王聰，吳慶華，史惠蓉

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45，X/46，XY嵌合體性發(fā)育異常診治進展

王聰，吳慶華，史惠蓉△

【摘要】45，X/46，XY嵌合體性發(fā)育異常是臨床上比較少見的疾病，其發(fā)生機制可能與Y染色體微缺失、Y染色體性別決定基因（SRY）或其他性別決定基因發(fā)生突變或調(diào)節(jié)異常有關(guān)?；颊叩呐R床表型特點主要為外生殖器及性腺發(fā)育異常、身材矮小伴或不伴Turner綜合征相關(guān)表型異常。細胞及分子遺傳學檢查可明確診斷，外生殖器男性化評分、激素水平測定、影像檢查、腹腔鏡探查及性腺活檢等對指導后續(xù)治療具有重要意義。在患者的性別分配、激素補充治療、是否行性腺切除、手術(shù)干預的時機及方式等方面仍有很多爭議。多學科綜合診斷及個體化的治療原則雖已逐漸成為共識，還應(yīng)更好地實施。

【關(guān)鍵詞】特納綜合征；性腺發(fā)育不全，46，XY；嵌合體；診斷；治療

△審校者

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：132-136）

45，X/46，XY嵌合體性發(fā)育異常屬于性染色體異常型性腺發(fā)育不全，近年來越來越受到重視[1]?；颊呖沙尸F(xiàn)出一系列不同的臨床表型，在性別選擇、激素補充治療、性腺切除、手術(shù)干預時機和方式等方面的抉擇對患者的身心健康具有重要影響。然而，目前針對此類患者的處理仍十分困難，且有很多爭議。本文通過查閱近年國內(nèi)外相關(guān)文獻，針對45，X/46，XY嵌合體性發(fā)育異常臨床診治新進展進行綜述。

1　流行病學

45，X/46，XY嵌合體及其變異型在新生兒中的檢出率為1.7/10 000[2]。2%～5%的臨床表現(xiàn)為Turner綜合征的患者核型為45，X/46，XY嵌合體[3]。值得注意的是，45，X與46，XY細胞系的比例在外周血淋巴細胞、頰黏膜細胞及性腺中的差異很大[4-5]，提示檢測外周血淋巴細胞之外的組織可能發(fā)現(xiàn)更多的嵌合體存在。對不同組織來源45，X與46，XY細胞系比例差異出現(xiàn)的原因還有待進一步探討。

2　 45，X/46，XY嵌合體發(fā)生的機制

目前認為45，X/46，XY嵌合體的發(fā)生是由于在胚胎發(fā)育的早期，部分細胞在有絲分裂過程中由于分裂后期遲滯或染色體重排，Y染色體出現(xiàn)不分離，從而產(chǎn)生3種不同的細胞系：45，X、46，XY和47，XYY，而47，XYY細胞系通常會在進一步的細胞分裂中丟失，出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因目前還不清楚，可能與Y染色體的結(jié)構(gòu)異常如等臂染色體、環(huán)狀染色體及缺失等有關(guān)。Y染色體的結(jié)構(gòu)重排可能導致不同的表型出現(xiàn)，含Y染色體性別決定基因（SRY）的Yp缺失直接影響睪丸分化，從而產(chǎn)生條索狀性腺和女性表型，而Yq缺失，尤其是涉及到AZFa、AZFb、AZFc時，將導致男性不育[6]。值得注意的是，患者的SRY基因檢測幾乎均為陽性，但相當一部分患者為女性表型，原因可能是SRY基因發(fā)生了突變，或SRY基因以外的其他性別決定基因發(fā)生突變或調(diào)節(jié)異常。因此如果進一步篩查性別決定的其他基因，如編碼轉(zhuǎn)錄因子的SRY相關(guān)高遷移率組基因9 （SOX9）、性別反轉(zhuǎn)-先天性腎上腺發(fā)育不良基因1 （DAX-1）、核受體亞家族5組A成員1基因及編碼細胞信號分子的無翅型乳腺腫瘤病毒整合位點家族成員4（WNT4）基因等對進一步探討45，X/46，XY嵌合體的發(fā)生機制將會很有意義。

3　表型特點

45，X/46，XY嵌合體與一系列臨床表型相關(guān)，包括表現(xiàn)為Turner綜合征的女性、外生殖器模糊和表型正常的男性等。從細胞遺傳學的角度看，單一組織（如外周血、性腺組織等）中細胞系的比例與臨床表型之間沒有直接的關(guān)系。同一個體不同組織中45，X 與46，XY細胞系的比例分布不同，這可能是造成此類患者臨床表型多樣性的原因之一[7]。45，X/46，XY嵌合體性發(fā)育異常患者在表型上有以下特點。

