黃藝舟，林俊

普通婦科疾病及相關研究

子宮內膜異位癥相關巨噬細胞的研究進展

黃藝舟，林俊△

子宮內膜異位癥（EMs）是婦科常見病，表現(xiàn)為血管化的子宮內膜組織在子宮腔以外的部位出現(xiàn)和生長，其發(fā)病機制尚未闡明。巨噬細胞是腹腔液中數(shù)量最多的白細胞，近年研究表明，巨噬細胞在EMs的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮關鍵作用。巨噬細胞被招募到EMs微環(huán)境中并浸潤于EMs組織中，發(fā)生選擇性活化。活化的巨噬細胞分泌多種細胞因子促進黏附、生長、侵襲，參與信號傳遞。巨噬細胞吞噬能力受損、凋亡增加，造成了相對免疫耐受的微環(huán)境，有助于EMs細胞的存活。巨噬細胞通過分泌血管內皮生長因子（VEGF）和表達Tie-2促進血管新生，在EMs病灶的生長過程中不可或缺。巨噬細胞的許多促EMs發(fā)生、發(fā)展的作用可能與其在局部發(fā)生的選擇性活化狀態(tài)有關。綜述巨噬細胞在EMs發(fā)生、發(fā)展中的作用與功能，此領域的深入研究有助于解釋EMs的病因并發(fā)展新的免疫學診療方法。

子宮內膜異位癥；巨噬細胞；血管新生；巨噬細胞選擇性活化

【Abstract】Endometriosis is a common gynecological disease characterized by the persistence and growth of vascularized endometrial tissue at ectopic sites，whose mechanisms are still poorly understood.Recently，studies have suggested that macrophages，which are the most abundant cells in the peritoneal fluid，play a critical role in the pathogenesis and pathophysiology of endometriosis.Macrophages are recruited to the microenvironment of endometriosis and infiltrate endometriotic lesions where they undergo alternative activation.These macrophages secrete various cytokines that stimulate adhere，growth，invasion and deliver signals.Macrophages facilitate endometrial cell survival mainly because of their impaired phagocytosis and increased apoptosis，thus create an immune tolerant environment.Microphages produce VEGF and express Tie-2 to promote angiogenesis and enhance endometrial lesions growth.The endometriosis-promoting functions of macrophages is associated with their"alternatively activated"phenotype involved in tissue repair and remodel.This review focuses on the roles and functions of macrophages in endometriosis.And further study revealing molecular mechanisms of macrophages would encourage the development of novel diagnosis and treatments for endometriosis.

【Keywords】Endometriosis；Macrophages；Angiogenesis；Alternatively activated macrophages （J Int Obstet Gynecol，2016，43：449-453）

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMs）是育齡婦女的多發(fā)病、常見病之一，發(fā)病率約為適齡人群的10％～15％。EMs臨床表現(xiàn)為血管化的子宮內膜組織在子宮腔以外的部位生長，引起疼痛、不育和盆腔包塊［1］。關于EMs的發(fā)病機制仍有爭論，目前廣為接受的是Sampson提出的種植學說，該學說認為脫落的子宮內膜細胞通過經血逆行到達卵巢或者腹腔內壁導致內膜異位生長［2］。已知經血逆流發(fā)生在50％～90％的婦女身上，卻只有少數(shù)婦女發(fā)生EMs。近年研究認為EMs是一種與免疫相關的疾?。?］，隨經血逆行到達子宮外的內膜的黏附、侵襲、生長等行為與局部免疫因素關系密切。巨噬細胞（macrophages）是天然免疫主要的功能細胞，構成了機體免疫的第一道防線，腹腔液中約85％的白細胞是巨噬細胞。巨噬細胞在炎癥和宿主防御中發(fā)揮中心作用，包括吞噬、抗原遞呈、分泌多種細胞因子和生長因子。隨后的研究還發(fā)現(xiàn)巨噬細胞參與組織修復和血管的新生［4］。近年來巨噬細胞在EMs發(fā)生、發(fā)展中的作用受到了廣泛關注，研究表明EMs相關巨噬細胞（endometriosis associated macrophages）在活化狀態(tài)和功能上接近選擇性活化（M2）的巨噬細胞，與腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）有一定相似性，是一群抗炎、促修復的巨噬細胞［5］，在促進內膜組織存活，EMs血管生成，病灶生長等病理過程中發(fā)揮重要作用。本文就EMs相關巨噬細胞在EMs的發(fā)生、發(fā)展中的作用綜述如下。

