謝鴻玉，梁炎春，姚書忠

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HMGB1調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞參與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病的免疫機(jī)制

謝鴻玉，梁炎春△，姚書忠△

【摘要】免疫發(fā)病機(jī)制是子宮內(nèi)膜異位癥的重要發(fā)病機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)，高遷移率族蛋白B1 （HMGB1）在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)明顯升高，其通過(guò)影響異位病灶中的炎癥反應(yīng)、新生血管生成、細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移以及凋亡等參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生與發(fā)展。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）也與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生關(guān)系密切，Treg細(xì)胞數(shù)量以及功能的變化造成子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)的免疫微環(huán)境失調(diào)，導(dǎo)致盆腔內(nèi)免疫功能低下和免疫逃逸的發(fā)生，因此促進(jìn)了異位內(nèi)膜的種植和生長(zhǎng)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)異常表達(dá)的HMGB1可促進(jìn)Treg細(xì)胞的分泌、減少Treg細(xì)胞凋亡以及增強(qiáng)Treg細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制作用，參與子宮內(nèi)膜異位癥的免疫發(fā)病機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】HMGB1蛋白質(zhì)；T淋巴細(xì)胞，調(diào)節(jié)性；子宮內(nèi)膜異位癥

△審校者

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：160-164）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是指有活性的子宮內(nèi)膜組織生長(zhǎng)在子宮內(nèi)膜以外部位的疾病。EMs好發(fā)于育齡期女性，發(fā)病率為6%～10%[1]，是嚴(yán)重影響女性身體健康和生活質(zhì)量的婦科疾病之一。免疫發(fā)病機(jī)制是EMs的重要發(fā)病機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)，EMs患者體內(nèi)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg細(xì)胞）的數(shù)量顯著比非EMs患者高。Treg細(xì)胞作為免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，其活化可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等）的免疫應(yīng)答，引起免疫失調(diào)。高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1 protein，HMGB1）在EMs中的表達(dá)升高，提示其可能參與EMs的發(fā)生發(fā)展，但具體的分子生物學(xué)機(jī)制仍未闡明。本文擬通過(guò)闡述HMGB1如何通過(guò)調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的分泌、免疫抑制功能及凋亡，造成免疫環(huán)境失調(diào)，參與EMs的發(fā)生與發(fā)展，為EMs的免疫發(fā)病機(jī)制提供新的觀點(diǎn)和科學(xué)理論依據(jù)。

1　 HMGB1

1.1 HMGB1的結(jié)構(gòu)及功能HMGB1是真核細(xì)胞內(nèi)的一種非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，HMGB1的極性結(jié)構(gòu)被分為兩個(gè)同源HMG box，A和B，每一個(gè)長(zhǎng)約75個(gè)氨基酸。HMGB1含有一個(gè)酸性的羧基（C）末端，并且其氨基（N）末端有一個(gè)肝素結(jié)合模體，借此B box可引起對(duì)蛋白質(zhì)的炎癥反應(yīng)，與晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end-products，RAGE）結(jié)合[2]。HMGB1主要存在于細(xì)胞核內(nèi)，但是當(dāng)細(xì)胞受到外界信號(hào)刺激時(shí)，也會(huì)釋放到細(xì)胞外發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。細(xì)胞外的HMGB1有以下來(lái)源：脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白細(xì)胞介素1β（interleukin 1β，IL-1β）和γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）刺激單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞釋放HMGB1；受損傷的細(xì)胞和壞死細(xì)胞釋放HMGB1[3]。HMGB1的受體可分為RAGE和Toll樣受體家族（toll-like receptors，TLRs）。RAGE是HMGB1的主要受體，在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)。HMGB1與RAGE結(jié)合后可激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK），包含CDC42/Rac，還有多種不同的MAPK轉(zhuǎn)錄激活子，最終都會(huì)激活核因子κB（NF-κB）的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，刺激細(xì)胞因子的生成，從而上調(diào)免疫細(xì)胞的數(shù)量[4]，參與炎癥反應(yīng)。TLR是模式識(shí)別受體，HMGB1通過(guò)與TLR2結(jié)合，上調(diào)Rac1和磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K）的表達(dá)，最終導(dǎo)致了NF-κB受體基因的活化；HMGB1與TLR4結(jié)合，則上調(diào)髓樣分化因子88 （myeloid differentiation factor 88，MyD88）和白細(xì)胞介素受體相關(guān)激酶（interleukin receptor associated kinase，IRAK）的表達(dá)，也激活NF-κB受體基因，大量釋放促炎因子，增強(qiáng)抗原提呈能力，引起機(jī)體內(nèi)大規(guī)模的炎癥反應(yīng)[5]。此外，HMGB1還是一種促癌因子，可促進(jìn)腫瘤的新生血管形成，增強(qiáng)腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力；神經(jīng)元細(xì)胞分泌的HMGB1還可以促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)[6]，參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制。