3.1外生殖器及性腺外生殖器可以表現(xiàn)為正常的女性外陰、外生殖器模糊或正常的男性陰莖。其中外生殖器模糊包括以下幾種狀況：①明顯的外生殖器難辨；②明顯的女性外生殖器伴陰蒂增大及陰唇融合；③明顯的男性外生殖器伴雙側(cè)隱睪、尿道下裂或小陰莖[1]。性腺表現(xiàn)形式主要為雙側(cè)條索狀性腺、一側(cè)睪丸合并對側(cè)條索狀性腺、雙側(cè)睪丸。性腺活檢或切除病理檢查可能的結(jié)果有睪丸組織、分化不良睪丸組織、條索狀結(jié)構(gòu)、卵巢樣組織及無性腺組織等幾種類型，有時可能同時含有多種組織成分。在外生殖器為男性陰莖的患者中，多數(shù)存在睪丸組織（73%），而在外生殖器為女性外陰的患者中，僅不足4%為卵巢樣組織，絕大多數(shù)為條索狀組織或無性腺組織（96%）[7]。

3.2身高45，X/46，XY嵌合體性發(fā)育異?；颊邘缀蹙憩F(xiàn)為身材矮小，這可能與矮小同源盒基因（SHOX）及其他Xp上的基因單倍體劑量不足有關(guān)[8]，患者的生長模式為青春期生長減速，成年時低于正常成人平均身高。也有研究指出，患者在青春期前生長速度就可能小于1 cm/年，在學齡期即可表現(xiàn)出身材偏矮，并且其矮小特征會隨著年齡增加而變得更加顯著[9]。表型為男性患者的成人平均身高接近于男性成人標準身高平均數(shù)-3個標準差值，為（156±2）cm，大多數(shù)表型為男性患者的身高低于160 cm[10]，表型為女性患者的平均身高低于140 cm[9]。因此，對于不明原因身材矮小者，應(yīng)警惕此類疾病[11]。

3.3 Turner綜合征相關(guān)的其他表型異常45，X/46，XY嵌合體性發(fā)育異?；颊哌€可伴有Turner綜合征相關(guān)的表型異常，見表1。這些Turner綜合征相關(guān)的軀體特征及先天畸形在表型為女性的患者中更常出現(xiàn)[12]。

4　 45，X/46，XY嵌合體性發(fā)育異常對生育的影響

表型為男性的患者精液分析結(jié)果多為無精子癥，部分表現(xiàn)為少精子癥[12]，雖然有報道可以從表型為男性患者睪丸組織中提取到有活力的精子，但至今沒有患者成功生育后代的報道[17]。表型為女性的患者自然受孕率很低（2%～8%），患者可有原發(fā)性閉經(jīng)、繼發(fā)性閉經(jīng)、不孕等表現(xiàn)，且絕大多數(shù)會發(fā)展為卵巢衰竭[18]。

5　診斷

國際性發(fā)育異常處理專家共識推薦常規(guī)運用多學科結(jié)合的綜合診斷方式，然而關(guān)于此類疾病的診斷流程仍沒有統(tǒng)一的標準可依[1]，如果患者出現(xiàn)了上述的臨床表現(xiàn)，結(jié)合超聲等影像學檢查懷疑為性發(fā)育異常的患者時，以下項目的檢查能夠幫助明確診斷，并為后續(xù)的治療提供依據(jù)。

表1染色體核型45，X/46，XY嵌合體性發(fā)育異?；颊咂渌赡艿谋硇彤惓?/p>

5.1生殖器外觀男性化評分（external masculinization score，EMS）EMS可用于客觀評價不完全男性化患者的男性化程度和女性患者的男性化程度，盡管該項評分不能完全反映患者的臨床表現(xiàn)，但卻提供了一個簡單客觀地比較性別模糊患者表型的方法。EMS還能夠反映患者的性腺分化程度及發(fā)生腫瘤的風險，在男性表型患者中，EMS越低，性腺發(fā)生惡性腫瘤的風險越高[7]。

5.2細胞遺傳學分析患者外周血核型分析結(jié)果一般為45，X/46，XY嵌合體，但如前所述，同一個體不同組織中45，X與46，XY細胞系的比例分布不同，因此，即使外周血核型分析未發(fā)現(xiàn)異常，也不能排除患者為45，X/46，XY嵌合體的可能。由于此類患者基本上均表現(xiàn)出身材矮小，因此身高比家族其他人不明原因明顯較低者應(yīng)常規(guī)行染色體核型分析檢查。熒光原位雜交（FISH）檢測可用來進一步檢測Y染色體的結(jié)構(gòu)異常，如缺失、環(huán)狀染色體等。