1　巨噬細胞在EMs微環(huán)境中活化、募集

巨噬細胞是由血液內的單核細胞穿出血管后分化而成的，在炎癥和異物的刺激下發(fā)生活化和聚集，參與免疫應答和維持局部穩(wěn)態(tài)。EMs是一種慢性炎癥過程，逆行到腹腔的子宮內膜引起局部炎癥，腹腔液中多種細胞因子升高，以巨噬細胞為主的白細胞數(shù)量明顯增加，大量巨噬細胞浸潤于異位內膜組織內［6］。巨噬細胞在細胞因子和雌激素的作用下發(fā)生活化［7］，活化的巨噬細胞產生一系列效應，釋放多種白細胞介素（IL，如IL-1，IL-6，IL-8）、趨化因子、生長因子、血管新生因子、腫瘤壞死因子α（TNF-α），這些細胞因子能促進內膜組織在腹腔中黏附、增殖、侵襲、血管新生［8-10］。同時在EMs微環(huán)境中的巨噬細胞也受到誘導和調控，發(fā)生基因表達和行為功能的改變，高表達G蛋白偶聯(lián)的雌激素受體（GPER），從而增強對雌激素的敏感性，參與EMs的發(fā)展過程［11］。

巨噬細胞的招募、活化過程受多種因素調控，腹腔中的巨噬細胞能感知隨經血逆行到腹腔內的內膜發(fā)出的各種信號，主要包括炎癥因子、局部缺氧、局部出血及鐵超載、組織碎片等，巨噬細胞在趨化因子的作用下聚集在腹腔微環(huán)境中，清除組織碎片和維持局部的穩(wěn)態(tài)［5］，在這一過程中巨噬細胞也參與傳遞促生長和促血管新生的信號。激素水平也是影響巨噬細胞活動的重要因素，實驗表明，雌激素處理的EMs小鼠病灶中巨噬細胞的募集和活化增強，體外環(huán)境中雌激素能刺激巨噬細胞釋放神經因子，從而參與介導疼痛的發(fā)生［12］。近年也有學者提出原本定居于在位子宮內膜的巨噬細胞能隨著經血逆流進入腹腔，在腹腔環(huán)境中存活并參與病灶的炎癥微環(huán)境［13］。巨噬細胞的募集、浸潤、活化現(xiàn)象廣泛存在于腫瘤、肥胖、纖維化等許多慢性炎性疾病中［14］，巨噬細胞在EMs中的作用值得深入研究。

2　巨噬細胞促進異位內膜存活

有學者認為，EMs是一種免疫缺陷疾?。?］。正常情況下，免疫系統(tǒng)能監(jiān)視并清除出現(xiàn)在腹腔的內膜細胞，其中起主要功能的是巨噬細胞和自然殺傷細胞（NK細胞）的吞噬和殺傷作用，而EMs患者局部免疫細胞失能造成了機體腹腔微環(huán)境的免疫缺陷，從而有利于異位內膜的存活和后續(xù)的種植、生長［15］。當內膜組織進入腹腔時，巨噬細胞分泌基質金屬蛋白酶9（MMP-9）降解細胞外基質，將內膜組織裂解為碎片，隨后在清道夫受體CD36的介導下吞食這些組織碎片。然而在EMs患者腹腔液高前列腺素E2（PGE2）的環(huán)境中，巨噬細胞MMP-9和CD36的表達及活性受到抑制［16-17］，使巨噬細胞吞噬能力減弱，造成了相對耐受的免疫微環(huán)境。在吞噬能力減弱的同時，EMs環(huán)境中的巨噬細胞更易發(fā)生凋亡，由于逆流的經血及病灶的周期性出血導致腹腔環(huán)境內鐵超載，繼而產生過量的一氧化氮（NO），過量的NO通過誘導巨噬細胞的凋亡削弱巨噬細胞對內膜細胞的清除能力，從而促進了異位內膜細胞在腹腔中的存活和免疫耐受［18］。

