何理燁，梁亮

(三峽大學第一臨床醫(yī)學院眼科三峽大學眼科與視覺科學研究所，湖北宜昌443000)

Rho/ROCK通路抑制劑在青光眼中的研究進展

何理燁，梁亮

(三峽大學第一臨床醫(yī)學院眼科三峽大學眼科與視覺科學研究所，湖北宜昌443000)

Rho/ROCK通路在細胞骨架的調(diào)節(jié)方面起到重要作用。Rho/ROCK抑制劑可以通過調(diào)節(jié)小梁網(wǎng)中肌動蛋白細胞骨架、細胞外基質(zhì)以及Schlemm's管內(nèi)皮細胞功能，從而降低眼壓。同時，抑制Rho/ROCK途徑，可增加視乳頭血流量、維持視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞生存、促進軸突再生，甚至發(fā)現(xiàn)在抗青光眼濾過術(shù)后能抗瘢痕化。考慮到其眼壓調(diào)節(jié)、抗瘢痕作用和視神經(jīng)保護特性，Rho/ROCK信號通路是抗青光眼治療的重要目標，在不久的將來它將用于青光眼的推薦治療方案。

Rho/ROCK通路；肌動蛋白細胞骨架；青光眼；視神經(jīng)保護

青光眼是一種以視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層中視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(RGCs)凋亡并導(dǎo)致視野缺損為特點的視神經(jīng)疾病。青光眼已經(jīng)成為了導(dǎo)致全球范圍內(nèi)不可逆性失明主要病因，統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明到2010年，全球已超過6千萬人受此疾病困擾，推測到2020年，這個數(shù)字會上升到近8千萬人[1-2]。青光眼發(fā)病初期并沒有特殊臨床癥狀，所以在發(fā)達國家中確診率不到50%，在發(fā)展中國家的比例更大。從對青光眼認知及治療過程看，眼內(nèi)壓被認為是最主要以及可控的危險因素，前瞻性多中心研究認為無論藥物或手術(shù)將眼壓降低在一定范圍內(nèi)都可以減慢青光眼患者視力損害以及延緩病情發(fā)展[3]。導(dǎo)致青光眼RGCs凋亡的確切機制尚不明確，但可能與順、逆行軸突運輸阻塞導(dǎo)致的神經(jīng)信號剝奪有關(guān)。如果眼壓超過視神經(jīng)的承受范圍，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞凋亡同時將出現(xiàn)篩板區(qū)的RGCs軸突退化。同時，青光眼神經(jīng)病變發(fā)生可能與視神經(jīng)細胞外基質(zhì)(ECM)重塑有關(guān)[4]。現(xiàn)如今的青光眼研究，不僅僅著重于降低眼壓，還需要將重點放在保護以及使視神經(jīng)再生上，Rho/ROCK途徑的多重作用能滿足這一點而備受關(guān)注。下面將Rho/ROCK信號通道以及在青光眼中的研究進展做一綜述。

1 Rho/Rock通路

Rho是Rho家族中的小分子鳥苷三磷酸酶(GTPase)，屬于Ras超家族。Rho有三中異構(gòu)體類型：RhoA、RhoB和RhoC，ROCk是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是Rho GTP酶的主要效應(yīng)器[5]。含高度保守的富含半胱氨酸/組氨酸區(qū)域，與RhoA、RhoB及RhoC結(jié)合。ROCK有兩種異構(gòu)體類型：ROCK1和ROCK2。ROCK1和ROCK2序列64%相同，結(jié)構(gòu)域保守，具有類似的底物特異性[6]。Rho激酶蛋白在大多數(shù)組織中廣泛表達；ROCK2在大腦中高表達，而ROCK1卻在非神經(jīng)組織中高表達，主要是在肝臟肺。Rho/Rho激酶通路在肌動蛋白纖維、粘附斑形成以及調(diào)節(jié)肌動蛋白細胞骨架、細胞粘附、運動以及平滑肌收縮、軸突的伸長、神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和細胞漿移動等方面起到?jīng)Q定性作用。Rho/Rock通路是通過特定底物(肌球蛋白輕鏈)磷酸化參與了細胞各種功能。肌球蛋白輕鏈(MLC)的磷酸化導(dǎo)致肌球蛋白與肌動蛋白的相互作用，增加或減少磷酸化水平可以誘導(dǎo)細胞的收縮和舒張并影響肌動蛋白纖維構(gòu)成以及平滑肌收縮[7]。所以說Rho/Rho激酶通路掌控了肌動蛋白細胞骨架和細胞收縮過程。