1.2 HMGB1與EMs的關(guān)系周美濃[7]通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR）和免疫印跡（western blotting）的方法檢測(cè)HMGB1 mRNA和HMGB1蛋白在69例EMs患者體內(nèi)的異位內(nèi)膜組織和在位內(nèi)膜組織以及69例非EMs患者的在位內(nèi)膜組織中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)HMGB1 mRNA和蛋白表達(dá)水平在卵巢EMs中均明顯升高，而且臨床分期級(jí)別越高，其表達(dá)越強(qiáng)。靳榮等[8]也發(fā)現(xiàn)HMGB1在EMs中的表達(dá)增強(qiáng)，并發(fā)現(xiàn)HMGB1可通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路上調(diào)與細(xì)胞凋亡的相關(guān)基因，例如bax，c-myc以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β （transforming growth factor β，TGF-β）基因等，促進(jìn)有活性的子宮內(nèi)膜組織異位種植，有利于EMs病灶的形成。而且，Sharma等[9]從信使RNA（mRNA）水平和蛋白水平證實(shí)HMGB1的主要受體RAGE在EMs病灶的表達(dá)較在位內(nèi)膜的表達(dá)明顯升高。因而，HMGB1可能在EMs的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。

2　 Treg細(xì)胞與EMs

2.1 Treg細(xì)胞及其在機(jī)體中的作用Treg細(xì)胞在胸腺發(fā)育成熟，稱為自然Treg細(xì)胞。這些細(xì)胞轉(zhuǎn)移到外周組織，在外周組織中發(fā)生分化，成為自然Treg細(xì)胞和誘導(dǎo)Treg細(xì)胞。但目前并不能確定兩者的分配比例，因?yàn)?種Treg細(xì)胞有著相似的外顯型和功能特征[10]。Treg細(xì)胞包括CD4+CD25+Treg、Ⅰ型Treg細(xì)胞（Tr1）、輔助性T細(xì)胞3（Th3）等，其對(duì)機(jī)體內(nèi)免疫環(huán)境的穩(wěn)定起著重要的作用，正常情況下，可以控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性，維持免疫耐受，防止免疫細(xì)胞的過(guò)度增殖，抑制自身免疫反應(yīng)的發(fā)生[11]。Treg細(xì)胞數(shù)量或功能改變，與自身免疫性疾病、炎癥反應(yīng)以及腫瘤的轉(zhuǎn)移關(guān)系密切[12]，如叉頭狀/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3（forkhead/winged helix transcription factor p3，F(xiàn)oxp3）基因的突變導(dǎo)致Treg細(xì)胞的功能缺陷可誘發(fā)免疫缺陷綜合征；Treg細(xì)胞可在癌癥發(fā)生早期介導(dǎo)免疫逃逸等[13]。生理情況下，Treg細(xì)胞處于失活狀態(tài)，當(dāng)其被多種內(nèi)源性抗原或病原相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）激活后，可抑制效應(yīng)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答[14]。此外，Treg細(xì)胞還可抑制中性粒細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞的功能，從而引起機(jī)體的免疫失調(diào)[15]。