內膜組織進入腹腔后獲得的免疫逃逸能力與巨噬細胞密切相關，巨噬細胞可以通過釋放細胞因子和信號轉導調控內膜細胞增殖與凋亡行為，活化的巨噬細胞分泌的IL-1和TNF-α能激活異位內膜細胞的核因子κB（NF-κB），放大炎癥反應，同時上調刺激細胞增殖、抑制凋亡基因的轉錄［19］；Han等［20］發(fā)現(xiàn)造模小鼠異位內膜組織中雌激素受體β（ER-β）的表達和活性均較對照組升高，進一步研究發(fā)現(xiàn)活化的ER-β能與異位內膜細胞內的凋亡復合物相互作用，抑制由TNF-α誘導的凋亡信號，使異位內膜細胞發(fā)生免疫逃逸，推測很可能是包括巨噬細胞在內的微環(huán)境因素的改變誘導了異位內膜與在位內膜的基因表達和活性的差異。另外，巨噬細胞可以調節(jié)其他免疫細胞的清除能力，巨噬細胞活化使腹腔液中IL-6上升，IL-6的增加能下調NK細胞的顆粒酶B和穿孔素的表達，抑制NK細胞的細胞毒性，更多的內膜細胞得以存活和增殖［21］。

3　巨噬細胞促進異位內膜生長

巨噬細胞通過調控血管新生促進EMs的發(fā)展，異位內膜組織內含有豐富的血管，發(fā)達的血管網絡能保證組織內部的氧氣和營養(yǎng)供應。血管新生是從先前存在的血管上通過出芽的方式形成新血管的生理過程，在個體發(fā)育、生長，組織損傷修復和腫瘤的形成與惡化中都有重要作用，也是EMs發(fā)展的先決條件［1］。血管新生是依賴多種細胞之間相互作用、細胞外基質、細胞因子和生長因子的復雜過程，其中血管內皮生長因子（VEGF）家族及其受體和血管生成素及其細胞膜表面的受體Tie-2系統(tǒng)發(fā)揮了主要的調控作用［22］。

裸鼠模型實驗表明，用VEGF-A的抗體抑制血管新生可以顯著抑制內膜在腹腔內的生長，提示VEGF介導的血管新生環(huán)節(jié)在EMs病灶形成中的關鍵作用［23］。EMs患者腹腔液中VEGF含量升高，用流式細胞術將患者腹腔液中的巨噬細胞分離出來后可以檢測到巨噬細胞內VEGF的高表達，說明巨噬細胞能分泌大量VEGF到腹腔中，同時檢測到VEGF受體1（VEGFR-1）、VEGFR-2的表達，提示巨噬細胞可能具有自分泌的調節(jié)機制［8］；體外研究發(fā)現(xiàn)腹腔巨噬細胞分泌的TNF-α、IL-6可以上調自身VEGF的表達，說明炎癥環(huán)境下巨噬細胞可以促進血管新生，并且其分泌的細胞因子可以放大這一效應［24］。巨噬細胞的促血管新生、促生長的活性受到激素的調節(jié)，患者腹腔液中的巨噬細胞高表達ER和孕激素受體，并在雌激素和（或）孕激素刺激下VEGF、肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）等生長因子的分泌量顯著升高［25］，提示激素系統(tǒng)與巨噬細胞的互相作用在EMs中具有重要調控意義。除了VEGF之外，巨噬細胞分泌的IL-1β、IL-8等因子也具有重要的促血管生成作用［26］。

Tie-2是血管生成素的受體，通常表達于血管內皮細胞。表達Tie-2的巨噬細胞（Tie-2-expressing macrophages，TEMs）是一類具有促血管新生活性的巨噬細胞，能招募循環(huán)系統(tǒng)中的內皮祖細胞，并維持新生血管的完整性。表達Tie-2的單核細胞在外周血中極少存在，而浸潤于腫瘤組織中的巨噬細胞Tie-2蛋白表達上升，且TEMs選擇性地分布于腫瘤新生的血管周圍，提示這類細胞在調控腫瘤血管新生中的重要作用［27］。臨床組織樣本染色發(fā)現(xiàn)，在EMs患者的異位內膜組織中TEMs明顯增加，且大多浸潤于新血管周圍；動物模型中，用轉基因方法特異性敲除骨髓來源細胞Tie-2表達的小鼠進行EMs造模后，腹腔內異位病灶內部腺體組織損壞明顯，血管新生嚴重受損，血管內皮發(fā)生凋亡［28］。

此外，有研究顯示EMs是巨噬細胞依賴性的。在小鼠模型中，用氯膦酸鹽脂質體或單克隆抗體去除受體小鼠腹腔巨噬細胞，內膜組織可以黏附和定植到腹膜壁上，但不能生長和形成病灶；而當異位病灶初步形成后去除受體小鼠腹腔巨噬細胞，病灶組織不能生長且內部不能形成血管網絡和腺體［29］。與此研究結果相似的是，在大鼠模型中去除腹腔巨噬細胞也影響大鼠腹腔異位內膜組織生長與病灶形成［30］。巨噬細胞的促生長作用可以作為治療的靶點，且部分受到激素調控，Zhao等［31］研究表明，ER的抑制劑在小鼠模型中具有較好的抑制病灶生長作用，這一療效在去除巨噬細胞后明顯減弱。

