周團(tuán)萍，崔毓桂，千日成

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卵泡發(fā)育過程中的Wnt信號通路

周團(tuán)萍，崔毓桂，千日成△

【摘要】Wnt蛋白與細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合，引起胞質(zhì)中β-catenin集聚并向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，激活下游相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄。該信號通路是調(diào)節(jié)卵泡生長發(fā)育的一個關(guān)鍵途徑。Wnt2影響β-catenin的細(xì)胞定位來調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞的增殖；Wnt4是一個多功能因子，在卵泡發(fā)育的許多階段都有表達(dá)并通過多種途徑來調(diào)節(jié)卵泡的生長、發(fā)育和成熟。受體Fzd1調(diào)節(jié)卵丘擴(kuò)展相關(guān)因子的表達(dá)。β-catenin還參與合成卵巢甾體激素和黃體的生成。該通路受損時，會引起卵巢早衰、誘發(fā)顆粒細(xì)胞腫瘤、排卵障礙和黃體功能不足等。闡述經(jīng)典的Wnt信號通路及其在調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育過程中的作用及其分子機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】信號傳導(dǎo)；卵泡；甾類；激素類；排卵；黃體形成

△審校者

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：128-131）

卵泡作為卵巢的基本功能單位，其發(fā)育過程經(jīng)過始基卵泡→初級卵泡→次級卵泡→早期竇卵泡→竇卵泡→成熟卵泡。在早期竇卵泡向竇卵泡轉(zhuǎn)變的過程中，伴隨著顆粒細(xì)胞（granulosa cell，GC）分化形成卵丘細(xì)胞（cumulus cell，CC）。卵泡的生長發(fā)育是一個復(fù)雜過程事件，受到多種因素的精細(xì)調(diào)節(jié)，如垂體促性腺激素[卵泡刺激素（FSH）、黃體生成激素（LH）]、卵巢內(nèi)生長調(diào)節(jié)因子[如胰島素樣生長因子（IGF-1）]和甾體激素（如雌二醇和孕酮）參與調(diào)節(jié)。此外，轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）家族、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號機(jī)制也參與調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育的特定階段[1]。近年來，Wnts和Wnt信號通路對生殖系統(tǒng)的潛在生理作用日益受到關(guān)注。已有研究報道，Wnt信號通路中的因子[如Wnt4、卷曲蛋白4、β-連環(huán)蛋白（β-catenin）等]可以導(dǎo)致性腺發(fā)育缺陷及多種腫瘤的發(fā)生，如顆粒細(xì)胞瘤、結(jié)腸腫瘤等[2]。就Wnt/β-catenin信號通路參與調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育的作用及其分子信號機(jī)制進(jìn)行闡述。

1　 Wnt信號通路

Wnt是一個重要的信號分子，調(diào)控多個生物學(xué)過程。Wnt蛋白是分泌性的糖蛋白，大小約40 ku，含350個氨基酸殘基，分子里含有保守的半胱氨酸殘基。在高等脊椎動物中，Wnt家族有19個成員（Wnt1，Wnt2，Wnt2b/13，Wnt3，Wnt3a，Wnt4，Wnt5a，Wnt5b，Wnt6，Wnt7a，Wnt7b，Wnt8a，Wnt8b，Wnt9a，Wnt9b，Wnt10a，Wnt10b，Wnt11和Wnt16），均具有分泌型生長因子的特點[3]。Wnt通路還包含10個卷曲蛋白（Fzd1～10）受體和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP5和LRP6）。靶細(xì)胞細(xì)胞膜的卷曲蛋白受體也是一種7次跨膜的嵌合膜蛋白，與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)類似，該受體胞外富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域，通過該區(qū)域與Wnt蛋白特異性結(jié)合。這些配體、受體大多在顆粒細(xì)胞、卵丘細(xì)胞中表達(dá)，在黃體和卵丘-卵母細(xì)胞復(fù)合體（COCs）上也有部分表達(dá)。Fzd受體主要參與早期胚胎發(fā)育、卵泡發(fā)育，LRP5和LRP6主要參與排卵及黃體化過程[4]。LRP6是一個多結(jié)構(gòu)域蛋白，含有4個胞外氨基末端表皮生長因子樣重復(fù)區(qū)域和A型低密度脂蛋白受體重復(fù)區(qū)域，與Fzd受體組成Wnt信號通路的共受體，在果蠅、蟾蜍和小鼠的Wnt信號調(diào)控中必不可少[5]。

Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括3條：①經(jīng)典的Wnt/βcatenin信號通路，在許多發(fā)育事件和人類疾病過程中都有重要的意義，主要參與細(xì)胞之間的黏附及調(diào)控細(xì)胞周期；②Wnt/Ca2+信號通路，觸發(fā)胞內(nèi)Ca2+及一些Ca2+敏感性激酶，如蛋白激酶C（PKC）、鈣調(diào)蛋白依賴性激酶Ⅱ（CamKⅡ）的釋放；③Wnt/c-Jun氨基端激酶（JNK）通路（也稱平面細(xì)胞極性通路），通過激活小G蛋白酶，如Rho和Rac因子等，參與細(xì)胞骨架重排，調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞的極性發(fā)育[6]。這3條信號通路之間并不是孤立存在，同一細(xì)胞內(nèi)，3條通路可同時被激活，相互形成一個精細(xì)的、錯綜復(fù)雜的Wnt信號網(wǎng)絡(luò)。參與多個細(xì)胞生物學(xué)事件，如細(xì)胞增殖、凋亡和分化。Wnt在胚胎發(fā)育中的作用包括促進(jìn)胚胎軸的形成及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中軸突的導(dǎo)向和重塑[7]。如果其異常表達(dá)，會引起骨質(zhì)疏松及肝臟、腎臟、皮膚等多種腫瘤和退化性疾病[8-9]。當(dāng)前研究較多的，與生殖系統(tǒng)關(guān)系最為密切的是經(jīng)典的Wnt/βcatenin信號通路，β-catenin是該通路中的核心成分。

在缺乏Wnt配體的情況下，β-catenin與軸蛋白、腺瘤性結(jié)腸息肉病（APC）蛋白、糖原合成酶激酶3β （GSK-3β）和酪蛋白激酶1α（CK1α）結(jié)合形成破壞復(fù)合體，GSK-3β和CK1α將β-catenin磷酸化。β-TrCP E3連接酶以泛素依賴性的方式降解磷酸化的β-catenin，降低其在胞質(zhì)中的水平。同時，轉(zhuǎn)錄抑制子Groucho與核內(nèi)T細(xì)胞因子（TCF）結(jié)合，阻止Wnt靶基因的轉(zhuǎn)錄。在存在Wnt配體的情況下，相應(yīng)的配體與Fzd受體、LRP受體結(jié)合，GSK-3β和CK1α介導(dǎo)胞質(zhì)中的LRP6分子胞內(nèi)區(qū)域磷酸化，磷酸化的LRP6形成1個對接位點與軸蛋白相接合[10]。β-catenin以Dvl方式從破壞復(fù)合體中分離出來，引起β-catenin在胞質(zhì)中聚集，并進(jìn)入細(xì)胞核替代Groucho轉(zhuǎn)錄抑制子，與TCF結(jié)合并與淋巴細(xì)胞增強(qiáng)子（LEF）、B細(xì)胞淋巴瘤9（Bcl-9）等形成復(fù)合體，激活下游相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄：如原癌基因（MYC）、基質(zhì)金屬蛋白酶7 （MMP-7）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），從而發(fā)揮多種生物學(xué)作用[11]。β-catenin除了在Wnt信號通路中發(fā)揮重要作用外，也可以和Ⅰ型鈣黏素的胞質(zhì)區(qū)域緊密連接，從而調(diào)控鈣黏素的結(jié)構(gòu)和功能。有文獻(xiàn)報道，破壞鈣黏素介導(dǎo)的細(xì)胞黏附可導(dǎo)致β-catenin的釋放和Wnt信號的激活[12]。軸蛋白不僅是破壞復(fù)合體的重要支架蛋白，也是一重要的腫瘤抑制因子。APC蛋白是大分子蛋白，含有3個軸蛋白結(jié)合模體，與細(xì)胞的極性遷移有關(guān)，GSK-3β參與糖代謝過程。