5.3分子遺傳學檢測如果45，X/46，XY嵌合體性發(fā)育異?；颊叩?6，XY細胞系比例小，細胞遺傳學方法很難檢測出嵌合體的存在，分子遺傳學方法可進一步幫助診斷。如極少量的Y存在，用定量熒光聚合酶鏈反應(yīng)（QF-PCR）和SRY基因擴增方法可以檢出[19]；如Y染色體缺失的僅是序列標簽位點（Y染色體微缺失），則需要通過AZF基因擴增方法或基因芯片技術(shù)檢測出來。事實上1/3的45，X/46，XY嵌合體性發(fā)育異常患者的Y染色體雖然表觀上是正常的，實際上卻存在微缺失。而且在性腺組織中發(fā)現(xiàn)的微缺失，可能在外周血淋巴細胞中不能被發(fā)現(xiàn)。Y染色體缺失的基因大多數(shù)是在睪丸內(nèi)精子形成過程中表達，但其對生育和胚胎的形成不是必需的，因此，即使這種在細胞分裂過程中不穩(wěn)定的Y染色體可能遺傳給后代，如果混合型性腺發(fā)育不全男性患者能夠從睪丸組織中提取到有活力的精子，仍可能通過胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）受益[17]。

5.4性腺活檢或切除45，X/46，XY嵌合體性發(fā)育異?；颊甙l(fā)生性腺生殖細胞腫瘤的風險增加，發(fā)生的概率約為15%～20%[7]。其中具有明顯的生殖器模糊的患者發(fā)生腫瘤的風險比輕度女性化或完全為女性表型者要高。表型為男性者的性腺發(fā)生生殖細胞腫瘤的風險相對較低，臨床上這類患者具有較高的EMS和雙側(cè)下降的睪丸，提示其睪丸的分化和成熟基本上是正常的。而對伴有隱睪或尿道下裂者，要積極考慮在青春期后行睪丸活檢，即使對于風險較小的情況，也應(yīng)該密切隨訪[7]。需要注意的是，未分化的性腺組織與早期生殖細胞腫瘤鏡下表現(xiàn)相似，因此在行性腺活檢病理檢查時應(yīng)常規(guī)加做免疫組化協(xié)助區(qū)分[15]。

5.5激素水平檢測目前關(guān)于45，X/46，XY嵌合體性發(fā)育異常患者性激素水平的報道比較有限，但多數(shù)患者表現(xiàn)為高促性腺激素性性腺功能減退[15]，提示患者的性腺發(fā)育不良或性腺功能受損。由于患者幾乎均表現(xiàn)為身材矮小，并可能需要進行生長激素補充治療，故應(yīng)常規(guī)進行生長激素水平測定，并行生長激素激發(fā)實驗，檢查血清胰島素樣生長因子，從而為激素補充治療及療效評估提供依據(jù)[20]。

5.6影像學及腹腔鏡檢查影像學檢查如彩色超聲（彩超）、X線、磁共振成像（MRI）、CT檢查等能幫助了解患者的內(nèi)生殖器發(fā)育情況、心臟及腎臟等器官畸形或病變情況、骨骺愈合情況等，從而為診斷和治療提供依據(jù)。有報道顯示，盆腔彩超發(fā)現(xiàn)性腺的敏感度和特異度分別為44%和93%，而腹腔鏡檢查可以清晰地顯示出患者盆腔內(nèi)結(jié)構(gòu)，這對于定位性腺非常有利，并且在檢查的同時可行性腺活檢或切除，因此腹腔鏡檢查尤其適于超聲等影像學檢查未能明確性腺的患者[21-22]。

6　臨床處理決策

6.1性別分配在處理此類疾病時，性別分配是最重要和最棘手的問題之一?？傮w來講，應(yīng)基于診斷和多學科團隊的綜合評估，重視父母的參與和決策，保護患者的隱私，由有經(jīng)驗的外科醫(yī)生向患者及其家屬解釋可能的手術(shù)方案及可能的結(jié)果，同時要考慮患者的性心理、發(fā)生性腺腫瘤的風險、可能的生育潛力、青春期可能的激素替代治療等，這樣可以大大提高患者對治療的依從性[23]。外生殖器的男性化程度是性別分配時需要考慮的重要因素之一[12]，患者最終選擇的性別與其外生殖器表型的一致性更高[24]。

6.2激素補充治療45，X/46，XY嵌合體性發(fā)育異?；颊咴诟鱾€年齡段均表現(xiàn)為身高落后于同齡兒童，且在青春期身高增長開始減速，而正常兒童在青春期會有明顯的生長高峰。對于切除性腺或表現(xiàn)出性腺衰竭的患者需補充性激素來促進第二性征的發(fā)育和預防骨質(zhì)疏松等[15，25]。

