王璐 李霞山西醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院牙體牙髓病科 太原 030001

?

舍格倫綜合征口干癥的研究進(jìn)展

王璐 李霞
山西醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院牙體牙髓病科 太原 030001

［摘要］舍格倫綜合征（SS）屬于腺體功能受損性自身免疫性疾病，口干癥是其首要癥狀，發(fā)病機(jī)制不明，尚無有效的治療方法。水通道蛋白、瞬時(shí)受體電位香草酸和舒血管腸肽與SS口干癥發(fā)病密切相關(guān)，本文就三者與SS間的關(guān)系等研究進(jìn)展作一綜述。

［關(guān)鍵詞］舍格倫綜合征；口干癥；水通道蛋白；瞬時(shí)受體電位香草酸；舒血管腸肽

舍格倫綜合征（Sj?gren syndrome，SS）屬于腺體功能受損性自身免疫性疾病，嚴(yán)重時(shí)可引起其他臟器功能受損。以往的研究多集中于SS引起的全身性疾病，忽略了“口干”這一SS最首要的癥狀所帶來的警示作用。根據(jù)對(duì)100例原發(fā)性SS患者所進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)分析［1］顯示，SS患者中口干為首要癥狀者占58%，唾液流量減少者占75%?？诟勺鳛镾S多數(shù)患者的首要癥狀，預(yù)示SS病變的開始，其中水通道蛋白（aquaporin，AQP）、瞬時(shí)受體電位香草酸（transient receptor potential vanillic，TRPV）和舒血管腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）與SS口干癥發(fā)病密切相關(guān)，本文就三者與SS的關(guān)系等研究進(jìn)展作一綜述。

1　水通道蛋白與舍格倫綜合征

1.1AQP作用于SS的機(jī)制

AQP是一組疏水性細(xì)胞膜整合蛋白，主要負(fù)責(zé)調(diào)動(dòng)細(xì)胞內(nèi)水的流動(dòng)。研究顯示，AQP5是細(xì)胞跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之一，在腺體腺泡細(xì)胞頂膜側(cè)分布時(shí)才發(fā)揮水通道功能；由此途徑水可以透過質(zhì)膜，迅速轉(zhuǎn)移到高滲區(qū)；AQP5與唾液分泌功能密不可分。AQP5功能失調(diào)會(huì)導(dǎo)致SS的疾病發(fā)生［2］，其機(jī)制可能與AQP5的表達(dá)或表達(dá)部位異常有關(guān)［3］。在唾液腺細(xì)胞頂膜上，AQP5還可分為脂筏區(qū)和非脂筏區(qū)，而且AQP5在非脂筏區(qū)內(nèi)表達(dá)才能夠發(fā)揮調(diào)控水通道的作用［4］。

AQP5屬于3型毒蕈堿乙酰膽堿受體（type 3 muscarinic acetylcholine receptor，M3R）效應(yīng)蛋白之一，在SS發(fā)病和診斷中起重要作用。M3R分布在唾液腺和淚腺等外分泌腺，調(diào)節(jié)其副交感神經(jīng)，即在腺體分泌中起著關(guān)鍵性的作用。劉燕等［5］發(fā)現(xiàn)在SS患者唇腺中，M3R與AQP5表達(dá)部位和表達(dá)量均異常。Lee等［6］發(fā)現(xiàn)，M3R與抗M3R抗體結(jié)合抑制AQP5向細(xì)胞頂膜轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致腺體分泌障礙。綜上所述，SS的發(fā)病可能與AQP5及M3R兩者緊密相關(guān)。

1.2AQP治療SS的進(jìn)展

1.2.1對(duì)癥治療西維美林為M3R激動(dòng)劑，對(duì)口干癥狀有明顯的療效。西維美林可對(duì)AQP5的分布和數(shù)量進(jìn)行調(diào)控，從而快速增加唾液分泌［7］。王頔等［8］發(fā)現(xiàn)當(dāng)以西維美林刺激8周齡雄性威斯塔大鼠后，AQP5首先轉(zhuǎn)位至細(xì)胞系，接著移動(dòng)到細(xì)胞頂膜，然后從脂筏區(qū)向非脂筏區(qū)轉(zhuǎn)位，這一過程參與調(diào)節(jié)人頜下腺分泌功能改變；同時(shí)，AQP5在非脂筏區(qū)中的表達(dá)増加并受非脂筏調(diào)節(jié)，將AQP5從核外轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，增加頜下腺的分泌。Nakamura等［9］發(fā)現(xiàn)，西維美林能維持AQP5在涎腺腺泡細(xì)胞頂膜上的分布，從而促進(jìn)小鼠唾液的分泌。Gresz等［10］則認(rèn)為，無論是SS患者自身還是以M3R刺激，都不能引起宿主體內(nèi)唾液腺細(xì)胞中AQP5的分布發(fā)生明顯變化。綜上可見，有關(guān)M3R對(duì)AQP5的作用尚待深入研究，這對(duì)于SS口干癥的發(fā)病機(jī)制和治療都有重要的意義。

