姚 紅，吳聰明，汪 洋

(中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，北京 100193)

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彎曲菌對(duì)臨床常用抗菌藥物耐藥機(jī)制研究進(jìn)展

姚 紅，吳聰明，汪 洋*

(中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，北京 100193)

彎曲菌(Campylobacter)是一類重要的人畜共患病原菌，能引起人與動(dòng)物的多種疾病。由于抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致了多藥耐藥彎曲菌逐年增多，一旦耐藥彎曲菌通過(guò)食物鏈傳播給人，將會(huì)給臨床彎曲菌病的治療帶來(lái)巨大困難。彎曲菌耐藥性的產(chǎn)生主要是由于藥物作用靶位點(diǎn)突變、耐藥基因的水平傳播及多藥耐藥外排泵引起。論文對(duì)臨床常用于治療彎曲菌感染的抗菌藥物殺菌機(jī)理和其耐藥機(jī)制做一綜述，為有效控制彎曲菌耐藥性的產(chǎn)生、傳播和公共衛(wèi)生提供參考。

彎曲菌；耐藥性；耐藥機(jī)制；公共衛(wèi)生健康

彎曲菌是一類重要的食源性病原菌，屬于變形菌門，彎曲菌目，彎曲菌科，彎曲菌屬的革蘭陰性菌，長(zhǎng)0.5μm～5μm，寬0.2μm～0.8μm，菌體呈逗點(diǎn)狀、弧狀、海鷗展翅狀，無(wú)莢膜，無(wú)芽胞。彎曲菌是微需氧菌，在5% O2、10% CO2、85% N2的氣體條件，溫度為42℃環(huán)境下生長(zhǎng)良好?；蚪M較小，約1.6Mbp～1.7Mbp，A+T含量豐富，G+C含量大約為29mol%～34mol%[1]。彎曲菌通常寄生于動(dòng)物和人的生殖器、腸道和口腔中。食用被彎曲菌感染的肉類和牛奶可以引起彎曲菌腸炎。家禽被認(rèn)為是造成人類彎曲菌感染的主要來(lái)源。彎曲菌通常情況下不會(huì)造成動(dòng)物的臨床疾病，但是不少研究已證實(shí)彎曲菌可以導(dǎo)致一些疾病的發(fā)生[2]，如可以引起牛和綿羊的流產(chǎn)、火雞的肝炎和藍(lán)冠病以及仔豬的腹瀉等[1]。人感染彎曲菌的潛伏期平均為3.2d，主要臨床癥狀是急性腸炎，伴有腹部疼痛、發(fā)熱、頭痛、惡心和嘔吐。彎曲菌還可導(dǎo)致膽囊炎、胰腺炎及消化道大出血，移行至胃腸道外會(huì)引起腦膜炎，心內(nèi)膜炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、菌血癥、敗血癥及流產(chǎn)等多種疾病，神經(jīng)性疾病格林-巴利綜合征的發(fā)生與彎曲菌感染密切相關(guān)[3]。在許多國(guó)家，由彎曲菌造成的感染已經(jīng)超過(guò)沙門菌、大腸埃希菌和志賀菌。臨床常用于治療彎曲菌感染的藥物為氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等藥物。氨基糖苷類藥物作為替換藥物可用于治療彎曲菌引起的全身感染。彎曲菌對(duì)多種臨床常用抗菌藥物耐藥性已經(jīng)出現(xiàn)并逐漸增多，導(dǎo)致臨床抗菌藥物治療效果顯著下降，疾病遷延不愈等嚴(yán)重后果。本文闡述了臨床常用于治療彎曲菌感染的抗菌藥物殺菌作用機(jī)制及彎曲菌對(duì)其相應(yīng)的耐藥機(jī)制。

1 氟喹諾酮類

1.1 氟喹諾酮類抗菌藥物殺菌作用機(jī)理

氟喹諾酮類藥物，如環(huán)丙沙星對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌都具有廣譜抗菌效果，用于細(xì)菌感染的治療和預(yù)防。其殺菌機(jī)理是抑制菌體DNA合成，細(xì)菌中的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ-DNA促旋酶及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ是該類藥物的主要作用靶點(diǎn)。DNA促旋酶催化ATP依賴的DNA負(fù)超螺旋，從而影響DNA的復(fù)制。在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)，一旦氟喹諾酮類藥物和靶位酶形成穩(wěn)定的復(fù)合物，便會(huì)使DNA與酶分離，穩(wěn)定形成的復(fù)合體，造成DNA雙鏈結(jié)構(gòu)被破壞，從而阻礙DNA鏈延伸，導(dǎo)致細(xì)菌死亡[4]。