目前沒有針對表型為男性患者的生長激素和性激素用法及用量的臨床指南[26]。表型為Turner綜合征女性者，生長激素開始應(yīng)用的時機及持續(xù)應(yīng)用時間的選擇也存在很多爭議[9]。美國Turner綜合征臨床指南推薦，在10～11歲時通過Tanner分期（又稱性成熟分級）和卵泡刺激素（FSH）測定監(jiān)測患者自發(fā)性青春期發(fā)育的情況，在12～13歲時如果無自發(fā)性青春期發(fā)育，F(xiàn)SH水平升高，開始低劑量雌激素治療，2年治療期間逐漸增加雌二醇至成人劑量，在14～16歲年齡段，雌二醇治療2年后，或月經(jīng)來潮后，開始周期性孕激素治療[27]。

6.3手術(shù)指征、手術(shù)時機及方式的選擇手術(shù)治療要求充分的術(shù)前評估[15，20]，對于EMS≥7分者可行睪丸固定術(shù)，并要每3個月進行1次常規(guī)體格檢查，自青春期開始每年做1次超聲檢查，在青春期前（1～9歲或行睪丸固定術(shù)時）和青春期后（17～25歲）各進行1次睪丸組織活檢來評估發(fā)生性腺腫瘤的風險。對于EMS＜7分者則傾向于行性腺切除術(shù)。表型為女性者患性腺母細胞瘤的風險隨年齡的增加而增加，應(yīng)盡早預防性切除性腺，若患者強烈要求保留性腺，可考慮暫不予切除，但需嚴密隨訪[20]。而選擇生殖器成形術(shù)的目的是改善排尿功能和外生殖器的外形[15]。

6.4心理支持與生活質(zhì)量評估性發(fā)育異常疾病給大多數(shù)患者及其家庭帶來心理上的痛苦，造成這種影響的原因包括性別分配的不確定性、生殖器外觀的異常、父母應(yīng)對機制的不足、隱瞞情況、反復的生殖器檢查和手術(shù)帶來的壓力、性別角色或特點的模糊、性功能的異常等，對該疾病多數(shù)不能明確病因且缺少有效的治療措施。性發(fā)育異?；颊叨嘤星榫w低落、逃避社會和性冷淡、缺乏自信等，通過讓患者和家屬充分了解情況，得到他們充分的支持，并讓他們參與到各個醫(yī)療決策中，可以最大程度地減小其心理壓力并改善生活質(zhì)量[1]。

7　結(jié)語

綜上所述，45，X/46，XY嵌合體性發(fā)育異常越來越受到重視，關(guān)于其發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療上均有一定進展，但仍缺少多中心、大樣本、隨機對照試驗的證實，對如何預防此類疾病的發(fā)生，如何在早期產(chǎn)前診斷，尚有待進一步研究。近年處理此類疾病的焦點已從及早進行性別分配和手術(shù)矯正畸形轉(zhuǎn)移到多學科綜合診斷、對患者及其家長的正確教育和個體化的治療上，然而多學科的綜合診治方式雖已逐漸成為共識，還缺少相應(yīng)的實施機制與平臺，如能成立專門的性發(fā)育異常診治中心，由專業(yè)的醫(yī)療團隊綜合評估患者病情，制定長期的、個體化的診治方案，則可能顯著提高患者的依從性并改善患者的總體生活質(zhì)量。

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[本文編輯秦娟]

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·綜述·

Progress in Diagnosis and Treatment of 45，X/46，XY Mosaic Disorders of Sexual Development

WANG Cong，WU Qing-hua，SHI Hui-rong. Department of Obstetrics and Gynecology，The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

【Abstract】45，X/46，XY mosaic disorders of sexual development (DSDs) is a rare but very challenging disease，which may be related to the micro-deletions of Y chromosome，and the mutation or abnormal adjustments of SRY and other sex-determination genes. The main characteristics of clinical phenotype are dysplasia of the external genital organs and gonad，short stature and phenotypic abnormalities associated with Turner syndrome. It can be clearly diagnosed through cellular and molecular genetic test. The external masculinization score，hormonal levels，imaging test，laparoscopic exploration and pathology of gonads are of great significance to guide the subsequent therapy. There are still many controversies about the gender distribution，hormone replacement therapy，methods and time of resection of sexual gland and other surgical intervention. The principles of multidisciplinary diagnosis and individualized treatment has gradually become a consensus. This consensus should be better implemented in clinical practice.

【Keywords】Turner syndrome；Gonadal dysgenesis，46，XY；Chimera；Diagnosis；Therapy

收稿日期：（2015-10-08）

Corresponding author：SHI Hui-rong，E-mail：hrshi2011@163.com

通信作者：史惠蓉，E-mail：hrshi2011@163.com

作者單位：450052鄭州大學第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科