1.2.2基因治療由于SS患者外分泌腺體萎縮而至涎液分泌減少，重建涎腺功能才可能是解決SS口干癥的根本途徑，所以有研究提出利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)來治療SS口干癥。AQP在涎腺起著重要的作用，這就為基因治療奠定了基礎(chǔ)。研究顯示，在腺泡細(xì)胞和導(dǎo)管細(xì)胞中沒有發(fā)現(xiàn)AQP1，其在細(xì)胞膜的分布表達(dá)也低，適合作為基因治療的目的基因。王松靈等［11］在動(dòng)物殘存的導(dǎo)管上皮細(xì)胞上利用腺病毒介導(dǎo)AQP1基因，使其胞膜上表達(dá)AQP1發(fā)現(xiàn)，這樣可改變細(xì)胞對(duì)水的通透性，借此緩解口干癥狀。目前針對(duì)涎腺的基因治療還處于初始階段，相信隨著研究的不斷深入，SS的治療終究會(huì)取得新的突破。

2　瞬時(shí)受體電位香草酸與舍格倫綜合征

2.1TRPV作用于SS的機(jī)制

TRPV俗稱辣椒蛋白受體，是一類配體門控的非選擇性陽離子通道。以往，TRPV的研究主要與疼痛、呼吸、胃腸道和腫瘤等方面有關(guān)［12］。

Zhang等［13］找到家兔和人頜下腺上TRPV1的表達(dá)特性并發(fā)現(xiàn)，激活TRPV1可增加家兔頜下腺的分泌。Sobhan等［14］發(fā)現(xiàn)，分布在腺泡細(xì)胞、唾液腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞和肌上皮細(xì)胞且對(duì)溫度敏感的瞬時(shí)受體電位離子通道對(duì)唾液分泌起調(diào)節(jié)調(diào)控作用。其機(jī)制［15］可能如下。1）調(diào)控跨細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)，激活TRPV不僅可以上調(diào)AQP5的表達(dá)，還可使得AQP5由細(xì)胞質(zhì)向胞膜移動(dòng)［16］；調(diào)控AQP5的表達(dá)和分布，可能是TRPV促進(jìn)下頜下腺水分泌的重要原因。有報(bào)道［17］稱AQP5發(fā)揮作用緣于其磷酸化形式，那么TRPV調(diào)控的AQP5是否發(fā)生了磷酸化尚待研究。2）調(diào)控旁細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，主要包括調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的電解質(zhì)和介導(dǎo)緊密連接蛋白。TRPV1能增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度并促進(jìn)下頜下腺分泌，但是Choi等［18］認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的增加并非由TRPV1所導(dǎo)致，所以TRPV1是否能增加Ca2+濃度以及是否與頜下腺分泌有關(guān)還有待進(jìn)一步研究。

Cong等［19-20］通過進(jìn)一步地研究緊密連接蛋白與TRPV的關(guān)系發(fā)現(xiàn)：細(xì)胞緊密連接中的主要跨膜蛋白——咬合蛋白是TRPV1調(diào)控頜下腺旁細(xì)胞途徑通透性的關(guān)鍵靶點(diǎn)；他們還通過兔頜下腺移植模型證明緊密連接成分，特別是密閉小帶1以及封閉蛋白（cldn）-3和11在生理和病理?xiàng)l件下均對(duì)頜下腺分泌有重要的影響。緊密連接蛋白完整性的損傷影響頜下腺的功能，TRPV1可能是通過調(diào)節(jié)緊密連接蛋白的表達(dá)和功能來提高唾液分泌的。涎腺中緊密連接蛋白具體調(diào)控涎腺分泌的機(jī)制尚不清楚，但了解其調(diào)控機(jī)制可為治療SS這樣的分泌減低性疾病提供新的思路 。