2 Rho/ROCK通路與眼壓

眼壓的調(diào)節(jié)是復(fù)雜的自我調(diào)節(jié)過程，具有波動性，由房水分泌與排出平衡決定。房水由睫狀體上皮細胞分泌，主要經(jīng)過兩個途徑排出。其中大部分經(jīng)過小梁網(wǎng)途徑，少部分房水通過葡萄膜鞏膜途徑。從小梁網(wǎng)途徑排出的房水，再經(jīng)過Schlemm's管最終匯入鞏膜上靜脈。而葡萄膜鞏膜途徑流入睫狀肌空隙和脈絡(luò)膜上腔[8]。而睫狀體分泌房水量是恒定的，因此認為小梁排出途徑障礙所致眼內(nèi)壓升高是引起原發(fā)性開角型青光眼的主要因素[8]。

房水流出阻力主要來自于小梁通道內(nèi)壁。雖然最高阻力部位還不明確，但最可能部位是在小梁網(wǎng)、小管旁組織和Schlemm's管的交匯處[9]。在房水外流時其阻力增加的機制有兩種假說，分別是細胞外基質(zhì)異常堆積假說以及收縮假說。細胞外基質(zhì)堆積假說源于在動物眼前節(jié)灌注金屬蛋白酶用以消化細胞外基質(zhì)成分，觀察到可逆性的增加房水流出。收縮假說是源于實驗性的破壞小梁網(wǎng)肌動蛋白骨架后，影響小梁網(wǎng)收縮，觀察到阻力降低。最近研究表明，原發(fā)性開角型青光眼患者的小梁網(wǎng)組織結(jié)構(gòu)更僵硬[10]。兩個假說可能同時存在，因為小梁網(wǎng)細胞為增加其收縮能力就需要合成更多的纖維基質(zhì)。

體內(nèi)、外研究發(fā)現(xiàn)Rho/ROCKs在房水流出通路細胞中的表達。免疫印跡分析，RhoA/ROCKs在小梁網(wǎng)細胞、Schlemm's管細胞、睫狀肌中表達，Nakajima等[11]利用RT-PCR技術(shù)在小梁網(wǎng)和睫狀肌中發(fā)現(xiàn)ROCK1和ROCK2，并發(fā)現(xiàn)小梁網(wǎng)中ROCK表達遠超睫狀肌。Goldhagen等[12]通過免疫組化同樣發(fā)現(xiàn)小梁網(wǎng)細胞、小管旁組織、Schlemm's管都分布有RhoA、ROCK1和ROCK2，并觀察發(fā)現(xiàn)Rho/ROCK通道表達高低在正常眼與青光眼之間無顯著差異。那么Rho/ROCK通路的相關(guān)藥物就可以在青光眼疾病中使用。

一般來說，Rho/ROCK通路的激活會導(dǎo)致房水外流減少，從而增加眼壓，而抑制Rho/Rock通路可導(dǎo)致房水外流增加的，從而降低眼壓。眼灌注ROCK抑制劑發(fā)現(xiàn)小梁組織分離，肌球蛋白輕鏈磷酸化水平降低，說明細胞形態(tài)和房水流出的變化是由肌動蛋白細胞骨架變化引起的。豬和小鼠組織中發(fā)現(xiàn)，房水外流增多時RhoAV14以及對應(yīng)siRNA表達顯著減少[13]。Y-27632可降低眼壓30%，H-1152P和HA-1077分別降低7.2 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和5.3 mmHg[14]。猴眼中，0.05%Y-39983降眼壓程度幾乎等同于0.005%拉坦前列素的降壓效果[15]。snj-1656、Y-39983的眼用溶劑成品，已被證明在健康成人志愿者中有明確的降眼壓效果，是一種安全的外用藥[16]。因此，ROCK抑制劑可能是下一代青光眼治療的主力軍。

