李 晨

(廣西博白縣人民醫(yī)院，博白縣 537000)

前哨淋巴結活檢在乳腺癌手術中的臨床應用▲

李 晨

(廣西博白縣人民醫(yī)院，博白縣 537000)

乳腺癌傳統(tǒng)的腋窩手術方式為腋窩淋巴結切除術(axillary lymph node dissection，ALND)，其意義在于指導乳腺癌分期、治療、判斷預后，但ALND導致術后諸多的并發(fā)癥顯而易見，且對腋窩淋巴結陰性病人無治療意義。前哨淋巴結活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)技術可以提供準確的腋窩淋巴結分期，而且前哨淋巴結(SLN)陰性患者SLNB替代ALND并不明顯增加復發(fā)率和并發(fā)癥。歐美等發(fā)達國家和地區(qū)，保乳治療已代替乳房切除成為早期乳腺癌的主要治療模式。SLNB與保乳治療兩者完美結合，更為早期乳腺癌的治療開創(chuàng)了一個新時代。

乳腺癌；前哨淋巴結活檢

乳腺癌傳統(tǒng)的腋窩手術方式為腋窩淋巴結切除術(axillary lymph node dissection，ALND)，其意義在于指導乳腺癌分期、治療、判斷預后，但ALND導致術后諸多的并發(fā)癥顯而易見，且對腋窩淋巴結陰性病人無治療意義。前哨淋巴結活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)技術可以提供準確的腋窩淋巴結分期，而且前哨淋巴結(SLN)陰性病人SLNB替代ALND并不明顯增加復發(fā)率和并發(fā)癥。歐美等發(fā)達國家和地區(qū)，保乳治療已代替乳房切除成為早期乳腺癌的主要治療模式。SLNB與保乳治療兩者完美結合，更為早期乳腺癌的治療開創(chuàng)了一個嶄新的時代。本文就目前乳腺癌SLNB及其在乳腺癌手術中的臨床應用進行綜述。

1 概 述

前哨淋巴結(sentinel lymph node，SLN)是指首先收納某器官、區(qū)域組織淋巴液的1個或數(shù)個淋巴結，或某器官、組織原發(fā)腫瘤轉移的第一站淋巴結[1]。理論上講，如SLN無轉移，則原發(fā)腫瘤區(qū)域中其他淋巴結則不會發(fā)生腫瘤轉移。這個觀點已為世界各國的學者們認可。具體到乳腺癌，SLN即為乳腺癌癌細胞轉移的第一站淋巴結。按上述理論，SLNB陰性的患者則不必再行ALND。

2 SLNB的技術

2.1 確定SLN的方法

2.1.1 染料指示法 該法操作簡單、示蹤染料易得且費用低廉，特別適合于沒有核素設備的基層醫(yī)院，但成功率受操作者的技術制約。臨床常用的示蹤劑為亞甲蘭和專利藍。國內多采用亞甲蘭，價廉，國內可以生產(chǎn)，是專利藍等進口淋巴藍染料有效、可靠的替代品。由于受條件限制，作者所在的基層單位均采用亞甲藍作為示蹤劑，曾行乳腺癌SLNB 76例，成功72例，成功率達到94.73%，其結果與Culell等[2]報告相當。

2.1.2 放射性核素示蹤法 該法定位準確，對組織損傷不大，但操作相對復雜，同時有同位素污染，且檢測設備昂貴，某些對放射性核素過敏的患者不能應用。常用的放射性核素示蹤劑為Tc標記的硫膠體、銻膠體和蛋白膠體。Krag等[3]于1993年報道應用該法在443例患者中SLNB成功率為93%，假陰性為3.2%。綜合其他學者的報道，其檢出率為88%～98%。

2.1.3 兩者結合法 研究顯示染料和核素為補技術，兩者結合使用是較為理想的示蹤方法。結合法通常可在術前探測到SLN，術中檢測切除SLN后的手術野，大大提高了SLN切除的完全性，因而SLN檢測成功率最高，假陰性率低。有文獻報道[4]20例患者聯(lián)合應用專利藍和99mTc-DX兩種方法結合定位SLNB，檢測成功率達100%。雖然該法優(yōu)點明顯，但操作復雜，并且同樣存在放射性污染及費用高的問題。