2.2TRPV治療SS的進(jìn)展

TRPV曾是應(yīng)用最廣和最早的鎮(zhèn)痛藥之一，可直接促進(jìn)下頜下腺唾液分泌。研究［21］顯示，對(duì)接受血管化自身下頜下腺移植并獲得手術(shù)成功的重癥角結(jié)膜干燥癥患者在術(shù)后1～7 d 的休眠期，使用TRPV含漱劑或霜?jiǎng)?，可明顯促進(jìn)移植腺體的分泌。這種方法是否適用于治療SS的口干癥，還有待于證實(shí)。針對(duì)緊密連接蛋白調(diào)控機(jī)制的重要性，可研發(fā)以緊密連接蛋白為靶點(diǎn)治療涎腺分泌功能異常的新方法，這或許會(huì)給SS的口干癥治療帶來新的突破。

3　舒血管腸肽與舍格倫綜合征

3.1VIP作用于SS的機(jī)制

VIP存在范圍廣，與多種器官功能密不可分，發(fā)揮著多種生理作用；同時(shí)，VIP也與SS之間存在著密切的關(guān)聯(lián)。其機(jī)制如下。

3.1.1 免疫調(diào)節(jié)作用 腫瘤壞死因子-α可誘導(dǎo)腺泡程序性細(xì)胞死亡和VIP表達(dá)下降；相反，VIP通過上調(diào)細(xì)胞內(nèi)的環(huán)腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP），從而激活蛋白激酶A以阻止腺泡程序性細(xì)胞死亡［22］。VIP可通過平衡輔助性T細(xì)胞（help T cell，Th）1和2，使得細(xì)胞免疫向體液免疫轉(zhuǎn)化并下調(diào)Th17的數(shù)量，防止其在促炎癥反應(yīng)和自身免疫病中發(fā)揮作用［23］。

3.1.2提高AQP的表達(dá)VIP可通過磷酸化途徑上調(diào)細(xì)胞內(nèi)的cAMP，進(jìn)而上調(diào)AQP的表達(dá)［24］。Parvin等［25］體外培養(yǎng)大鼠十二指腸腺細(xì)胞并將VIP加入培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)：腸腺細(xì)胞頂膜AQP5的表達(dá)明顯增多；而且隨著VIP質(zhì)量濃度的增大，AQP5的表達(dá)不斷提高。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，VIP高劑量可以明顯上調(diào)SS模型小鼠頜下腺AQP5，而低劑量則無明顯影響。亦有檢測發(fā)現(xiàn)在有VIP的培養(yǎng)液中，結(jié)腸上皮的AQP3 mRNA及其蛋白質(zhì)表達(dá)均上調(diào)。

3.1.3VIP伴隨著周齡的增加進(jìn)行性表達(dá)下降有研究顯示，在SS的模型非肥胖糖尿?。╪on-obese diabetic，NOD）小鼠頜下腺中，VIP mRNA在20周齡時(shí)與健康組相比較明顯降低。

3.1.4VIP對(duì)頜下腺有保護(hù)作用有學(xué)者將Vip基因轉(zhuǎn)染到NOD小鼠上發(fā)現(xiàn)，最終NOD小鼠頜下腺中的Vip基因表達(dá)上升，頜下腺炎性因子表達(dá)下降。

3.2VIP治療SS的進(jìn)展

VIP在免疫調(diào)節(jié)中的作用，使得其成為一種新穎的治療手段來處理炎癥和自身免疫疾病。目前在動(dòng)物試驗(yàn)階段，已經(jīng)對(duì)自身免疫疾病如內(nèi)毒素性休克、帕金森病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等的治療都取得了很好的成效。對(duì)于針對(duì)SS口干治療的研究，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，濃度為15 μmol·Lˉ1的 VIP給予SS模型鼠腹腔注射，可以保護(hù)其頜下腺的結(jié)構(gòu)和功能。他們認(rèn)為，注射高劑量VIP可能會(huì)導(dǎo)致唾液分泌增多，唾液流率加快，借此緩解口干癥狀。雖然這種研究目前還處于動(dòng)物試驗(yàn)階段，相信對(duì)SS的口干治療會(huì)有新啟示。

4　參考文獻(xiàn)

［1］張洪義，胡秀芹，金仲品.原發(fā)性干燥綜合癥臨床首發(fā)癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查100例分析［J］.中國實(shí)用醫(yī)藥，2010，5（23）：10-11.