3 Rho/ROCK通路其他作用

抑制Rho/ROCK通路，可以增加視乳頭血流量、提高視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞生存、促進軸突再生，甚至發(fā)現(xiàn)在抗青光眼濾過術(shù)后能抗瘢痕化。

3.1 視乳頭血流量增加正常人視神經(jīng)乳頭(ONH)可表達RhoA、ROCK1和ROCK2。人工培養(yǎng)青光眼視神經(jīng)頭星形膠質(zhì)細胞可上調(diào)Rho GTP酶和某些細胞外基質(zhì)蛋白表達，RhoA在青光眼中表達顯著增加，表明RhoA/ROCK通路可能是青光眼視神經(jīng)損傷的病理生理途徑[12]。

Rho/ROCK通路在血管平滑肌細胞中表達，并且ROCK抑制劑已被證實具有放松血管平滑肌的作用，通過促使血管擴張可提高眼和視網(wǎng)膜血流量，因此，認為它能起到神經(jīng)保護作用。離體血管細胞實驗表明，血管內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ及肌張力產(chǎn)生收縮效應(yīng)都由ROCk通路介導(dǎo)，因此應(yīng)用ROCK通道抑制劑可以消除內(nèi)皮素和血管緊張素Ⅱ引起的收縮作用[17-18]。體外實驗表明，選擇性ROCK抑制劑(Y-27632和Y-39983)可引起兔睫狀動脈舒張，并呈濃度依賴性。說明舒張關(guān)鍵在于降低胞內(nèi)收縮蛋白對Ca2+的敏感性和(或)改變Rho激酶調(diào)節(jié)狀態(tài)。動物研究也表明，局部應(yīng)用ROCK抑制劑(Y-27632、Y-39983和法舒地爾)可增加家兔視乳頭血流量[19-20]。Okamura等[21]發(fā)現(xiàn)全身應(yīng)用法舒地爾大鼠視網(wǎng)膜小動脈血管有擴張作用。Sugiyama等[19]還發(fā)現(xiàn)無論全身或局部應(yīng)用法舒地爾均可抑制視乳頭血流障礙。低血流灌注量被認為是青光眼視覺損害的關(guān)鍵因素，ROCK抑制劑可以增加并維持視乳頭血流量，這也表明Rho/ROCK信號可能是青光眼視神經(jīng)病變治療的新方向。

3.2 提高RGC存活率在大鼠視神經(jīng)損傷模型中，球內(nèi)注射C3(RhoA拮抗劑)，發(fā)現(xiàn)可增加軸突再生及視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞存活數(shù)量[22]。ROCK抑制劑(法舒地爾)能降低N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)對大鼠視網(wǎng)膜的神經(jīng)毒性[23]。大鼠青光眼模型中，腹腔注射Rho激酶抑制劑(法舒地爾)可防止神經(jīng)元凋亡，提示異常活躍的Rho/Rho激酶信號通路在病理生理層面可能參與了青光眼形成[24]。Rho/ROCK信號失活也助于在視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷中保護神經(jīng)元細胞。視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷主要損傷視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞，并在再灌注時相致神經(jīng)元大量死亡。其損傷主要是由白細胞通過血管內(nèi)皮浸潤到神經(jīng)組織，而Rho/Rho激酶通路通過調(diào)節(jié)白細胞和內(nèi)皮細胞間緊密連接的細胞骨架助于白細胞外滲。ROCK抑制劑可通過降低Bax/Bcl-2 mRNA、表達Caspase-3和一氧化氮類以及調(diào)節(jié)白細胞浸潤從而減輕缺血再灌注中視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞凋亡程度[25]。此外，Tura等[26]還認為，ROCK抑制劑能夠保護視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞可能在一定程度上與降低星形膠質(zhì)細胞的反應(yīng)性有關(guān)。

