任 雙，吳高峰，胡建民

(沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)，遼寧沈陽 110866)

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慢性應(yīng)激與大腦海馬神經(jīng)再生的關(guān)系

任 雙，吳高峰，胡建民*

(沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)，遼寧沈陽 110866)

當今社會壓力的增大，伴隨的相關(guān)疾病逐年增多，機體生理與心理疾病應(yīng)得到高度重視。慢性應(yīng)激可導(dǎo)致大腦海馬神經(jīng)再生障礙，這是引發(fā)學(xué)習(xí)記憶能力減退，誘發(fā)抑郁癥、阿爾海茨默癥等神經(jīng)退行性疾病的主要原因之一。論文主要闡述慢性應(yīng)激通過改變神經(jīng)遞質(zhì)、激素的釋放，炎性因子的產(chǎn)生，神經(jīng)營養(yǎng)因子、生長因子的表達，以及改變相關(guān)信號通路而影響海馬神經(jīng)再生。從而分析慢性應(yīng)激與損傷神經(jīng)元再生的關(guān)系，對海馬神經(jīng)再生的影響，旨在為防治神經(jīng)退行性疾病相關(guān)藥物的研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

慢性應(yīng)激；海馬；神經(jīng)再生；神經(jīng)遞質(zhì)

慢性應(yīng)激可導(dǎo)致機體神經(jīng)內(nèi)分泌和心理的變化，屬于機體對應(yīng)激做出的非特異性應(yīng)答的身心反應(yīng)過程，產(chǎn)生病理生理學(xué)反應(yīng)，間接導(dǎo)致臨床上各種疾病的發(fā)生，機體調(diào)節(jié)機制的改變離不開機體各系統(tǒng)的參與、環(huán)境的綜合因素、表現(xiàn)形式的多樣性[1]。慢性應(yīng)激可引起生物體內(nèi)環(huán)境紊亂，從而導(dǎo)致焦慮恐懼和行為異常，引起抑郁癥等疾病的發(fā)生。抑郁癥主要表現(xiàn)為發(fā)生率高、死亡率高、危害力極強，無助性絕望和記憶功能衰退為主要臨床特征。隨著發(fā)病率的急劇增加引起了人們廣泛的關(guān)注，但相關(guān)的病理機制尚不明確，復(fù)雜多樣，還有待進一步研究[2]。

1 慢性應(yīng)激對學(xué)習(xí)記憶能力及情緒的影響

慢性應(yīng)激所導(dǎo)致的非特異性反應(yīng)是周圍環(huán)境的刺激和改變引起的，刺激的強弱對于不同機體反應(yīng)也會有所不同，適度的刺激會提高學(xué)習(xí)記憶能力，長時間的慢性應(yīng)激刺激會超出機體承受的范圍，對類似于抑郁性疾病的遺傳性易感個體甚至可能會是嚴重的危險因素，不利于學(xué)習(xí)和記憶能力。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要腦區(qū)海馬組織，與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)，可以聯(lián)合學(xué)習(xí)中的情緒反應(yīng)、肌肉系統(tǒng)反應(yīng)以及陳述性記憶的形成，慢性應(yīng)激會損傷海馬組織，大腦中的分子和細胞變化最終導(dǎo)致海馬結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生改變。研究提示,慢性應(yīng)激可致海馬體積減少的一個可能原因是神經(jīng)元丟失[3]，慢性不可預(yù)知性應(yīng)激會使齒狀回(dentate gyrus，DG)神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸含量增強，通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控結(jié)合鈣通道，增強易脆性海馬細胞的死亡。大腦DG區(qū)和CA1區(qū)的改變，同時神經(jīng)元數(shù)目的減少和結(jié)構(gòu)的變化，神經(jīng)遞質(zhì)的改變，激素含量的變化都有可能引發(fā)抑郁[4]，致其空間學(xué)習(xí)記憶能力顯著降低[5]。

2 慢性應(yīng)激對海馬神經(jīng)再生的影響

大腦海馬神經(jīng)再生機制復(fù)雜，受外界環(huán)境，內(nèi)分泌，神經(jīng)藥理學(xué)等方面影響。慢性應(yīng)激通過改變神經(jīng)遞質(zhì)、激素的釋放，炎性因子的產(chǎn)生，神經(jīng)營養(yǎng)因子、生長因子的表達，并可通過改變相關(guān)信號通路而影響海馬神經(jīng)再生。

2.1 慢性應(yīng)激對神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)