Zhang HY，Hu XQ，Jin ZP.Clinical initialdose happen symptom and laboratory examination of 100 cases analyse of PSS［J］.Chin Pract Med，2010，5 （23）：10-11.

［2］Delporte C.Aquaporins in salivary glands and pancreas Delporte C.Aquaporins in salivary glands and pancreas［J］.Biochim Biophys Acta，2014，1840（5）：1524-1532.

［3］羅慧臣，李抨，肖衛(wèi)國.M3R與AQP5在干燥綜合征患者唇腺中的表達(dá)與意義［J］.中國免疫學(xué)雜志，2011，27（1）：79-81，87.

Luo HC，Li P，Xiao WG.Expression of muscarinic receptor 3 and aquaporin 5 in patients with Sj?gren’s syndrome in the labial glands［J］.Chin J Immunol，2011，27（1）：79-81，87.

［4］Ding C，Cong X，Zhang Y，et al.Hypersensitive mAChRs are involved in the epiphora of transplanted glands［J］.J Dent Res，2014，93（3）：306-312.

［5］劉燕，錢先.AQP5在干燥綜合征發(fā)病機(jī)制中作用研究進(jìn)展［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，16（1）：85-87.

Liu Y，Qian X.Research progress of AQP5 in pathogenesis of Sj?gren’s syndrome［J］.J Liaoning Univ Tradit Chin Med，2014，16（1）：85-87.

［6］Lee BH，Gauna AE，Perez G，et al.Autoantibodies against muscarinic type 3 receptor in Sj?gren’s syndrome inhibit aquaporin 5 trafficking［J］.PLoS One，2013，8（1）：e53113.

［7］Wang D，Yuan Z，Inoue N，et al.Abnormal subcellular localization of AQP5 and downregulated AQP5 protein in parotid glands of streptozotocin-induced diabetic rats［J］.Biochim Biophys Acta，2011，1810 （5）：543-554.

［8］王頔，秦臻，周黨俠，等.M3受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)大鼠腮腺細(xì)胞內(nèi)AQP5和脂質(zhì)筏的核轉(zhuǎn)移［J］.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2015，35（2）：237-239.

Wang D，Qin Z，Zhou DX，et al.M3 receptor agonist induced rat AQP5 and parotid gland cell nuclear transfer of lipid rafts［J］.Bas Clin Med，2015，35（2）：237-239.

［9］Nakamura M，Saga T，Watanabe K，et al.An immunohistochemistry-based study on aquaporin （AQP）-1，3，4，5 and 8 in the parotid glands，submandibular glands and sublingual glands of Sj?gren’s syndrome mouse models chronically administeredcevimeline［J］.Kurume Med J，2013，60（1）：7-19.

［10］Gresz V，Horvath A，Gera I，et al.Immunolocalization of AQP5 in resting and stimulated normal labial glands and in Sj?gren’s syndrome［J］.Oral Dis，2015，21（1）：e114-e120.

［11］王松靈，顏興.基因轉(zhuǎn)導(dǎo)及組織工程重建涎腺功能［J］.口腔頜面外科雜志，2008，18（3）：153-157.

Wang SL，Yan X.Reconstruction of salivary gland function with gene transfer or tissue engineering［J］.J Oral Maxillofac Surg，2008，18（3）：153-157.

［12］李魁君，李春剛，劉興君.辣椒素受體（TRPV1）的生物學(xué)作用及其作為藥物靶點(diǎn)的研究進(jìn)展［J］.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，28（11）：917-927.

Liu KJ，Li CG，Liu XJ.Progress on the capsaicin receptor-TRPV1： biological actions and as a therapeutic target for novel drugs［J］.J Shenyang Pharmaceut Univ，2011，28（11）：917-927.

［13］Zhang Y，Cong X，Shi L，et al.Activation of transient receptor potential vanilloid subtype 1 increases secretion of the hypofunctional，transplanted submandibular gland［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2010，299（1）：G54-G62.

［14］Sobhan U，Sato M，Shinomiya T，et al.Immunolocalization and distribution of functional temperaturesensitive TRP channels in salivary glands［J］.Cell Tissue Res，2013，354（2）：507-519.

［15］叢馨，張艷，俞光巖，等.激活辣椒素受體是調(diào)控下頜下腺分泌的新途徑［J］.北京大學(xué)學(xué)報(bào)： 醫(yī)學(xué)版，2015，47（1）：8-12.