4　巨噬細胞選擇性活化參與EMs發(fā)生

巨噬細胞具有高度可塑性，在不同的微環(huán)境作用下，巨噬細胞可表現(xiàn)出不同的活化特性，產生表型和功能的分化。在免疫應答過程中，巨噬細胞在γ干擾素（IFN-γ）、脂多糖（LPS）的刺激下發(fā)生經典活化（M1），發(fā)揮天然免疫功能，分泌促炎因子，幫助機體抵御病原體；在糖皮質激素、IL-4、IL-13和IL-10的刺激下，巨噬細胞發(fā)生M2，發(fā)揮抗炎作用，清除細胞和組織碎片，促進血管新生，參與組織修復與重構［32］。發(fā)生M1或M2活化的過程又稱作巨噬細胞的極化。Bacci等［29］報道相比于正常人群，EMs患者的腹腔液中和浸潤于病灶組織中的巨噬細胞均高表達M2型活化的標志——CD163和CD206，小鼠EMs模型中的巨噬細胞亦顯示同樣趨勢，提示EMs相關的巨噬細胞向選擇性活化方向偏轉的表型。體外實驗中，將子宮內膜基質細胞與巨噬細胞共培養(yǎng)能誘導巨噬細胞高表達IL-10，并且巨噬細胞向M2型活化方向偏轉［33］，同時子宮內膜基質細胞增殖速率增加，轉錄因子Stat3活化增強［34］。將體外誘導M2型活化的巨噬細胞輸入小鼠腹腔，能顯著促進EMs異位病灶生長，而M1型活化的巨噬細胞能顯著抑制造模后病灶的生長，表明巨噬細胞選擇性活化參與了EMs的發(fā)生和發(fā)展，并能促進血管新生、血管網絡形成和病灶組織生長［29］。在人體組織受到損傷時，巨噬細胞被招募到損傷處，發(fā)生從M1到M2型活化的轉變，促進傷口愈合和組織修復［35］。而傷口愈合過程中的血管重構與EMs病灶血管新生及網絡化有許多相似之處，EMs患者的病灶組織血小板活化增強，微血管密度增加，表現(xiàn)出“傷口”修復的特征［36］，由此可以推測巨噬細胞可能將帶經血的內膜碎片識別為自身的組織創(chuàng)傷，錯誤地啟動了促修復的M2活化途徑，幫助“傷口”在異地愈合，最終促進EMs的發(fā)生和發(fā)展。

巨噬細胞極化現(xiàn)象廣泛存在于許多炎性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中。在腫瘤微環(huán)境中，TAMs主要以M2型活化形式存在，并在腫瘤的血管新生、惡化、轉移等過程中起促進作用。巨噬細胞在集落刺激因子1 （CSF-1）、趨化因子2（CCL-2）等作用下被招募到腫瘤微環(huán)境中，在IL-4、IL-10等誘導下發(fā)生M2型活化，活化的巨噬細胞可以分泌IL-10、TGF-β等抑制適應性免疫對腫瘤的監(jiān)視和殺傷作用，分泌VEGF、表皮生長因子（EGF）等促進腫瘤血管新生和生長，分泌MMP降解細胞外基質促進腫瘤的侵襲，表達VEGFR介導和促進腫瘤的惡性轉移［37］。近年來開展了許多針對TAMs的腫瘤免疫治療，其中有一些已進入臨床試驗階段。Ries等［38］報道用CSF-1受體的抗體阻斷CSF-1對巨噬細胞的作用，能顯著降低腫瘤患者腫瘤組織內TAMs的數(shù)量，該藥在對巨細胞瘤患者進行的一期臨床試驗中表現(xiàn)出明顯的治療作用。巨噬細胞在EMs中的研究才剛剛起步，不斷揭示EMs中巨噬細胞極化與局部微環(huán)境之間的關系及機制具有重要意義，能提供EMs病因、診斷、治療上新的理解和思路。

