zhì)量為321.33 u，是高共軛電中性醌式結(jié)構(gòu)，暗紅色針狀結(jié)晶(甲醇)，mp280℃～282℃，碘化鉍鉀反應(yīng)和亞甲二氧基反應(yīng)陽(yáng)性[6]。鹽酸黃連堿和小檗紅堿在CaCO2細(xì)胞模型的吸收研究結(jié)果表明，鹽酸黃連堿和小檗紅堿可以經(jīng)小腸上皮細(xì)胞被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入體內(nèi)，屬于良好的吸收藥物; 其中小檗紅堿的轉(zhuǎn)運(yùn)可能存在外流機(jī)制[7]。小檗紅堿體內(nèi)吸收快，廣泛分布于各種組織中，小檗紅堿吸收后在肝臟分布最多，其次是腎，脾和心臟[8]。

2 小檗紅堿的藥理作用研究

2.1 抗腫瘤作用

Hoshi A等[9]研究小檗堿和小檗紅堿及其衍生物的抗腫瘤活性中發(fā)現(xiàn)小檗堿和四氫小檗堿衍生物沒有抗腫瘤活性，而小檗紅堿和它的酯類衍生物有很強(qiáng)的抗腫瘤活性。研究證明小檗紅堿衍生物的9位去甲基結(jié)構(gòu)是抗腫瘤活性的重要部位，其酯類衍生物和13位甲基衍生物有很強(qiáng)的抗腫瘤作用。Zhou Y等[10]在黃連次要成分對(duì)HepG2細(xì)胞的細(xì)胞毒性和降脂效果的研究中發(fā)現(xiàn)，小檗紅堿在其所述的從黃連根莖中提取的巴馬汀、小檗堿、黃連堿等13個(gè)化合物中細(xì)胞毒性最大。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ是很多臨床用抗癌藥的毒性靶點(diǎn)，小檗紅堿有可能成為癌癥臨床治療中新一代抗腫瘤藥物，機(jī)制是小檗紅堿存在拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ毒性作用并且可以抑制其催化形成作用[11]。AMC5/B1對(duì)以TopoⅡ?yàn)榘悬c(diǎn)的抗腫瘤藥有交叉耐藥性，而對(duì)其他抗腫瘤藥并無交叉耐藥性，Kang M R等[12]用耐小檗紅堿的結(jié)腸癌AMC5/B1細(xì)胞株研究小檗紅堿與TopoⅡ在體內(nèi)的相互關(guān)系，發(fā)現(xiàn)AMC5對(duì)小檗紅堿的耐藥性與TopoⅡ-α表達(dá)降低有關(guān)，推斷小檗紅堿的作用靶點(diǎn)可能是TopoⅡ-α。利用生物信息學(xué)方法，在研究黃連解毒湯治療膿毒癥的潛在生物活性物質(zhì)和治療靶點(diǎn)一文中，提到了小檗紅堿能劑量依賴性地抑制人癌細(xì)胞株上的PGE2產(chǎn)物，效應(yīng)與組織多肽抗原(tissue polypeptide antigen,TPA)存在與否相似[13]。

2.2 降血脂血糖作用

小檗紅堿具有降低膽固醇的作用[14]。有研究表明，小檗堿、小檗紅堿、唐松草分定、2,3-去亞甲基小檗堿和藥根堿對(duì)上調(diào)肝細(xì)胞LDLR mRNA的表達(dá)、InsR mRNA的表達(dá)及激活A(yù)MPK酶都表現(xiàn)出有一定的活性，以小檗堿活性最強(qiáng)，小檗紅堿次之。在小檗紅堿的9位引入羥基，可以增加小檗紅堿脂溶性，為改善小檗堿的藥動(dòng)學(xué)特性、提高小檗堿的口服生物利用度提供了思考。Li Y H等[15]利用小檗紅堿酯類衍生物在體內(nèi)能被一種酯酶水解成小檗紅堿的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成了一系列C(9)位酯類小檗堿衍生物，發(fā)現(xiàn)小檗紅堿能很好地清除血液中總膽固醇和低密度脂蛋白。Zhou Y等[10]在研究小檗堿代謝物對(duì)人肝癌細(xì)胞降脂作用時(shí)，證明小檗紅堿可以適應(yīng)上調(diào)低密度脂蛋白受體的表達(dá)而產(chǎn)生降脂作用，該實(shí)驗(yàn)?zāi)芨玫卣f明小檗堿的體內(nèi)降脂機(jī)制。隨著小檗堿降糖作用的發(fā)現(xiàn)和機(jī)制研究的深入，研究者利用化學(xué)合成的方法在小檗紅堿12位插入氨甲基形成衍生物，該衍生物有很好的降糖作用，效果可能超過小檗堿和胰島素等[16]。通過虛擬對(duì)接系統(tǒng)，利用LigandFit進(jìn)行分子篩選，研究復(fù)方貞術(shù)調(diào)脂方中各化合物的交互作用及在肝臟的作用靶點(diǎn)，結(jié)果表明，小檗紅堿等16個(gè)化合物有調(diào)控降脂靶點(diǎn)的作用，靶點(diǎn)包括HMGR,SQS,OSC,CETP,LXR,FXR和PPARα、PPARγ[17]。