3.3 促軸突再生中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后軸突再生障礙的因為促進神經(jīng)元存活和軸突再生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTF)缺乏。結(jié)合某些NTF同源受體后ROCK可以改變肌動蛋白結(jié)構(gòu)使其塌陷。抑制ROCK可以接受相對更多的NTF，同時發(fā)現(xiàn)Rho/ROCK途徑與抑制軸突的伸長信號相關(guān)，所以抑制該途徑可以促進軸突再生。在兔體內(nèi)及體外外傷性視神經(jīng)損害中，應(yīng)用法舒地爾明顯降低了Rho/ROCK表達，明顯緩解神經(jīng)節(jié)細胞凋亡，軸突再生明顯[27]。

3.4 抗瘢痕化在抗青光眼手術(shù)中，小梁切除術(shù)失敗的主要原因是濾過泡術(shù)后瘢痕的形成。成纖維細胞在瘢痕形成過程中起關(guān)鍵作用，雖然手術(shù)中使用抗代謝藥物如5-氟尿嘧啶和絲裂霉素C(MMC)對限制瘢痕形成有一定效果，但這些藥物會產(chǎn)生嚴重的副作用[28]。結(jié)膜濾過泡瘢痕主要是集中在Tenon囊處的成纖維細胞的增殖、遷移及收縮引起。青光眼濾過術(shù)后，由于破壞了血-房水屏障，Tenon囊處的成纖維細胞可能通過血漿與LPA接觸，促進Rho/Rock通路激活表達α-SMA，成纖維細胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞，肌成纖維細胞增加胞外基質(zhì)合成，肉芽組織促瘢痕形成[29-30]。ROCK抑制劑可以抑制細胞的遷移、侵襲和分化，因此Rho/ROCK通路在濾過泡愈合過程中可起到關(guān)鍵的調(diào)控作用。表明ROCK抑制劑通過抑制成纖維細胞分化而作為一種有效的抗瘢痕藥物。在青光眼濾過手術(shù)后應(yīng)用AMA0526，在不同程度的傷口愈合過程中，對Tenon囊成纖維細胞增殖以及肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化都有不同程度的影響及干擾作用。這些數(shù)據(jù)表明，ROCK抑制劑可能會被認為是更像一種生理性藥劑，可以特別針對傷口愈合，以提高青光眼手術(shù)的濾過效果[30]。

4 Rho激酶抑制劑的臨床試驗

雖然全球正致力于開發(fā)各種蛋白激酶抑制劑去治療青光眼等慢性疾病。在Rho激酶抑制劑中，到目前為止，只有鹽酸法舒地爾(HA-1077)上市，主要用于腦血管保護方面[31]。在K-115Ⅰ期試驗中50名健康志愿者分別在0.05%、0.1%、0.2%、0.4%、0.8%逐步遞增濃度及安慰劑治療后，2次/d，連續(xù)用7 d。發(fā)現(xiàn)2 h后最高濃度下眼壓可降低4.3 mmHg，但超半數(shù)志愿者有輕度結(jié)膜充血癥狀，但可在幾小時內(nèi)自行消退。Tanihara等[32-33]認為0.4%k-115是最適濃度。Ⅱ期試驗中，210例原發(fā)性開角型青光眼或高眼壓癥患者接受0.4%的k-115治療，2 h后平均眼壓降低4.5 mmHg，并具有統(tǒng)計學意義。AMA0076僅在房水外作用，該藥物可迅速轉(zhuǎn)化為活性形式，可隨后排出體外，可能減少充血的不良反應(yīng)。臨床試驗幾乎沒有觀察結(jié)膜充血，但平均眼壓僅降低3.7 mmHg[34]。雖然在動物實驗和Ⅰ期臨床試驗中有不錯表現(xiàn)，但在Ⅱ期試驗后被淘汰，其中的原因一般是嚴重副作用和持續(xù)降眼壓效果不佳。所以并不是所有的ROCK抑制劑都可以治療青光眼，我們要考慮其對人體的耐受性及副作用。