5　結語與展望

最近研究表明，巨噬細胞在EMs的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著關鍵作用，能促進內膜細胞在子宮外的存活、血管新生、生長等行為，在極化狀態(tài)上表現(xiàn)為M2型活化，發(fā)揮抗炎作用，參與組織修復與重構。EMs相關巨噬細胞功能和表型的動態(tài)變化在EMs的病程進展中發(fā)揮重要的調控或決定作用。巨噬細胞與子宮內膜細胞、雌激素、各種細胞因子之間形成了多維的互相作用網絡，構成了EMs特殊的免疫微環(huán)境。深入研究巨噬細胞在EMs中的作用能為EMs的發(fā)病提供免疫學上可能的解釋和診斷方法，也可能為開展針對巨噬細胞的免疫治療提供新的思路。

［1］VercelliniP，Viganò P，SomiglianaE，etal.Endometriosis：pathogenesis and treatment［J］.Nat Rev Endocrinol，2014，10（5）：261-275.

［2］Sampson JA.Metastatic or Embolic Endometriosis，due to the Menstrual Dissemination of Endometrial Tissue into the Venous Circulation［J］.Am J Pathol，1927，3（2）：93-110.

［3］Ahn SH，Monsanto SP，Miller C，et al.Pathophysiology and Immune Dysfunction in Endometriosis［J］.Biomed Res Int，2015，2015：795976.

［4］Das A，Sinha M，Datta S，et al.Monocyte and macrophage plasticity in tissue repair and regeneration［J］.Am J Pathol，2015，185（10）：2596-2606.

［5］Capobianco A，Rovere-Querini P.Endometriosis，a disease of the macrophage［J］.Front Immunol，2013，4：9.

［6］Berbic M，Schulke L，Markham R，et al.Macrophage expression in endometrium of women with and without endometriosis［J］.Hum Reprod，2009，24（2）：325-332.

［7］Beste MT，Pfaffle-Doyle N，Prentice EA，et al.Molecular network analysis of endometriosis reveals a role for c-Jun-regulated macrophage activation［J］.Sci Transl Med，2014，6（222）：222ra16.

［8］McLarenJ，PrenticeA，Charnock-JonesDS，etal.Vascular endothelialgrowthfactorisproducedbyperitonealfluid macrophages in endometriosis and is regulated by ovarian steroids［J］. J Clin Invest，1996，98（2）：482-489.

［9］Richter ON，Dorn C，R?sing B，et al.Tumor necrosis factor alpha secretion by peritoneal macrophages in patients with endometriosis ［J］.Arch Gynecol Obstet，2005，271（2）：143-147.

［10］RakhilaH，Al-AkoumM，BergeronME，etal.Promotionof angiogenesis and proliferation cytokines patterns in peritoneal fluid from women with endometriosis［J］.J Reprod Immunol，2016，116：1-6.

［11］Heublein S，Vrekoussis T，Kuhn C，et al.Inducers of G-protein coupled estrogen receptor（GPER）in endometriosis：potential implications for macrophages and follicle maturation［J］.J Reprod Immunol，2013，97（1）：95-103.

［12］Greaves E，Temp J，Esnal-Zufiurre A，et al.Estradiol is a critical mediator of macrophage-nerve cross talk in peritoneal endometriosis ［J］.Am J Pathol，2015，185（8）：2286-2297.

［13］Greaves E，Cousins FL，Murray A，et al.A novel mouse model of endometriosis mimics human phenotype and reveals insights into the inflammatory contribution of shed endometrium ［J］.Am J Pathol，2014，184（7）：1930-1939.

［14］WynnTA，ChawlaA，PollardJW.Macrophagebiologyin development，homeostasis and disease［J］.Nature，2013，496（7446）：445-455.

［15］Burney RO，Giudice LC.Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis［J］.Fertil Steril，2012，98（3）：511-519.

［16］Wu MH，Chuang PC，Lin YJ，et al.Suppression of annexin A2 by prostaglandinE2impairsphagocyticabilityofperitoneal macrophages in women with endometriosis［J］.Hum Reprod，2013，28 （4）：1045-1053.

［17］Chuang PC，Lin YJ，Wu MH，et al.Inhibition of CD36-dependent phagocytosis by prostaglandin E2 contributes to the development of endometriosis［J］.Am J Pathol，2010，176（2）：850-860.

［18］Pirdel L，Pirdel M.Role of iron overload-induced macrophage apoptosis in the pathogenesis of peritoneal endometriosis［J］. Reproduction，2014，147（6）：R199-R207.

［19］González-RamosR，VanLangendoncktA，DefrèreS，etal. Involvement of the nuclear factor-κB pathway in the pathogenesis of endometriosis［J］.Fertil Steril，2010，94（6）：1985-1994.