1.2 彎曲菌對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥機(jī)制

彎曲菌對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥主要由gyrA基因氟喹諾酮類耐藥決定區(qū)(quinolone resistance-determining region,QRDR)的位點(diǎn)突變介導(dǎo)[5]。其他細(xì)菌(如沙門菌和大腸埃希菌)對(duì)氟喹諾酮類高度耐藥需要gyrA和parC突變的逐步積累，而彎曲菌中g(shù)yrA基因QRDR單一位點(diǎn)突變即可引起對(duì)氟喹諾酮類藥物的高水平耐藥[5-7]。gyrA基因的Thr-86、Ala-70和Asp-90位突變可引起對(duì)氟喹諾酮類藥物不同水平耐藥。其中Thr-86-Ile位點(diǎn)突變最常見(jiàn)，該位點(diǎn)單一突變能介導(dǎo)彎曲菌對(duì)氟喹諾酮類藥物高水平耐藥，而其他突變介導(dǎo)至中介水平[5]。目前，關(guān)于GyrB亞基上的突變還沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道。此外，Gibreel A等報(bào)道，編碼拓?fù)洚悩?gòu)酶parC基因的點(diǎn)突變(Arg-139-Gln)能介導(dǎo)彎曲菌對(duì)氟喹諾酮類藥物高水平耐藥[8]，但隨后的研究在彎曲菌中未能成功檢測(cè)出parC或parE，所以由于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ相關(guān)基因突變引起的氟喹諾酮類耐藥不普遍。

除了突變機(jī)制以外，多重耐藥外排泵CmeABC在彎曲菌的固有耐藥和獲得性耐藥中都發(fā)揮著重要作用[9]。CmeABC是能量依賴型RND家族外排泵，它由位于染色體上1個(gè)三基因的操縱子(cmeA、cmeB、cmeC)編碼。CmeABC可減少藥物在細(xì)菌中的蓄積，可與gyrA突變一同介導(dǎo)彎曲菌對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥。CmeABC的敲除可降低彎曲菌對(duì)氟喹諾酮類藥物的耐藥水平，而過(guò)度表達(dá)則會(huì)增加。該泵的存在有助于gyrA基因的Thr-86-Ile位點(diǎn)突變?cè)诙虝r(shí)間內(nèi)發(fā)生，并能在無(wú)抗菌藥物條件下穩(wěn)定存在且沒(méi)有適應(yīng)性代價(jià)，比敏感菌更具有生存優(yōu)勢(shì)[10]。因此，CmeABC外排泵和gyrA基因突變共同介導(dǎo)彎曲菌對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥。

目前，彎曲菌對(duì)氟喹諾酮類藥物的耐藥機(jī)制均由染色體編碼介導(dǎo)，而由質(zhì)粒介導(dǎo)的可轉(zhuǎn)移性氟喹諾酮類耐藥基因，如qnrA、qnrB、qnrC、qnrD、qnrS、qepA、aac(6′)-Ib-cr還未在彎曲菌中報(bào)道。

2 大環(huán)內(nèi)酯類

2.1 大環(huán)內(nèi)酯類藥物殺菌作用機(jī)理

大環(huán)內(nèi)酯類藥物是由鏈霉菌產(chǎn)生的弱堿性、親脂性抗生素，如紅霉素等。其對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌、部分革蘭陰性菌及支原體具有殺菌作用，是治療人類由彎曲菌引起的胃腸道疾病的重要藥物。大環(huán)內(nèi)酯類藥物是蛋白質(zhì)合成抑制劑，其作用靶位是細(xì)菌核糖體50S亞基，結(jié)合于新生肽鏈的出口通道，造成肽鏈延伸過(guò)程中肽酰基-tRNA從核糖體上脫落，從而阻礙菌體蛋白的合成[11]。

2.2 彎曲菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥機(jī)制

彎曲菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥機(jī)制包括突變機(jī)制、外排泵機(jī)制[12-13]及甲基化酶erm(B)介導(dǎo)的耐藥機(jī)制[14]。

突變機(jī)制包括彎曲菌23S rRNA V 域2074和2075(等同于大腸埃希菌的2058位點(diǎn)和2059位點(diǎn))位點(diǎn)突變。A2074G或A2075G位點(diǎn)突變可介導(dǎo)彎曲菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的高水平耐藥，A2075G更為常見(jiàn)[5,15]。而有研究報(bào)道，給肉雞飼喂泰樂(lè)菌素進(jìn)行體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生的A2074G突變更穩(wěn)定；然而，當(dāng)無(wú)抗性選擇壓力存在時(shí)，此突變不能穩(wěn)定存在，且菌株會(huì)產(chǎn)生適應(yīng)性代價(jià)[12]。彎曲菌23S rRNA基因在染色體上存在3個(gè)拷貝，只有在2個(gè)或2個(gè)以上拷貝發(fā)生突變時(shí)，才能導(dǎo)致彎曲菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥[12,16]。此外，核蛋白體L4(G74D)和L22(86位或98位突變)的突變也能導(dǎo)致彎曲菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥[17]。