Cong X，Zhang Y，Yu GY，et al.Activation of transient receptor potential vanilloid subtype 1 serves as a novel path-way to modulate secretion in submandibular gland［J］.J Pek Univ： Hea Sci，2015，47（1）：8-12.

［16］Ding QW，Zhang Y，Wang Y，et al.Functional vanilloid receptor-1 in human submandibular glands ［J］.J Dent Res，2010，89（7）：711-716.

［17］Hasegawa T，Azlina A，Javkhlan P，et al.Novel phosphorylation of aquaporin-5 at its threonine 259 through cAMP signaling in salivary gland cells［J］.Am J Physiol，Cell Physiol，2011，301（3）：C667-C678.

［18］Choi S，Shin YH，Namkoong E，et al.TRPV1 in salivary gland epithelial cells is not involved in salivary secretion via transcellular pathway［J］.Korean J Physiol Pharmacol，2014，18（6）：525-530.

［19］Cong X，Zhang Y，Yang NY，et al.Occludin is required for TRPV1-modulated paracellular permeability in the submandibular gland［J］.J Cell Sci，2013，126（Pt 5）：1109-1121.

［20］Cong X，Zhang Y，Shi L，et al.Activation of transient receptor potential vanilloid subtype 1 increases expression and permeability of tight junction in normal and hyposecretory submandibular gland［J］.Lab Invest，2012，92（5）：753-768.

［21］王洋，張雷，俞光巖.辣椒素對(duì)移植頜下腺“休眠期”腺體分泌功能的影響［J］.中華口腔醫(yī)學(xué)雜志，2007，42（3）：161-164.

Wang Y，Zhang L，Yu GY.The effect of capsaicin on the secretion of the transferred submandibular gland in “l(fā)atent period”［J］.Chin J Stomatol，2007，42（3）：161-164.

［22］Hauk V，Calafat M，Larocca L，et al.Vasoactive intestinal peptide/vasoactive intestinal peptide receptor relative expression in salivary glands as one endogenous modulator of acinar cell apoptosis in a murine model of Sj?gren’s syndrome［J］.Clin Exp Immunol，2011，166（3）：309-316.

［23］Jimeno R，Gomariz RP，Gutiérrez-Ca?as I，et al.New insights into the role of VIP on the ratio of T-cell subsets during the development of autoim-mune diabetes［J］.Immunol Cell Biol，2010，88（7）：734-745.

［24］林傳權(quán)，陳玉龍，李茹柳，等.利血平對(duì)大鼠唾液蛋白分泌的影響［J］.世界華人消化雜志，2009，17 （17）：1702-1706.

Lin CQ，Chen YL，Li RL，et al.Effect of reserpine on the secretion of salivary protein in rats［J］.Wor Chin J Digestol，2009，17（17）：1702-1706.

［25］Parvin MN，Kurabuchi S，Murdiastuti K，et al.Subcellular redistribution of AQP5 by vasoactive intestinal polypeptide in the Brunner’s gland of the rat duodenum［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2005，288（6）：G1283-G1291.

（本文采編王晴）

Research progress on xerostomia of Sj?gren syndrome

Wang Lu，Li Xia.（Dept.of Conservative Dentistry and Endodontics，The Affiliated Stomatological Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China）

This study was supported by the Shanxi Province Science and Technology Research Program（20150313010-3）.

［Abstract］Sj?gren syndrome（SS） is a chronic autoimmune disease that occurs because of the impairment of the exocrine gland function.Xerostomia is the first sign of SS，and this symptom indicates the beginning of lesions.As the pathogenesis remains unclear，no complete treatment exists.Recently，the functions of aquaporins，capsaicin receptor，and vasoactive intestinal peptide in the pathogenesis of SS xerostomia have gradually received increasing attention.Therefore，this paper reviews the functions and treatment of these factors in the pathogenesis of SS xerostomia.

［Key words］Sj?gren syndrome；xerostomia；aquaporin；transient receptor potential vanillic；vasoactive intestinal peptide

［收稿日期］2015-05-06；［修回日期］2015-11-30

［基金項(xiàng)目］山西省科技攻關(guān)項(xiàng)目（20150313010-3）

［作者簡介］王璐，碩士，Email：783385893@qq.com

［通信作者］李霞，副教授，博士，Email：lixia6881@163.com

［中圖分類號(hào)］R 781.7

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A［doi］ 10.7518/gjkq.2016.03.014