2.2 Treg細(xì)胞在EMs中的數(shù)量異常及其機(jī)制Treg細(xì)胞可干擾免疫細(xì)胞對(duì)子宮內(nèi)膜組織細(xì)胞的作用，與EMs患者機(jī)體免疫內(nèi)環(huán)境的異常有密切關(guān)系。在EMs患者的體內(nèi)可觀察到Treg細(xì)胞數(shù)量在病灶中心區(qū)域有顯著的升高，而在病灶附近和遠(yuǎn)離病灶的腹膜處則顯著下降[11]。有學(xué)者使用免疫組化的方法發(fā)現(xiàn)EMs患者外周血和內(nèi)膜組織中，CD4+CD25+Treg表達(dá)明顯增加[16-17]。另有研究表明，Treg細(xì)胞的數(shù)量在EMs的紅色病灶中要比在陳舊的瘢痕化的異位病灶中增多[11]，結(jié)果提示EMs中病灶的血管分布狀況以及病灶形態(tài)可以干擾Treg細(xì)胞對(duì)機(jī)體內(nèi)免疫反應(yīng)的控制和調(diào)節(jié)。這些證據(jù)提示EMs患者的Treg細(xì)胞數(shù)量異?？蓪?dǎo)致免疫調(diào)節(jié)失衡，出現(xiàn)免疫功能低下和免疫逃逸，最終造成腹腔內(nèi)免疫耐受狀態(tài)，為異位病灶的種植和生長(zhǎng)提供條件。

Foxp3是Treg細(xì)胞的特異性標(biāo)記物，轉(zhuǎn)錄因子Foxp3不僅對(duì)Treg細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育有調(diào)控作用，還可以控制Treg細(xì)胞免疫抑制功能的發(fā)揮[18]。表達(dá)Foxp3 的Treg細(xì)胞有免疫抑制的功能，其數(shù)量的增多可導(dǎo)致機(jī)體正常的免疫功能受損，誘導(dǎo)多種免疫疾病的發(fā)生[19]。Treg細(xì)胞中，Eos、IRF4、Satb1、Lef1和Gata1等轉(zhuǎn)錄因子與Foxp3反應(yīng)性結(jié)合后，可調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的表型和功能，提示Foxp3是Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)錄過(guò)程中的關(guān)鍵因子。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxp3的表達(dá)水平會(huì)隨著月經(jīng)周期的不同階段而變化。EMs患者與正常女性相比，分泌期患者體內(nèi)的Foxp3表達(dá)水平明顯增高[20]。李素紅等[19]采用免疫組化方法檢測(cè)異位內(nèi)膜、在位內(nèi)膜及正常內(nèi)膜組織中Foxp3的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Foxp3在異位內(nèi)膜組織中的表達(dá)明顯高于在位內(nèi)膜和正常內(nèi)膜組織，而且Treg細(xì)胞的數(shù)量與Foxp3的表達(dá)呈正相關(guān)。因此，F(xiàn)oxp3表達(dá)的升高啟動(dòng)了Treg細(xì)胞的免疫抑制功能[21]，為異位內(nèi)膜的種植和生長(zhǎng)提供了有利條件。

3　 HMGB1通過(guò)調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞參與EMs的免疫失調(diào)

很多證據(jù)表明，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和壞死細(xì)胞受到內(nèi)源性或外源性的炎性刺激會(huì)釋放HMGB1，細(xì)胞外的HMGB1信號(hào)分子與TLR2、TLR4和RAGE結(jié)合，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的增殖、遷移、激活和成熟[22]。因此，EMs中高表達(dá)的HMGB1也可能參與調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞，從而影響體內(nèi)的免疫環(huán)境失常。

3.1 HMGB1募集Treg細(xì)胞向病灶遷移HMGB1的一個(gè)重要的生物學(xué)功能是促進(jìn)多種細(xì)胞的遷移。TLR介導(dǎo)的生物學(xué)刺激是控制Treg細(xì)胞遷移的重要條件[23]，EMs病灶中TLR表達(dá)的升高，為HMGB1募集Treg細(xì)胞向病灶遷移提供了前提。Wild等[24]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)首次發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞同時(shí)表達(dá)RAGE和TLR4，且HMGB1可作為Treg細(xì)胞的趨化物，促進(jìn)其遷移和浸潤(rùn)。以上證據(jù)提示HMGB1可能通過(guò)誘導(dǎo)Treg細(xì)胞向EMs病灶遷移并使其停留在病灶中，從而發(fā)揮免疫調(diào)控作用。