Wnt/β-catenin信號通路在多個水平上被調(diào)控，主要受兩類拮抗劑的調(diào)控：一類是分泌型的卷曲蛋白相關(guān)蛋白（sFRP）和Wnt抑制蛋白，sFRP與卷曲蛋白家族的胞外區(qū)域結(jié)構(gòu)相似，通過與Wnt配體結(jié)合阻斷Wnt配體與卷曲蛋白受體的結(jié)合，從而抑制Wnt信號通路[13]；另一類是DKK1和WISE/SOST蛋白家族，它們通過Kremen介導(dǎo)的胞吞作用減少細(xì)胞膜上LRP5/6的表達(dá)，引起相應(yīng)的轉(zhuǎn)導(dǎo)信號中斷[14]。Norrin 和R-spondins（Rspo）這兩類蛋白雖然與Wnt不直接相關(guān)，但是可以通過Fzd/LRP受體復(fù)合物促進(jìn)Wnt信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。Norrin由NDP基因編碼，是Fzd4/LRP5受體復(fù)合體的直接配體。脊椎動物基因組主要編碼4個Rspo蛋白（Rspo1～4），這些蛋白屬于分泌性小分子蛋白，含有2個氨基端成對堿性氨基酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域和一個凝血酶致敏蛋白結(jié)構(gòu)域[15]。

Wnt/β-catenin信號通路與其他通路之間也存在相互交流。卵巢顆粒細(xì)胞中磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信號通路主要是轉(zhuǎn)導(dǎo)一些關(guān)鍵激素，如胰島素樣生長因子1（IGF1）、FSH的生物學(xué)信號，該通路的靶因子之一是GSK-3β。一方面，通過AKT介導(dǎo)的磷酸化作用抑制GSK-3β的活性，維持β-catenin的穩(wěn)定性。另一方面，AKT可以促進(jìn)β-catenin向核內(nèi)轉(zhuǎn)移。此外，磷酸化AKT信號的效應(yīng)劑FOXO1a因子，導(dǎo)致其從核內(nèi)輸出，隨后被蛋白酶降解，失去了抑制β-catenin的能力，促進(jìn)了βcatenin核內(nèi)轉(zhuǎn)錄活性[2]。FOXO1a通常定位在細(xì)胞核，調(diào)節(jié)細(xì)胞特異性靶基因的轉(zhuǎn)錄、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期[16]。由此可見，PI3K/AKT信號可以有效地促進(jìn)Wnt/β-catenin通路，這兩條信號通路的相互交流可以協(xié)同促進(jìn)顆粒細(xì)胞腫瘤的侵襲、生長及轉(zhuǎn)移，并在其他腫瘤（如前列腺、肝臟、皮膚等腫瘤）的發(fā)生、發(fā)展中也有一定作用[17]。

2　 Wnt信號在卵巢激素合成中的作用

FSH/環(huán)磷酸腺苷（cAMP）調(diào)節(jié)甾體激素關(guān)鍵酶的表達(dá)需要β-catenin的參與，這已在小鼠顆粒細(xì)胞中得到證實[18]。小鼠顆粒細(xì)胞缺失β-catenin，會導(dǎo)致FSH調(diào)節(jié)芳香化酶（Cyp19a1）及雌二醇（E2）生成的能力下降[19]，從而導(dǎo)致卵巢發(fā)育不良、功能減弱。有研究證明，F(xiàn)SH是通過蛋白激酶A（PKA）磷酸化βcatenin第552和第675位絲氨酸激活β-catenin[20]。這表明Wnt信號通路與FSH信號通路在調(diào)節(jié)卵巢激素合成方面具有協(xié)同作用，這可能是通過增加βcatenin蛋白的聚集作用來實現(xiàn)的。此外，牛黃體細(xì)胞中β-catenin參與調(diào)節(jié)甾體激素與LH介導(dǎo)的孕酮合成相關(guān)，β-catenin與甾體激素急性調(diào)節(jié)蛋白（StAR）基因近端啟動子相互作用，其轉(zhuǎn)錄活性的增加可以促進(jìn)StAR mRNA的表達(dá)及孕酮合成[21]。

3　 Wnt信號通路與卵泡發(fā)育

卵丘擴(kuò)展是卵母細(xì)胞成熟過程中最重要的形態(tài)學(xué)變化之一，F(xiàn)zd1表達(dá)于排卵前的卵丘細(xì)胞上，其表達(dá)變化與注射人絨毛膜促性腺激素（hCG）的時間有關(guān)。在Fzd1敲除小鼠的顆粒細(xì)胞上Fam126a、Slc30a3因子和卵丘細(xì)胞上Areg、Ptgs2、Btc等因子表達(dá)下調(diào)，Reln表達(dá)上調(diào)。因Fam126a因子的下調(diào)是受β-catenin調(diào)節(jié)的，而敲除zd1小鼠和未敲除小鼠總的及活化型的β-catenin蛋白水平并沒有明顯差異[22]。這說明Fzd1很有可能是通過影響與卵丘擴(kuò)展相關(guān)因子的表達(dá)來調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育。