5 Rho激酶抑制劑治療風險

在全身范圍內(nèi)，ROCK抑制劑可以降低血壓和血管阻力，在用藥時，不可避免相應(yīng)副作用的出現(xiàn)。在青光眼治療中，為了只針對局部起作用而避免全身副反應(yīng)，藥物如k-115僅在房水通道中保持活性，但在臨床試驗中，不可避免的引起擴張局部血管引起結(jié)膜充血[33-34]。但這是藥物本身的部分藥理作用，并不能完全去除，同時眼藥中含有防腐劑成分，筆者認為不能忽視其對局部的刺激作用引起充血。同時要強調(diào)，雖然在臨床試驗沒有出現(xiàn)結(jié)膜出血情況，但在動物研究中曾發(fā)生結(jié)膜出血的情況所以，并不能完全肯定說ROCK抑制劑是沒有風險的?？紤]到這種結(jié)膜充血會在幾小時內(nèi)自然消退，那么今后可在睡前用藥以減輕對生活的影響。因為ROCK屬于一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，高濃度抑制劑可能會影響包括蛋白激酶A、蛋白激酶C等在內(nèi)的其他蛋白激酶在體內(nèi)的作用。Arnold等[35]研究發(fā)現(xiàn)ROCK抑制劑可抑制β受體阻斷劑(馬來酸噻嗎洛爾)對眼內(nèi)滲透作用而降低其降壓效果。這可能與擴張結(jié)膜血管后清除作用增強有關(guān)。因此，在對青光眼治療中，選用ROCK抑制劑時，需了解其作用機理，選擇合適的治療方案，警惕是否將ROCK抑制劑與其他降眼壓藥物同時使用，應(yīng)該制定新的藥物治療方案，減少拮抗作用，提高治療效果。

6 展望

ROCK抑制劑不僅僅具有降眼壓作用，還能在抗青光眼濾過術(shù)后抗瘢痕形成，最重要的是還參與了視神經(jīng)保護，能改善眼血流量、提高視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞存活和促軸突再生。這幾個方面足以引起我們重視，將其作為一類新的藥物來減緩青光眼發(fā)展進程。在今天，青光眼藥物種類繁多，一般通過抑制房水生成而降低眼壓，而ROCK抑制劑是通過介導(dǎo)調(diào)節(jié)肌動蛋白調(diào)節(jié)房水流出，從而最終降低眼壓。在過去的十年中，因療效不足或嚴重結(jié)膜充血等不良反相當多的ROCK抑制劑在臨床試驗中失敗。盡管如此，ROCK抑制劑仍在不斷試驗更新，在不久的將來可能可以進入青光眼治療指南，這是對青光眼治療的重大進展。

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Research progress of Rho/ROCK pathway inhibitors in glaucoma.

HE LI-ye,LIANG Liang.Department of Ophthalmology,the First Clinical Medical College of China Three Gorges University;Institute of Vision and Ophthalmology, China Three Gorges University,Yichang 443000,Hubei,CHINA

The Rho/ROCK pathway plays an important role in the regulation of cytoskeleton.Rho/ROCK inhibitor reduces the intraocular pressure(ΙOP)through modulate of the actin cytoskeleton in trabecular meshwork and adjusts the function of extracellular material and Schlemm's vascular endothelial cells.At the same time,the inhibition of Rho/ROCK can increase the flow of the optic nerve head,maintain the survival of retinal ganglion cells,promote the regeneration of axons and even can be found the function of anti-scarring after glaucoma filtration surgery.Taking into account the effect of the regulation of intraocular pressure,anti scarring and the protection of the optic nerve,Rho/ROCK signaling pathway is an important target for the treatment of glaucoma.Ιt will be used for the treatment of glaucoma in the near future.

Rho/ROCK pathway;Actin cytoskeleton;Glaucoma;Optic nerve neuroprotection

R775.2

A

1003—6350（2016）13—2161—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.13.033

2015-11-22)

湖北省自然科學基金(編號：2013CKB027)

梁亮。E-mail：liangliang419519@163.com