機體在外界多種應(yīng)激刺激影響下，改變體內(nèi)穩(wěn)態(tài)環(huán)境。慢性應(yīng)激的強度和持續(xù)時間等不良環(huán)境都會使生物體的精神狀況受到影響,目前也有對腫瘤的治療過程中考慮慢性應(yīng)激導(dǎo)致的抑郁癥來減小死亡率，從而為開發(fā)治療癌癥藥物作為參考[6]。海馬神經(jīng)元損傷過程離不開谷氨酸的轉(zhuǎn)運、谷氨酸受體亞型，氧自由基的流動，細胞的程序性死亡和神經(jīng)的自我保護相互作用。從生物學(xué)角度來看，神經(jīng)元損傷可能會導(dǎo)致嚴重的抑郁癥。腦內(nèi)含量高、興奮性神經(jīng)遞質(zhì)——谷氨酸，在慢性應(yīng)激條件下會激活其受體，使相應(yīng)的通道破壞，鈣離子內(nèi)流增加從而導(dǎo)致神經(jīng)細胞損傷。因而，慢性應(yīng)激可通過影響機體內(nèi)的谷氨酸及其受體NMDA活性影響神經(jīng)再生[7]。

海馬中5-HT含量約占五分之一，通過突觸與神經(jīng)元之間相互聯(lián)系，以彌散型方式遠距離發(fā)揮作用。由于5-HT自身受體的不同而具備的藥理學(xué)作用，其所支配的區(qū)域擴展到大腦的不同皮質(zhì)區(qū)，包括小腦和海馬區(qū)。研究證實，5-HT與其受體結(jié)合會抑制細胞膜上的K+外流，膜電位發(fā)生變化，谷氨酸及其受體通道開放，保持膜電位平衡抑制過量谷氨酸誘導(dǎo)鈣離子內(nèi)流作用[8]，使海馬神經(jīng)元不受損傷。慢性應(yīng)激也會導(dǎo)致海馬的5-HT系統(tǒng)平衡失調(diào)，5-HT及其受體水平下降，促進Ca2+內(nèi)流造成神經(jīng)元損傷抑制神經(jīng)再生。

2.2 慢性應(yīng)激對激素水平的調(diào)節(jié)

環(huán)境條件發(fā)生劇烈變化時，機體內(nèi)腎上腺素、去甲腎上腺素分泌大量增加，可提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，以增強機體內(nèi)外環(huán)境之間進行斗爭能力。慢性不可預(yù)知性應(yīng)激會使下丘腦-垂體-腎上腺軸 (hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)功能紊亂，HPA軸與神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān)，參與負反饋調(diào)節(jié)，對維持機體內(nèi)環(huán)境起重要作用[9]。應(yīng)激期間糖皮質(zhì)激素分泌增多，具體表現(xiàn)以促糖皮質(zhì)激素晝夜節(jié)律紊亂、皮質(zhì)醇分泌性亢進[10]，造成神經(jīng)元損傷，從而導(dǎo)致與海馬萎縮有關(guān)抑郁癥的發(fā)生。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GC)參與機體各個器官、組織、系統(tǒng)的物質(zhì)代謝和發(fā)育。慢性應(yīng)激刺激會使機體GC分泌增多，對神經(jīng)再生有抑制作用，海馬參與應(yīng)激反應(yīng)和HPA軸的調(diào)節(jié)，改善機體在應(yīng)激環(huán)境下HPA軸異?；顒覽11]。海馬是HPA軸的高級調(diào)控中樞參與調(diào)節(jié)作用，海馬神經(jīng)損傷后伴隨應(yīng)激刺激會使HPA軸活動增強，表明海馬作為HPA軸負反饋調(diào)節(jié)的靶點，維持體內(nèi)激素水平的恒定。慢性應(yīng)激有利于記憶的形成，前提是與有關(guān)于學(xué)習(xí)的應(yīng)激環(huán)境密切聯(lián)系在一起，產(chǎn)生效果的小部分是由皮質(zhì)類固醇激素介導(dǎo)，皮質(zhì)醇與刺激共同作用使海馬CA1區(qū)突觸活動增強。通過行為學(xué)觀察，適度的應(yīng)激和皮質(zhì)類固醇激素可增強學(xué)習(xí)和記憶能力[12]。

2.3 慢性應(yīng)激對炎性因子的調(diào)節(jié)