免疫組化顯示在小鼠卵泡發(fā)育的整個過程中都可以檢測到卵巢壁顆粒細(xì)胞和卵丘細(xì)胞上Wnt2的表達(dá)，在人卵丘細(xì)胞上也有該因子的表達(dá)。在人卵丘細(xì)胞上Wnt2通過與受體Fzd9相互作用，募集βcatenin在細(xì)胞膜上的表達(dá)及促進(jìn)其黏附連接的形成，以調(diào)控人卵泡的生成[23]。Li等[24]通過轉(zhuǎn)染小干擾RNA（siRNA）敲除小鼠Wnt2的表達(dá)，引起顆粒細(xì)胞增殖減少、GSK-3β在胞質(zhì)中聚集增加、β-catenin表達(dá)下降。相反，構(gòu)建重組病毒載體超表達(dá)Wnt2，可促進(jìn)顆粒細(xì)胞的增殖、GSK-3β在胞質(zhì)中聚集減少、βcatenin分布改變即細(xì)胞膜上表達(dá)減少而細(xì)胞質(zhì)和核中表達(dá)增加。隨后Wang等[25]證明β-catenin在細(xì)胞定位上發(fā)生變化的部分原因是Wnt2通過上調(diào)縫隙連接因子（Gja1）的轉(zhuǎn)錄水平，影響了顆粒細(xì)胞上縫隙連接蛋白43（Cx43）和細(xì)胞間縫隙連接通道（GJIC）的表達(dá)，使得β-catenin穩(wěn)定性得以維持，并向核內(nèi)轉(zhuǎn)移。這表明Wnt2可以調(diào)節(jié)小鼠顆粒細(xì)胞上βcatenin的定位，并通過Wnt2/β-catenin信號調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞的增殖。

Wnt4因子在卵泡發(fā)育許多階段的顆粒細(xì)胞上都有表達(dá)，其對苗勒管的形成、間質(zhì)細(xì)胞系的分化和卵泡發(fā)育必不可少[26]。為進(jìn)一步研究Wnt4在卵泡發(fā)育過程中的具體作用，Prunskaite-Hyyryl?inen等[27]建立小鼠模型，發(fā)現(xiàn)Wnt4敲除小鼠出現(xiàn)顆粒細(xì)胞凋亡增加、基膜增厚且有碎片、黏附連接Cdh2和縫隙連接蛋白43（Cx43）的表達(dá)減少，證明Wnt4可以通過控制細(xì)胞極化過程中某些因子的表達(dá)來調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞的功能與細(xì)胞外基質(zhì)的完整性，從而影響卵泡的發(fā)育。此外，Wnt4敲除會導(dǎo)致卵巢變小、卵泡數(shù)目減少、抗苗勒管激素（AMH）的表達(dá)也下降。由于AMH主要表達(dá)于竇前卵泡和竇卵泡，抑制始基卵泡的募集、降低生長卵泡對FSH的敏感性，Wnt4信號受損，使AMH表達(dá)下降導(dǎo)致卵母細(xì)胞提前成熟、卵泡過度募集、卵泡池耗竭，最終引起卵巢早衰（POF）。推測，Wnt4在卵泡發(fā)育的早期階段至關(guān)重要，也是促進(jìn)POF發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因子。也有研究表明Wnt4參與卵泡發(fā)育重要過程中許多基因的表達(dá)，包括甾體激素（StAR，Cyp11a1，Cyp19，Klf4）的合成、前列腺素（Ptger4和Ptgs2）的合成、組織重構(gòu)（Prss23，Adamts1 和Adamts5）、血管再生（Vegfa和Thbs1）[28]。

總之，Wnt4是一個多功能因子，可以通過控制細(xì)胞極性、基膜完整性、AMH及其他基因的表達(dá)來影響卵泡的生長、發(fā)育和成熟，對女性正常生育力的保存以及維持卵泡、卵母細(xì)胞的正常發(fā)育是必不可少的。