3.2 HMGB1調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的分泌研究表明，HMGB1活化絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（serine/ threonine kinase，AKT）/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）信號(hào)通路，促進(jìn)Treg細(xì)胞分泌IL-10和TGF-β[25]。IL-10和TGF-β的分泌促進(jìn)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP-2）和環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達(dá)，并且可以抑制金屬蛋白酶組織抑制劑1（tissue inhibitor of metalloproteinase 1，TIMP1）的表達(dá)[26]。MMP-2和TIMP1互相拮抗，其數(shù)量與EMs的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，MMP-2上調(diào)和TIMP1下調(diào)可以刺激子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞在異位病灶中的侵襲[27]。COX-2可以調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜組織細(xì)胞存活、遷移和增殖[27]。因此，HMGB1可以促進(jìn)Treg細(xì)胞分泌IL-10和TGF-β來(lái)調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞異位種植，導(dǎo)致EMs的發(fā)生和發(fā)展，見圖1。

注：ESC為子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞（endometrial stromal cell）。圖1 HMGB1調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞分泌的潛在作用機(jī)制

3.3 HMGB1影響EMs患者Treg細(xì)胞的凋亡研究發(fā)現(xiàn)，用HMGB1處理Treg細(xì)胞后，Treg細(xì)胞在第8天的存活率達(dá)到了峰值[24，28]。而且細(xì)胞外的HMGB1可下調(diào)EMs患者腹腔液中Fas和FasL的表達(dá)，制約Treg細(xì)胞的凋亡[26]。另有研究表明，HMGB1可以增加嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量，嗜酸性粒細(xì)胞可以表達(dá)HMGB1受體，并且可以減少對(duì)Treg細(xì)胞的氧化作用，減少Treg細(xì)胞凋亡的數(shù)量，為子宮內(nèi)膜細(xì)胞的異位侵襲和免疫逃逸提供機(jī)會(huì)[29]。

3.4 HMGB1調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞在EMs中的免疫抑制功能Treg細(xì)胞有免疫無(wú)能性和免疫抑制性。Treg細(xì)胞誘導(dǎo)免疫抑制的途徑包括直接的細(xì)胞接觸、活化抗原提呈細(xì)胞、分泌抗炎因子（如IL-10和TGF-β）等[28，30-31]。抑制性細(xì)胞因子T淋巴細(xì)胞毒性相關(guān)抗原4 （cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）是介導(dǎo)Treg細(xì)胞免疫抑制的主要膜結(jié)合分子[30]，其可以調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的發(fā)育和功能；阻斷CTLA-4則可逆轉(zhuǎn)Treg細(xì)胞的免疫抑制功能。黃立鋒等[31]研究發(fā)現(xiàn)，燒傷后的小鼠脾臟Treg細(xì)胞表面的CTLA-4的表達(dá)比正常小鼠明顯增強(qiáng)，HMGB1蛋白水平顯著升高，而脾臟T淋巴細(xì)胞處于克隆無(wú)反應(yīng)狀態(tài)。當(dāng)拮抗HMGB1后，Treg細(xì)胞的免疫抑制功能下降，小鼠T細(xì)胞免疫功能有所恢復(fù)。隨后有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，HMGB1可下調(diào)小鼠脾臟來(lái)源的Treg細(xì)胞中CTLA-4、Foxp3的表達(dá)和IL-10的分泌，影響其生物學(xué)功能，促進(jìn)其效應(yīng)T細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮免疫抑制作用[32]。此外，HMGB1活化STAT3信號(hào)通路，激活Treg細(xì)胞，從而刺激M2巨噬細(xì)胞的分化以及減少樹突狀細(xì)胞數(shù)量[33]。Treg細(xì)胞也可通過(guò)IL-2調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的活化，經(jīng)過(guò)HMGB1刺激后Treg細(xì)胞數(shù)量增多，大部分IL-2與Treg細(xì)胞結(jié)合，少量IL-2可以與NK細(xì)胞結(jié)合，因此只有少量NK細(xì)胞可以被活化，在自身免疫過(guò)程中不能參與殺傷子宮內(nèi)膜異位組織細(xì)胞[34]。因此，HMGB1可能通過(guò)增強(qiáng)Treg細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制作用，導(dǎo)致了子宮內(nèi)膜異位種植和免疫逃逸。