彎曲菌外排泵CmeABC與突變機(jī)制協(xié)同介導(dǎo)彎曲菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的高水平耐藥[18]。插入失活外排泵CmeABC時(shí)，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類中低水平耐藥的彎曲菌可恢復(fù)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的敏感，即使在高水平耐藥的彎曲菌中也可有效降低對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥水平[16,19]。另外，加入外排泵抑制劑后對(duì)CmeABC有抑制作用，不僅能降低彎曲菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥水平還能降低耐藥突變發(fā)生的頻率[20]。

由突變機(jī)制介導(dǎo)的對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥性不易發(fā)生水平傳播，且彎曲菌耐藥突變株存在適應(yīng)性代價(jià)，在無(wú)抗生素壓力下會(huì)被敏感菌株取代。然而，近年來(lái)彎曲菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率仍呈上升趨勢(shì)。Qin S等[14]研究首次在結(jié)腸彎曲菌中發(fā)現(xiàn)了介導(dǎo)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的甲基化酶erm(B)基因，該基因除介導(dǎo)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物高水平耐藥外，還可介導(dǎo)彎曲菌對(duì)林可胺類和鏈陽(yáng)菌素B類耐藥。此外，該基因還可在彎曲菌中通過(guò)自然轉(zhuǎn)化的方式進(jìn)行水平傳播。Wang Y等[21]在禽源空腸彎曲菌中檢測(cè)到erm(B)基因，更加證明了這一點(diǎn)。

3 氨基糖苷類

3.1 氨基糖苷類藥物殺菌作用機(jī)理

氨基糖苷類藥物也是由鏈霉菌產(chǎn)生，由氨基糖和氨基環(huán)醇通過(guò)氧橋連接而成，包括卡那霉素、鏈霉素、慶大霉素、阿米卡星等，殺菌性較強(qiáng)，廣泛用于人和動(dòng)物。氨基糖苷類藥物與核糖體30S亞基發(fā)生不可逆結(jié)合，擾亂轉(zhuǎn)錄的正常進(jìn)行，使延伸中的肽鏈從核糖體的A位點(diǎn)轉(zhuǎn)移至P位點(diǎn)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)延伸受阻，為靜止期殺菌性抗生素[22]。氨基糖苷類抗生素抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，尤其是對(duì)革蘭陰性菌作用強(qiáng)大。

3.2 彎曲菌對(duì)氨基糖苷類藥物耐藥機(jī)制

彎曲菌對(duì)氨基糖苷類藥物耐藥主要由鈍化酶對(duì)藥物的修飾介導(dǎo)[23]。APH(3′)類鈍化酶共有8個(gè)亞型，在彎曲菌中只發(fā)現(xiàn)4個(gè)亞型，分別為Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅶ型，其中APH(3′)-Ⅰ、Ⅲ和Ⅶ鈍化酶在彎曲菌中最為多見(jiàn)[24]。編碼APH(3′)-Ⅰ型鈍化酶的基因aphA-1為陰性菌特有，首先分離于人源臨床腸桿菌。在彎曲菌中發(fā)現(xiàn)的編碼APH(3′)-Ⅰ型鈍化酶的開(kāi)放閱讀框(open reading frame,ORF)與腸桿菌中aphA-1同源性幾乎為100%，因此推測(cè)彎曲菌中的aphA-1來(lái)源于腸桿菌[25]。彎曲菌中aphA-3首先發(fā)現(xiàn)于結(jié)腸彎曲菌的質(zhì)粒上，該基因可能來(lái)源于革蘭陽(yáng)性球菌，因?yàn)槠湫蛄信c鏈球菌的序列完全一致，與葡萄球菌僅有2個(gè)堿基差異。該基因在彎曲菌中大小不同的質(zhì)粒上和染色體上均有發(fā)現(xiàn)[24]。編碼APH(3′)-Ⅶ型鈍化酶基因aphA-7多位于質(zhì)粒上，其G+C%含量與彎曲菌基因組的G+C%含量相似，故推測(cè)它是彎曲菌的固有基因。

值得注意的是氨基糖苷類耐藥基因不僅可以單獨(dú)存在，還能以基因簇的形式存在。基因簇aadE-sat4-aphA3最早發(fā)現(xiàn)于空腸彎曲菌的一個(gè)25.7kb的質(zhì)粒pCG8245上。Qin S等[26]發(fā)現(xiàn)，基因簇aadE-sat4-aphA3存在于結(jié)腸彎曲菌的染色體上，同時(shí)整合了包含erm(B)等多種耐藥基因形成多重耐藥基因島，介導(dǎo)彎曲菌對(duì)臨床多種常用抗生素高水平耐藥。目前已經(jīng)證實(shí)包括該aadE-sat4-aphA3基因簇在內(nèi)的多重耐藥基因島可以通過(guò)自然轉(zhuǎn)化進(jìn)行水平傳播。