［20］Han SJ，Jung SY，Wu SP，et al.Estrogen Receptor β Modulates ApoptosisComplexesandtheInflammasometoDrivethe Pathogenesis of Endometriosis［J］.Cell，2015，163（4）：960-974.

［21］Kang YJ，Jeung IC，Park A，et al.An increased level of IL-6 suppresses NK cell activity in peritoneal fluid of patients with endometriosis via regulation of SHP-2 expression［J］.Hum Reprod，2014，29（10）：2176-2189.

［22］GirlingJE，RogersPA.Regulationofendometrialvascular remodelling：role of the vascular endothelial growth factor family and the angiopoietin-TIE signalling system［J］.Reproduction，2009，138 （6）：883-893.

［23］Hull ML，Charnock-Jones DS，Chan CL，et al.Antiangiogenic agents are effective inhibitors of endometriosis［J］.J Clin Endocrinol Metab，2003，88（6）：2889-2899.

［24］Lin YJ，Lai MD，Lei HY，et al.Neutrophils and macrophages promote angiogenesis in the early stage of endometriosis in a mouse model［J］. Endocrinology，2006，147（3）：1278-1286.

［25］Khan KN，Kitajima M，Hiraki K，et al.Immunopathogenesis of pelvic endometriosis：role of hepatocyte growth factor，macrophages andovarian steroids［J］.Am J Reprod Immunol，2008，60（5）：383-404.

［26］OnoM.Molecularlinksbetweentumorangiogenesisand inflammation：inflammatory stimuli of macrophages and cancer cells as targets for therapeutic strategy［J］.Cancer Sci，2008，99（8）：1501-1506.

［27］KadiogluE，DePalmaM.CancerMetastasis：Perivascular Macrophages Under Watch［J］.Cancer Discov，2015，5（9）：906-908.

［28］Capobianco A，Monno A，Cottone L，et al.Proangiogenic Tie2（+）macrophages infiltrate human and murine endometriotic lesions and dictate their growth in a mouse model of the disease［J］.Am J Pathol，2011，179（5）：2651-2659.

［29］BacciM，CapobiancoA，MonnoA，etal.Macrophagesare alternatively activated in patients with endometriosis and required for growth and vascularization of lesions in a mouse model of disease［J］. Am J Pathol，2009，175（2）：547-556.

［30］Haber E，Danenberg HD，Koroukhov N，et al.Peritoneal macrophage depletion by liposomal bisphosphonate attenuates endometriosis in the rat model［J］.Hum Reprod，2009，24（2）：398-407.

［31］Zhao Y，Gong P，Chen Y，et al.Dual suppression of estrogenic and inflammatory activities for targeting of endometriosis［J］.Sci Transl Med，2015，7（271）：271ra9.

［32］Gordon S，Martinez FO.Alternative activation of macrophages：mechanism and functions［J］.Immunity，2010，32（5）：593-604.

［33］Wang Y，Chen H，Wang N，et al.Combined 17β-Estradiol with TCDDPromotesM2PolarizationofMacrophagesinthe EndometrioticMilieuwithAidoftheInteractionbetween Endometrial Stromal Cells and Macrophages［J］.PLoS One，2015，10 （5）：e0125559.

［34］Itoh F，Komohara Y，Takaishi K，et al.Possible involvement of signal transducer and activator of transcription-3 in cell-cell interactions of peritoneal macrophages and endometrial stromal cells in human endometriosis［J］.Fertil Steril，2013，99（6）：1705-1713.

［35］Mantovani A，Biswas SK，Galdiero MR，et al.Macrophage plasticity and polarization in tissue repair and remodelling［J］.J Pathol，2013，229（2）：176-185.

［36］Ding D，Liu X，Duan J，et al.Platelets are an unindicted culprit in thedevelopmentofendometriosis：clinicalandexperimental evidence［J］.Hum Reprod，2015，30（4）：812-832.

［37］NoyR，PollardJW.Tumor-associatedmacrophages：from mechanisms to therapy［J］.Immunity，2014，41（1）：49-61.

［38］Ries CH，Cannarile MA，Hoves S，et al.Targeting tumor-associated macrophages with anti-CSF-1R antibody reveals a strategy for cancer therapy［J］.Cancer Cell，2014，25（6）：846-859.

［本文編輯王琳］

Research Progress of Endometriosis Associated Macrophages

HUANG Yi-zhou，LIN Jun.Women′s Hospital，School of Medicine，Zhejiang University，Hangzhou 310006，China

310006杭州，浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院△審校者

2016-01-24）