3.5 HMGB1調(diào)控Th17/Treg平衡參與EMs免疫失調(diào)Th17細(xì)胞在自身免疫性疾病、移植排斥反應(yīng)和感染性疾病中發(fā)揮促炎作用，而Treg細(xì)胞則抑制炎癥反應(yīng)。Th17/Treg平衡在維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，也可能是EMs患者體內(nèi)免疫失調(diào)的重要機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠的女性相比，EMs患者體內(nèi)的Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞都有增加，Treg/ Th17比值降低[35]，表明在EMs中促炎反應(yīng)更為顯著。因此，Th17/Treg的失衡對(duì)于EMs的發(fā)生和發(fā)展有著重要的影響，但Th17/Treg平衡的失調(diào)機(jī)制尚不明確。有學(xué)者指出，HMGB1可以通過(guò)TLR4-IL-6信號(hào)通路，調(diào)控Th17/Treg比例平衡，加重疾病的炎癥反應(yīng)[36]。由此推測(cè)，EMs患者高表達(dá)的HMGB1也可能通過(guò)TLR和RAGE信號(hào)通路誘導(dǎo)Th17/Treg平衡失調(diào)，從而參與EMs的免疫失調(diào)。

4　結(jié)語(yǔ)

免疫失調(diào)作為EMs的重要發(fā)病機(jī)制之一，至今仍未被闡明。Treg細(xì)胞及其特異性標(biāo)記物Foxp3在EMs病灶中的高表達(dá)，提示其可能參與EMs免疫環(huán)境異常的發(fā)生。而研究發(fā)現(xiàn)HMGB1可影響Treg細(xì)胞的分泌功能，減少Treg細(xì)胞的凋亡以及增強(qiáng)Treg細(xì)胞的免疫抑制功能。因而，EMs患者中高表達(dá)的HMGB1可調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞而參與機(jī)體內(nèi)免疫抑制和免疫逃逸的發(fā)生，從而為異位內(nèi)膜的種植和生長(zhǎng)提供有利條件。但是，其深入的分子生物學(xué)機(jī)制，仍有待進(jìn)一步研究。對(duì)于HMGB1和Treg細(xì)胞之間關(guān)系的進(jìn)一步研究不但有助于了解EMs的免疫發(fā)病機(jī)制，也可以為治療EMs提供新的思路，為EMs提供重要的潛在診治靶點(diǎn)。

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[本文編輯秦娟]

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·綜述·

The Role of HMGB1 in Immunological Pathogenesis of Endometriosis through Regulating Treg Cells

XIE Hong-yu，LIANG Yan-chun，YAO Shu-zhong. Grade 2012 in 8-year Medical Education Program of Zhongshan School of Medicine，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510089，China（XIE Hong-yu）；Department of Obstetrics and Gynecology，The First Affiliated Hospital，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510080，China（LIANG Yanchun，YAO Shu-zhong）

【Abstract】Immunological pathogenesis is one of the important mechanisms of endometriosis. Recently，studies show that the over-expressed high mobility group box 1 protein（HMGB1）plays some roles in the development of endometriosis by regulating inflammation，neoangiogenesis，invasiveness，migration and apoptosis of ectopic endometrium. Regulatory T cells（Treg cells）are also closely related to endometriosis. Abnormal amount and dysfunction of Treg cells in endometriosis lead to an imbalanced immunological microenvironment（including immuno-deficiency and immune-escape），promoting the implantation and growth of ectopic endometrium. Growing studies suggest that HMGB1 plays an important role in immunological pathogenesis of endometriosis by enhancing the secretion of Treg cells，reducing apoptosis of Treg cells and strengthening the immunosuppression of Treg cells.

【Keywords】HMGB1 protein；T-Lymphocytes，regulatory；Endometriosis

收稿日期：（2015-10-19）

Corresponding author：YAO Shu-zhong，E-mail：yszlfy@163.com

通信作者：姚書忠，E-mail：yszlfy@163.com

基金項(xiàng)目：中山大學(xué)醫(yī)科2015年暑期學(xué)生科研暨科研小組活動(dòng)項(xiàng)目（34）

作者單位：510089廣州，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)八年制2012級(jí)（謝鴻玉）；中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科（梁炎春，姚書忠）