2.2 SLNB的外科手術技巧

2.2.1 注射技術與手術間隔時間 SLNB與注射部位、注射容積、注射劑量(三個主要參數(shù))和注射時間(次要參數(shù))有關，其中注射部位最為重要，包括以下幾種：①乳暈邊緣；②腫瘤表面；③腫瘤周圍或原發(fā)腫瘤切除后的殘腔。根據(jù)乳腺淋巴解剖和生理學研究結果，作者前期進行的SLNB大多數(shù)是經(jīng)乳暈邊緣皮下注射，相比更易發(fā)現(xiàn)SLN。一般美藍用量為2～4 mL，劑量不足影響SLN染色，劑量過大往往會導致大片組織藍染反而影響SLN的辨認，且會有致局部組織壞死的危險?；顧z可破壞局部淋巴引流，為提高檢測成功率，對活檢后的患者，應將美藍注射到殘腔壁周圍組織而不是殘腔內。腫瘤較大致局部切除范圍過大者慎行SLNB。注射放射性同位素后15 min到8 h均可行SLN的檢測，但注射活性染料后如果選擇活檢的時間過長，有可能將第2站甚至第3站淋巴結當作SLN，將影響SLNB準確性，有可能導致假陰性的出現(xiàn)。如果時間較短，則可能檢不出淋巴結而導致SLNB失敗，大多數(shù)文獻報道在5～15 min。作者的經(jīng)驗是，在注射美藍后，局部按摩3 min，5～10 min后行SLNB，容易獲得滿意結果。

2.2.3 如何提高SLNB的成功率 乳腺癌發(fā)生淋巴結轉移的部位多變，可見于腋窩淋巴結、胸肌間淋巴結或內乳淋巴結。因此以上區(qū)域均可存在SLN，但一般以位于腋窩第一水平的機會為最高。SLN位于第二水平、腋靜脈附近、Rottor淋巴結旁或隱匿于乳腺腺體內的患者約占20%左右[5]。盡管內乳淋巴結轉移總的比例較低，但有部分患者僅有內乳淋巴結轉移。因此有條件的醫(yī)療機構內乳淋巴結活檢不應被廢除，這部分患者應越來越引起臨床醫(yī)師的重視。染料示蹤時肉眼可見淋巴結及淋巴結藍染，有時僅見淋巴管著色，并且通向SLN的淋巴管常常不止一條，著色的淋巴管指向的淋巴結同樣為SLN，因此術中發(fā)現(xiàn)SLN一般有1～2個，少數(shù)患者可多于2個。僅用染料指示法確定SLN時，尋找著色的淋巴管及淋巴結全憑肉眼進行觀察，因而要求術者具有嫻熟的操作技術，以便術中迅速找到SLN，否則可因染料很快濾過SLN而導致操作失敗。若用放射性同位素作示蹤劑，可用手提式伽瑪探測儀或伽瑪照相機顯像。兩者效果相比，探測腋窩SLN時前者優(yōu)于后者，而在發(fā)現(xiàn)位于其他區(qū)域的SLN時，后者優(yōu)于前者。SLN是放射性最高的淋巴結，當放射性低于最大值的50%時，應考慮該淋巴結為非SLN[6]。在2014美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上，日本Bell Land綜合醫(yī)院報道了一個新的前哨淋巴結(SLN)識別技術，即為吲哚菁綠(ICG)注射熒光成像技術。手術前，研究人員通過多維螺旋CT獲取了患者三維成像，顯影劑通過皮內注射，通過CT激光定位體系將前哨淋巴結位置標記在皮膚表面。手術期間，通過熒光成像系統(tǒng)獲得熒光圖像。這一方法通常容易識別腋窩皮膚甚至是肥胖患者前哨淋巴結位置。實施SLNB的手術者需要專業(yè)的訓練，一般要求達到檢出率90%以上，假陰性率在5%以下[7，8]，其臨床實施最好由外科、病理科、核醫(yī)學等科的醫(yī)生共同組成。

