潘育松，丁　潔

(安徽理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，安徽　淮南　232001)

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上轉(zhuǎn)換納米材料在腫瘤治療中的應(yīng)用

潘育松，丁潔

(安徽理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，安徽淮南232001)

近年來，稀土上轉(zhuǎn)換納米材料在腫瘤治療中表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。本文對目前報道稀土上轉(zhuǎn)換納米材料在腫瘤治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進展進行綜合評述，對上轉(zhuǎn)換納米材料的光動力療法(PDT)、光熱療法(PTT)、化學(xué)療法和聯(lián)合療法等各種用于腫瘤治療的方法及各自的優(yōu)缺點進行了分析闡述，為其進一步研究開發(fā)和臨床應(yīng)用提供新思路。

上轉(zhuǎn)換納米材料； 腫瘤治療；光動力療法；光熱療法

腫瘤是威脅人類生命安全的嚴重疾病之一。傳統(tǒng)腫瘤治療方法如放射療法和化學(xué)療法的最大缺點是在殺死腫瘤細胞的同時，也對正常細胞造成巨大的損傷，從而給患者帶來痛苦。近年來，基于近紅外光激發(fā)的上轉(zhuǎn)換發(fā)光材料有降低背景自發(fā)熒光的干擾、相對較高的組織穿透能力及優(yōu)良的光穩(wěn)定性等一系列優(yōu)勢，稀土摻雜的上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米材料在腫瘤治療中得到越來越廣泛的關(guān)注[1-2]。本文對目前上轉(zhuǎn)換納米材料用于腫瘤治療的作用機制和進展進行了綜合評述，并指出了今后研究的發(fā)展方向。

1　治療方法

目前，國內(nèi)外對稀土上轉(zhuǎn)換發(fā)光材料用于腫瘤治療的研究主要集中在以下幾個方面：光動力療法、熱療法、化學(xué)療法和聯(lián)合療法等。

1.1光動力療法

光動力療法(Photodynamic therapy, PDT)需具備三個基本條件：特定波長的光、光敏化劑(PS)和細胞及組織中的氧分子。稀土上轉(zhuǎn)換納米材料光動力療法基本原理為：當上轉(zhuǎn)換納米材料(Upconversion nanoparticle, UCNP)在近紅外光(NIR)照射下轉(zhuǎn)換為波長較短、能量更強的紫外光和可見光，包覆/吸附在上轉(zhuǎn)換納米材料中的光敏劑吸收紫外光或可見光后，將光敏化劑從基態(tài)激發(fā)至能量更高的激發(fā)態(tài)，并將能量轉(zhuǎn)移至附近的三線態(tài)的氧(3O2)或其它的基態(tài)分子，并同時將3O2或其它基態(tài)分子近激發(fā)為具有高度反應(yīng)性的單線態(tài)氧(1O2)或活性氧自由基(ROS)，單線態(tài)的氧或ROS可通過直接殺死癌細胞、摧毀腫瘤細胞的血管及激發(fā)宿主免疫系統(tǒng)等多種方式摧毀腫瘤組織[3]。Xia等[4]將稀土上轉(zhuǎn)換納米材料NaYF4:Yb3+, Er3+與光敏劑ZnPc通過共價鍵結(jié)合制備了UCNPs-ZnPc用于腫瘤治療。通過對小鼠體內(nèi)動物實驗的研究結(jié)果表明：在NIR光照射下，UCNPs-ZnPc產(chǎn)生大量單線態(tài)氧，有效抑制小鼠肝臟腫瘤細胞的生長，抑制率高達80.1%；組織學(xué)分析顯示UCNPs-ZnPc對心臟、肺、腎臟、肝臟和脾臟均無病理學(xué)變化和炎癥感染，這表明UCNPs-ZnPc在有效殺死腫瘤細胞的同時，對其他的組織和器官無明顯的損傷。Liu等[5]對光敏劑與上轉(zhuǎn)換材料的不同結(jié)合方式對腫瘤細胞診療效果影響的研究結(jié)果顯示，PS與UCNP通過共價鍵結(jié)合方式的療效明顯優(yōu)于PS與UCNP通過靜電吸附或物理作用結(jié)合方式的療效。這主要是因為PS和UCNP的化學(xué)鍵合可有效提高PS的負載能力和負載量，從而提高了對腫瘤細胞的療效。

1.2光熱療法

光熱療法(PTT)是通過光吸收劑吸收光能并將光能轉(zhuǎn)化為熱量，利用熱能殺死癌細胞從而達到治療的目的。光熱療法的有效性主要決定于光-熱的有效轉(zhuǎn)換，由于金、銀納米粒子具有優(yōu)良的表面等離子體共振吸收效應(yīng)，因此，金、銀等納米粒子通常用于PTT療法中的光吸收劑，上轉(zhuǎn)換納米粒子用于NIR接收劑及光能轉(zhuǎn)換劑。Song等[6]制備了具有核/殼結(jié)構(gòu)的NaYF4:Yb,Er@Ag納米復(fù)合材料用于腫瘤細胞的顯影和治療。實驗結(jié)果表明：在980 nm激光照射20 min后，HepG2和Bcap-37腫瘤細胞的活性分別下降至4.62%和5.43%。Chow等[7]制備了NaYF4:Yb,Er @NaYF4@SiO2@Au納米復(fù)合材料用于PTT法治療腫瘤疾病。實驗結(jié)果顯示對人神經(jīng)母細胞瘤(BE2-C)癌細胞具有良好的治療作用。