慢性應(yīng)激所引起的疾病與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，而腦內(nèi)白細胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子(TNF-α)作為重要介導(dǎo)物質(zhì)也參與其中。從目前的研究水平來看，治療抑郁癥患者的特效藥大多依據(jù)IL-1β相關(guān)調(diào)節(jié)機制來研發(fā)。慢性應(yīng)激導(dǎo)致HPA軸功能活動改變，其中包括腫瘤壞死因子(TNF-a)和細胞因子IL-6分泌增強引發(fā)炎癥反應(yīng)[13]。相關(guān)抗抑郁藥能抑制腦內(nèi)炎性因子活性。IL-1β與IL-1β受體阻斷劑抑制海馬神經(jīng)再生，慢性應(yīng)激中長期的孤立應(yīng)激會增加海馬中IL-1β含量水平[14]。IL-1β信號通路易化了應(yīng)激引起的海馬神經(jīng)元損傷作用。細胞因子的增多影響HPA活動，破壞皮質(zhì)酮分泌平衡，皮質(zhì)酮分泌增多是應(yīng)激引起的主要變化，阻斷海馬神經(jīng)再生作用。

2.4 慢性應(yīng)激對神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子的影響

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)在腦區(qū)中丘腦廣泛存在，突觸可塑性保護神經(jīng)細胞，與哺乳動物的攝食行為和能量代謝有關(guān)。BDNF參與HPA軸的調(diào)節(jié)機制，在慢性應(yīng)激條件下影響海馬神經(jīng)再生，而且很多治療有抑郁樣癥狀的相關(guān)藥物機理中會有BDNF參與進來，阻斷BDNF相關(guān)信號的傳導(dǎo)抑制神經(jīng)再生，提示BDNF可能是影響神經(jīng)元再生的主要因素[15]。BDNF在抑郁癥患者體內(nèi)含量比較低，內(nèi)源性BDNF是對中央血清素神經(jīng)元的正常發(fā)育功能以及行為的評價，大腦血清素系統(tǒng)介導(dǎo)的關(guān)鍵。慢性應(yīng)激會導(dǎo)致腦內(nèi)控制情緒的邊緣區(qū)神經(jīng)營養(yǎng)因子含量減少，阻斷海馬內(nèi)BDNF對腦區(qū)的作用，使海馬和前額葉皮層萎縮，抗抑郁藥的神經(jīng)營養(yǎng)作用會減輕神經(jīng)元的萎縮和細胞丟失[16]。BDNF有效的防止大腦皮層神經(jīng)元中相關(guān)細胞存活的轉(zhuǎn)錄因子和組蛋白結(jié)合乙?；母淖儯M行選擇性抑制線粒體，這些表明線粒體功能障礙可能與神經(jīng)保護作用有關(guān)[17]。各類原因?qū)е履X內(nèi)的BDNF/TrkB缺少，大腦相應(yīng)功能的發(fā)生紊亂則會導(dǎo)致抑郁，抑郁癥患者海馬部位BDNF水平明顯減少[18]。提示抑郁癥患者表現(xiàn)的學(xué)習(xí)能力和記憶功能減退可能與海馬內(nèi)BDNF水平有關(guān)[19]。

慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的其他神經(jīng)營養(yǎng)因子及生長因子水平的變化可能也參與到神經(jīng)再生機制中。胰島素樣生長因子1(IGF-1)作為新的神經(jīng)生長因子主要功能促進細胞生長，在神經(jīng)元軸突生長中發(fā)揮重要作用，與其他生長因子共用還能提高細胞分化和成熟。有研究表明，通過促紅細胞生成素(EPO)對大鼠坐骨神經(jīng)創(chuàng)傷后的外周神經(jīng)修復(fù)，IGF-1表達上調(diào)，提示IGF-1可能促進神經(jīng)纖維的恢復(fù)和坐骨神經(jīng)的再生[20]。隨著人類對抑郁癥發(fā)生機制的深入探索和研究，人們發(fā)現(xiàn)海馬和額葉中成纖維生長因子2(FGF-2)的表達情況與學(xué)習(xí)和記憶障礙有關(guān)[21]。FGF-2慢性應(yīng)激會使腦區(qū)海馬和額葉FGF-2蛋白水平下降，導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶能力受損。FGF-2參與腦中有絲分裂原的發(fā)育和再生，已經(jīng)證明能起到減少壓力和恐懼作用，啟示FGF-2在神經(jīng)再生障礙疾病方面藥理學(xué)用途及其潛力[22]。