2.3 抗微生物作用

小檗紅堿存在于黃連、黃柏等中藥中，可以看成是小檗堿分子結(jié)構(gòu)脫9位甲氧基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基后的衍生物，具有抗細(xì)菌、抗真菌、抗病毒等作用，其抗菌活性小于小檗堿。王道武等[18]通過體外抗菌試驗(yàn)研究了小檗堿和小檗紅堿及其衍生物對(duì)金黃色葡萄球菌、隱球菌及白色念珠菌、魯希特念珠菌、克柔念珠菌的抑制作用，發(fā)現(xiàn)小檗紅堿具有抗菌作用，特別是13位衍生物表現(xiàn)出更高的抗菌活性，原因可能是由于修飾物有更高的親脂性，可以增強(qiáng)細(xì)胞膜的滲透性。Kim S M等[19]研究了9位酰氧基和9位苯甲酰氧基取代9-去甲基小檗堿對(duì)其抗菌活性的影響，發(fā)現(xiàn)取代基親脂性的大小對(duì)抗菌活性影響較大，取代基太短或太長(zhǎng)都會(huì)減弱其活性。Bodiwala H S等[20]發(fā)現(xiàn)小檗紅堿衍生物具有抗HIV病毒作用，只是活性比小檗堿(EC50=0.13 μmol/L)弱。Park K D等[21]在小檗堿和小檗紅堿13位芐基取代衍生物抗真菌活性的研究中，發(fā)現(xiàn)小檗紅堿一系列的13位芐基取代衍生物比小檗紅堿本身抗真菌活性更強(qiáng)。Lam P等[22]認(rèn)為特比萘芬在聯(lián)合小檗堿和小檗紅堿使用的時(shí)候，小檗堿及小檗紅堿會(huì)增強(qiáng)白色念珠菌對(duì)特比萘芬的敏感性，在研究中發(fā)現(xiàn)特比萘芬和小檗堿、小檗紅堿聯(lián)合使用可以減少其使用劑量并且增強(qiáng)抗菌活性。

2.4 抗炎作用

IL-8是趨化性細(xì)胞因子，可以促進(jìn)炎癥細(xì)胞趨化和誘導(dǎo)細(xì)胞增殖。單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)對(duì)單核細(xì)胞具有趨化活性，激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，使其胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高，超氧陰離子的產(chǎn)生和釋放，并釋放溶菌酶，上調(diào)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞黏附分子和細(xì)胞因子IL-1和IL-6的產(chǎn)生，活化的巨噬細(xì)胞可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。Cui H S等[5]在IL-1β和TNF-α誘導(dǎo)的人類視黃醛色素上皮細(xì)胞系A(chǔ)RPE-19研究中，檢測(cè)了小檗紅堿對(duì)IL-8和MCP-1表達(dá)的作用，結(jié)果表明小檗紅堿能劑量依賴性地抑制ARPE-19細(xì)胞內(nèi)IL-8和MCP-1蛋白濃度，下調(diào)其mRNA的表達(dá)。用免疫熒光法檢測(cè)，野生型細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)核內(nèi)NF-кB的熒光很弱；在IL-1β和TNF-α作用30 min后，核內(nèi)的熒光強(qiáng)度加強(qiáng)，而小檗紅堿作用后，熒光減弱；小檗紅堿的抗炎作用很可能是通過抑制NF-кB的轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)現(xiàn)的。

2.5 對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

張曉等[23]研究和探討了小檗紅堿的降壓與抗心律失常藥理作用與機(jī)理，認(rèn)為小檗紅堿的降壓與抗心律失常作用是主要作為鈣阻滯劑產(chǎn)生的，同時(shí)小檗紅堿對(duì)Na+通道或K+通道也有影響。

2.6 抗氧化作用

超氧化物歧化酶(SOD)廣泛存在于需氧生物的各種器官以及一些專性厭氧生物中。所有的SOD都是一種能夠有效清除活性氧自由基的多聚金屬蛋白，在廣泛的對(duì)植物器官進(jìn)行研究后被發(fā)現(xiàn)。Pongkittiphan V 等[24]在小檗堿及其酚類衍生物在人纖維肉瘤細(xì)胞上的抗氧化作用的研究中，發(fā)現(xiàn)小檗紅堿有很好的直接抗氧化作用(IC50=87.4 μmol/L±6.65 μmol/L)，機(jī)制是上調(diào)SOD基因的表達(dá)。Lo S N等[25]在小檗堿調(diào)控的CYP抑制劑的氧化作用的研究中提到，小檗紅堿有弱的CYP1抑制劑的作用。

3 結(jié)語(yǔ)

小檗紅堿為黃連等中藥的次要成分，在相關(guān)中藥的研究中少有關(guān)注。近年來，隨著小檗堿藥理作用及機(jī)制研究的逐漸透徹，其主要代謝產(chǎn)物之一小檗紅堿逐漸引起了廣泛重視。已有的研究表明小檗紅堿有抗腫瘤、抗微生物、降血脂、降血糖、抗炎和抗氧化等藥理作用，隨著其藥理作用及機(jī)制研究的不斷深入，其在臨床治療中的應(yīng)用也將逐步展開。

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Progress on Pharmacological Effects of Berberrubine

LI Chu-jie,HOU Shao-zhen,SU Zi-ren

(SchoolofTraditionalChineseMedicine,GuangzhouUniversityofTraditionalChineseMedicine,Guangzhou，Guangdong，510006,China)

Berberrubine,belonging to proberberine,which is an isoquinoline alkaloid,has of antitumor,antibacteria anti-inflammatory,hypoglycemic and lipidlowering functions.To give reference for study,the drug metabolism property and pharmacological effects of berberrubine were summaried in this paper.

berberrubine;property;pharmacological effect

2016-05-11

2014年廣東省高等學(xué)校優(yōu)秀青年教師培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目；國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81303281)；廣東省教育部產(chǎn)學(xué)研結(jié)合項(xiàng)目(2012B091100184)

李楚潔(1993-)，女，廣東梅州人，碩士研究生，主要從事中藥學(xué)研究。*通訊作者

S859.7

A

1007-5038(2016)11-0102-03