此外，核糖體靶位修飾，包括16S rRNA甲基化作用和核糖體靶位突變，在其他細(xì)菌中較為常見(jiàn)，但在彎曲菌中尚未有由該機(jī)制介導(dǎo)的氨基糖苷類抗生素耐藥的報(bào)道。

4 四環(huán)素類

4.1 四環(huán)素類藥物殺菌作用機(jī)理

四環(huán)素類藥物是一類重要的廣譜活性抗生素，對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性、革蘭陰性菌有活性，廣泛用于人和動(dòng)物。它能和核糖體30S亞基發(fā)生可逆性結(jié)合，阻礙正在進(jìn)入的氨?；?tRNA和核糖體A位點(diǎn)結(jié)合，導(dǎo)致延伸過(guò)程終止，從而抑制出生多肽鏈的合成[22]。

4.2 彎曲菌對(duì)四環(huán)素類藥物耐藥機(jī)制

彎曲菌對(duì)四環(huán)素類耐藥主要由tet(O)基因介導(dǎo)，tet(O)基因廣泛存在于動(dòng)物源彎曲菌。該基因既可定位在質(zhì)粒上也可定位在染色體上，它能編碼核糖體保護(hù)蛋白Tet(O)，識(shí)別被四環(huán)素結(jié)合的核糖體復(fù)合物上的A位點(diǎn)，并結(jié)合至該位點(diǎn)引起構(gòu)象改變，使四環(huán)素類藥物釋放從而導(dǎo)致耐藥。彎曲菌中tet(O)基因序列與革蘭陽(yáng)性菌中該基因同源性高達(dá)99% 以上，而且G+C%含量高于彎曲菌，因此推測(cè)該基因來(lái)源于革蘭陽(yáng)性菌[24]。此外，外排泵CmeABC與tet(O) 基因協(xié)同作用導(dǎo)致對(duì)四環(huán)素類抗生素耐藥[9,27]。

5 彎曲菌的固有耐藥性

彎曲菌對(duì)多種抗生素呈現(xiàn)固有耐藥，包括萬(wàn)古霉素、頭孢菌素、甲氧芐啶和頭孢哌酮等，其中一些用于彎曲菌的分離[28]。雖然彎曲菌對(duì)這些藥物天然耐藥的機(jī)制尚不清楚，但很有可能是由于彎曲菌胞膜的特殊結(jié)構(gòu)和外排機(jī)制發(fā)揮作用[24]。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，彎曲菌對(duì)臨床常用于治療彎曲菌病的抗菌藥物耐藥機(jī)制多樣。近年來(lái)，彎曲菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類和氨基糖苷類抗生素新的耐藥機(jī)制接連被發(fā)現(xiàn)，使其耐藥機(jī)制越來(lái)越復(fù)雜，嚴(yán)重威脅公共健康。闡明彎曲菌的耐藥機(jī)制，有助于彎曲菌病的治療和新型藥物的研發(fā)。總之，彎曲菌作為重要的食品動(dòng)物源性病原菌和人畜共患病原菌應(yīng)被予以高度重視。

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Progress on Mechanisms of Campylobacter Resistance to Antimicrobials Frequently Used in Clinic

YAO Hong,WU Cong-ming,WANG Yang

(CollegeofVeterinaryMedicine,ChinaAgriculturalUniversity,Beijing,100193,China)

Campylobacteris a significant zoonotic pathogen which can lead to diverse diseases in humans and animals.Because of the extensive use of antibiotics,multiple drug resistance toCampylobacteris increasing.It will threaten the public health once the resistantCampylobacterinfect humans through food chain.The main mechanisms of antimicrobial resistance inCampylobacterare mutation of antimicrobial target sites,the spread of resistance gene,and efflux mechanism.Here we reviewed the bactericidal mechanism of antimicrobials which are frequently used in clinic and the resistance mechanisms ofCampylobacterto them.We hope that it can supply scientific basis to control the emergence and the spread of resistantCampylobacterand provide guarantee for public health.

Campylobacter; antimicrobial resistance; resistance mechanism; public health

2015-05-31

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2013CB127200)；國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(U1031004)

姚 紅(1988-)，女，北京人，博士研究生，主要從事細(xì)菌耐藥性研究。*通訊作者

S852.613

A

1007-5038(2016)01-0096-04