2.5 慢性應(yīng)激對海馬Notch信號通路的影響

近年來關(guān)于抑郁癥發(fā)病影響海馬神經(jīng)元假說不斷提出，抑郁癥患者的病理生理學(xué)顯示海馬神經(jīng)元損傷，切除海馬神經(jīng)后抗抑郁藥治療無效[23]，其中可能與涉及的信號通路有關(guān)。Notch信號通路具有促進海馬神經(jīng)再生作用，在慢性應(yīng)激下Notch信號系統(tǒng)可以調(diào)整自身的功能狀態(tài)，促進神經(jīng)干細胞增殖，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)再生作用大大提高[24]。有研究表明，在慢性氟西汀給藥的情況下可以增加成年人海馬神經(jīng)再生，激活海馬Notch信號傳導(dǎo)的上調(diào)和相關(guān)信號組件(Jag1、NICD、Hes1和Hes5)在海馬中mRNA和蛋白的表達[25]。Notch基因編碼一種膜蛋白受體，由Notch受體、Notch配體(DSL蛋白)及細胞內(nèi)效應(yīng)器分子(CSL-DNA結(jié)合蛋白)三部分組成。Notch通路由Notch受體、Notch配體Jag1及DNA結(jié)合蛋白-CSL組成。Notch信號通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的作用至關(guān)重要，從調(diào)節(jié)神經(jīng)干細胞到學(xué)習(xí)與記憶過程。Notch信號通路激活后的靶基因Hes1、Hes5和細胞內(nèi)活性成分NICD作為檢測指標來反映通路的作用。慢性應(yīng)激刺激下Notch信號傳導(dǎo)通路中相關(guān)基因和蛋白含量減少[26]，Notch信號通路能夠有效的維持神經(jīng)干細胞分化和自我更新，提示可以研究慢性應(yīng)激狀態(tài)下通路與海馬神經(jīng)元增多的關(guān)系，有助于抑郁狀態(tài)下神經(jīng)元增殖分化，為抗抑郁藥尋找新的治療靶點。

3 展望

慢性應(yīng)激通過改變神經(jīng)遞質(zhì)、激素的釋放，炎性因子的產(chǎn)生，神經(jīng)營養(yǎng)因子、生長因子的表達，并可通過改變相關(guān)信號通路而影響海馬神經(jīng)再生。慢性應(yīng)激可導(dǎo)致大腦海馬神經(jīng)再生障礙，引發(fā)學(xué)習(xí)記憶能力減退，誘發(fā)抑郁癥等相關(guān)疾病。市面上有很多治療抑郁癥相關(guān)藥物，其具體機制主要圍繞改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)來展開。有研究發(fā)現(xiàn)，?；撬崮芨纳茩C體內(nèi)環(huán)境，調(diào)節(jié)代謝，促進大腦與智力的發(fā)育，提高學(xué)習(xí)記憶能力[27]。但其作用機體的相關(guān)機制尚不明確，大腦中海馬組織與學(xué)習(xí)記憶能力有關(guān)，由此推測?；撬崤c海馬神經(jīng)再生有關(guān)，其作用方式有待進一步研究。

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Relationship between Chronic Stress and Neurogenesis in Hippocampus

REN Shuang,WU Gao-feng,HU Jian-min

(ShenyangAgriculturalUniversity,Shenyang,Liaoning,110866,China)

As people life rhythm is gradually speeding up,the increasing social competition has brought the serious physical and psychological chronic stresses.However,chronic stresses could inhibit the neurogenesis in the hippocampus,which is one of the main reason for the neurodegenerative disease,such as depressive disorder and Alzheimer’s.This article focused on chronic stress suppression of hippocampal neurogenesis by altering the release of neurotransmitters and hormones,inflammatory cytokine production,neurotrophic factor and growth factor expressions,and changing in the related signaling pathways.This paper expounded the relationship between chronic stress and the damage of neurogeneration,and analyzed the effects of chronic stress on the regeneration of hippocampal neurons,which aims to provide scientific basis for the development of neurodegenerative disease drugs.

chronic stress; hippocampus; neurogenesis; neurotransmitter

2015-05-25

國家自然科學(xué)基金項目(31302051)

任 雙(1990-)，女(滿族)，遼寧錦州人，碩士研究生，主要從事動物生理學(xué)與生殖內(nèi)分泌學(xué)研究。*通訊作者

S852.3

A

1007-5038(2016)01-0085-04