4　 Wnt信號通路與排卵和黃體生成

在排卵和黃體化過程中，排卵前LH急劇上升，與膜上LH/hCG受體（LHCGR）結(jié)合，激活cAMP/PKA/ cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）信號通路，使得表皮生長因子（如Areg、Ereg）快速表達(dá)并再次激活ERK1/2-C/EBPβ通路，引起排卵和黃體化。Fan等[1]通過Ctnnb1（Ex3）fl/fl和Ctnnb1fl/fl小鼠模型可分別促進(jìn)及減弱β-catenin的功能來研究其在排卵和黃體化方面的具體作用。發(fā)現(xiàn)在注射hCG 4 h后，Ctnnb1（Ex3）fl/fl組小鼠MEK/ERK1/2/RSK蛋白表達(dá)下降；48 h后黃體標(biāo)記因子StAR、Cyp11a1、LHCGR等基因mRNA的表達(dá)也受損，血清孕酮水平較對照組也明顯減少。推測β-catenin可能影響了LH誘導(dǎo)的CREB的磷酸化，阻止了Areg、Ereg的表達(dá)，ERK通路失活，黃體化相關(guān)因子表達(dá)下調(diào)，最終導(dǎo)致排卵障礙、黃體功能不足。Lgr4因子是Rspo蛋白的受體之一，該因子在胚胎及多個組織器官（如腎臟、男性生殖道、子宮等）中廣泛表達(dá)，可以促進(jìn)卵巢黃體化、調(diào)節(jié)男性生殖道的分化，其缺乏引起胎兒生長受限，增加圍生期胎兒死亡率[29]。而Pan等[30]報道當(dāng)Lgr4與Rspo蛋白結(jié)合后，可以擴(kuò)大Wnt/β-catenin信號通路，誘導(dǎo)下游MMP-9的轉(zhuǎn)錄，釋放肝素結(jié)合表皮生長因子（HBEGF）的活化形式，激活EGFR/ERK信號通路，從而促進(jìn)黃體成熟及顆粒黃體細(xì)胞中孕酮的分泌。β-catenin的雙重作用，可能與基因及環(huán)境的特異性有關(guān)：在Areg等基因啟動子上，去磷酸化CREB；而在HBEGF啟動子上，磷酸化CREB因子、促進(jìn)其結(jié)合；也可能是在排卵和黃體化的不同時間和階段發(fā)揮不同的效應(yīng)，但這都還需要大量的實驗闡明。

5　結(jié)語

綜上所述，Wnt信號通路在女性生殖系統(tǒng)中的功能復(fù)雜，在調(diào)節(jié)卵泡的正常生長、成熟、排卵和黃體形成過程中都起重要作用。然而，Wnt信號通路并不是孤立存在的通路，而是與其他通路如EGFRERK、PI3K-AKT等通路形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，對整個卵泡的生長過程都發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。

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[本文編輯王昕]

·綜述·

Wnt Signal Pathway during Folliculogenesis

ZHOU Tuan-ping，CUI Yu-gui，QIAN Ri-cheng. Clinical Center of Reproductive Medicine，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China

【Abstract】The transduction of Wnt signal involves the interaction between Wnt and Fzd as well as cooperation with single -pass co -receptors, which induces the β-catenin translocation to nucleus and the transcription of target genes. This Wnt pathway drives the proliferation of granulosa cells via the intracellular βcatenin translocation. Wnt4 is a pleiotropic player during prenatal and postnatal follicular development, maturation and survival. Fzd1 participates in regulating the expression of those genes involved in cumulus expansion.βcatenin also participates in steroidogenesis and luteogenesis. The maladjustment of β-catenin may lead to premature ovarian failure，granulosa cell tumors and luteal phase defects. In this review, we summarized the classical Wnt/β-catenin pathway and its roles in folliclogenesis.

【Keywords】Signal transduction；Ovarian follicle；Steroids；Hormones；Ovulation；Luteinization

收稿日期：（2015-12-15）

Corresponding author：QIAN Ri-cheng，E-mail：rchian@126.com

通信作者：千日成，E-mail：rchian@126.com

基金項目：國家自然科學(xué)基金（81370764）；國家973項目（2012CB944703）；江蘇省衛(wèi)生廳項目（ZX201110）；江蘇省婦幼保健重點學(xué)科（FXK201221）

作者單位：210029南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科