1.3化學(xué)療法

化療是治療腫瘤疾病的一種重要手段，化學(xué)療法和稀土上轉(zhuǎn)換納米粒子結(jié)合的最大優(yōu)點是可對腫瘤細胞進行實時監(jiān)控和藥物的靶向可控釋放。稀土上轉(zhuǎn)換納米粒子化學(xué)療法的基本原理為：上轉(zhuǎn)換納米粒子表面經(jīng)改性處理可包覆一層聚合物或其它多孔結(jié)構(gòu)的納米復(fù)合物作為藥物的載體。結(jié)構(gòu)中含有光開光-誘導(dǎo)化學(xué)療法。光開關(guān)中的光敏性功能團通過吸收特定波長的光，通過光化學(xué)反應(yīng)剪斷與UCNP相結(jié)合的藥物載體，從而使得藥物載體與UCNP相分離并釋放出化學(xué)藥物。Zhao等[8]制備了NaYF4:Yb,Tm納米粒子包覆聚氧乙烯-聚(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲基丙烯酸酯)嵌段共聚物，藥物控釋實驗顯示在980 nm NIR照射下，載有疏水性抗癌藥物的嵌段共聚物可從NaYF4:Yb,Tm表面分離直達腫瘤細胞。Dai等[9]設(shè)計了一種集上轉(zhuǎn)換發(fā)光/磁力共振/計算機斷層掃描成像等多種功能于一體的藥物傳輸系統(tǒng)。該系統(tǒng)中的上轉(zhuǎn)換納米粒子可將吸收的NIR光轉(zhuǎn)化為UV光從而激發(fā)反式鉑(IV)前驅(qū)藥物用于癌癥治療。與直接用UV照射相比較，NIR具有更深的組織滲透性和較小的傷害性等優(yōu)點。實驗結(jié)果表明，NIR照射的治療效果明顯優(yōu)于UV照射的效果。

1.4聯(lián)合療法

為了提高腫瘤細胞治療的效率，通常將上轉(zhuǎn)換納米材料與其他具有特定功能的材料通過化學(xué)或物理方式相結(jié)合，使材料集多種療法于一身。為了聯(lián)合光熱療法(PTT)和放射療法(RT)殺死腫瘤細胞，Xiao等[10]構(gòu)建了一種新型多功能核/放射納米醫(yī)藥技術(shù)(CSNT)，將超細硫化銅(CuS)納米粒子裝飾于氧化硅包覆的上轉(zhuǎn)換納米材料表面。體外體內(nèi)實驗結(jié)果表明：CSNT不僅能夠?qū)IR轉(zhuǎn)化為熱量殺死癌細胞，還能夠有效誘導(dǎo)局部產(chǎn)生放射性治療。通過PTT和RT的協(xié)同作用，腫瘤被徹底根除，且在120天內(nèi)未見腫瘤的再生；血液學(xué)分析和組織學(xué)觀察結(jié)果表明CSNT對小鼠無毒性。這些結(jié)果表明聯(lián)合療法可有效提高癌癥患者的療效。Wang等[11]利用具有雙官能團的聚乙二醇(PEG)將表面載有酞菁光敏劑(ZnPc)的納米氧化石墨烯(NGO)與上轉(zhuǎn)換納米顆粒(UCNPs)通過共價鍵結(jié)合形成核/殼結(jié)構(gòu)的UCNPs-NGO/ZnPc納米載藥系統(tǒng)。這種納米載藥系統(tǒng)既可用于癌細胞的成像診斷，又可利用PDT效應(yīng)產(chǎn)生具有細胞毒性的單線態(tài)氧殺死癌細胞，還可以利用PTT效應(yīng)將808 nm波長的激光能量轉(zhuǎn)化為熱量殺死癌細胞。實驗結(jié)果表明，與單獨的PTT或PDT治療效果相比較，PTT和PDT協(xié)同效應(yīng)對癌細胞的治療效果有著顯著提高。

2　結(jié)　語

腫瘤治療是當今醫(yī)藥界面臨的一大挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)的治療方法已經(jīng)不能滿足腫瘤治療的要求。隨著材料科學(xué)、納米科學(xué)在生物醫(yī)學(xué)中的發(fā)展，為腫瘤的治療提供了新的視角。近年來，稀土上轉(zhuǎn)換發(fā)光材料由于其獨特的光學(xué)性質(zhì)、良好的生物相容性和化學(xué)穩(wěn)定性，使其作為新型藥物載體材料得到廣泛的關(guān)注，特別是其在腫瘤治療中的應(yīng)用更是得到深入研究。目前的研究也證實了上轉(zhuǎn)換納米材料無論在體外細胞毒性實驗還是體內(nèi)腫瘤動物模型都具有良好的治療效果。然而上轉(zhuǎn)換納米材料用于腫瘤的治療尚處于實驗室研究階段，如何通過上轉(zhuǎn)換納米材料構(gòu)建腫瘤的診斷、成像、靶向及腫瘤藥物的可控釋放等多功能于一體的腫瘤治療平臺是該領(lǐng)域未來研究的主要方向。

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Application of Upconversion Nanoparticle for Tumor Therapy

PANYong-song,DINGJie

(Material Science & Engineering, Anhui University of Science and Technology, Anhui Huainan 232001, China)

In recent years, rare earth upconversion nano-materials have shown a great prospect in cancer treatment. The current status of the application of rare earth upconversion nano-materials for cancer therapy was reviewed. The therapy strategies for cancer treatment such as photodynamic therapy (PDT), photothermal therapy (PTT), chemical therapy and combination therapy based on rare earth upconversion nano-materials were investigated.

upconversion nanoparticle; cancer therapy; photodynamic therapy; photothermal therapy

潘育松(1972-)，男，博士，教授，主要從事生物材料研究,本文是作者在武漢大學(xué)訪學(xué)期間的科研成果。

TB34

A

1001-9677(2016)012-0033-02