3 SLN的術中病理學檢查

SLNB后是否可免行ALND主要取決于術中SLN的病理情況，所以術中需要有準確確定SLN病理狀況的技術支持。總體來說，術中SLN的病理學準確率在80%～90%，對多數(shù)患者而言，可完全滿足術中SLN的診斷要求，對于減少治療費用、縮短住院時間、有效免去二次手術創(chuàng)傷等具有較大意義。目前確定SLN的術中病理狀況的技術手段主要有印片細胞學與冰凍切片檢查。前者簡單、快速，但存在一定假陰性和假陽性，其準確性與病理科醫(yī)師的經(jīng)驗關系很大。后者相對費時，但準確性較高，可用于指導確定是否進行SLNB代替ALND。Aihara等[9]將一組乳腺癌患者中檢出的SLN 同時進行印片細胞學與冰凍切片檢查兩種方法，結果敏感性均是85%。另有學者[10]報道單獨采用印片細胞學檢查法其敏感性、特異性及準確性為70.3%、99.6%及96.0%，而采用冰凍切片法則為83.8%、100.0%及98.0%。當兩種方法結合時，其敏感性、特異性及準確性則為89.2%、99.6%及98.3%。作者認為兩種方法都適用于術中診斷，有條件時采用兩者結合法及術中快速免疫組化可大大提高術中診斷準確率。為降低SLN假陰性的發(fā)生率，對SLN活檢為陰性的患者選擇分期手術，即一期手術僅做SLN活檢，術后再經(jīng)常規(guī)石蠟切片和免疫組化法以確定是否需補做二期手術或腋窩放療。目前對于SLN微轉移患者的腋窩處理方式的研究還存在很大爭議，現(xiàn)有的資料尚不能確定SLN微轉移對乳腺癌患者的生存率的影響，還需要等待大型前瞻性試驗結果提供進一步的證據(jù)。目前，ASCO暫時推薦對SLN微轉移者行ALND[11]。

4 如何合理選擇乳腺癌SLNB的病例

多因素影響SLNB的準確性，不同的學者選擇的手術指征和禁忌證的尺度不是絕對的。目前多數(shù)學者對是否行SLNB取決于以下幾個方面分析：(1)腫瘤體積影響SLNB的準確性，隨腫瘤體積增加其準確性下降。有報道T1 腫瘤的準確性為100%，T2為94%，其腫瘤平均直徑為2.3 cm；而假陰性者其腫瘤平均直徑為3.4 cm[12]。故體積越小的乳腺癌病例更適合行SLNB。(2)單發(fā)病灶，淋巴引流相對單一，SLNB成功率高，而多中心病灶的腫瘤可能存在多條淋巴引流，如多發(fā)腫瘤之間的距離越大，則SLNB很容易漏診。有作者認為多發(fā)腫瘤距離≥3 cm則不宜行SLND[13]。(3)對如下的病例仍存在爭議：①此前乳腺或腋窩做過手術者，其引流的淋巴管可能已破壞，一般不再主張行SLNB。有臨床研究表明乳腺腫瘤切除活檢不影響SLNB的成功率和準確性[14]，但活檢時應注意手術路徑和技巧，避免過多損傷周圍組織和淋巴管。②腋窩淋巴結可疑陽性:當淋巴結出現(xiàn)腫瘤細胞充滿性腫大時，淋巴管被癌栓堵塞時，影響示蹤劑攝取，淋巴引流易位到非SLN，容易得出假陰性結果。故臨床上ALN觸及明顯腫大者不宜行SLND[12]。③對臨床可疑腫大的腋窩淋巴結，NCCN認為只要經(jīng)空芯針或細針穿刺活檢證實陰性的患者，也可以行SLNB。作者也認為這些患者可考慮行SLNB，但SLNB時需仔細觸診腋窩，對觸診可疑的淋巴結取出并行病理檢查。④新輔助化療者，其淋巴結病理性質可能發(fā)生改變，但這部分患者行新輔助化療后再進行SLNB出現(xiàn)的假陰性率，不同研究者報告的結果差異很大，NSABPB-27的一項在新輔助化療后進行SLNB的研究，假陰性率為10.7%；國內學者[15]的研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療后SLNB假陰性率為11.42%、陰性預測值為77.77%、準確率為91.83%。新輔助化療后乳腺癌SLN檢出率盡管明顯低于先行SLNB組，但假陰性率、陰性預測值、準確率無明顯變化。說明新輔助化療對SLNB雖有影響但不明顯，似乎新化療后仍可行SLNB。但目前仍缺乏這方面令人信服的前瞻性研究結果，故作者不主張新輔助化療后仍行SLNB。對炎性乳癌、臨床腋淋巴結N2期、妊娠者則將SLNB列為禁忌。

5 SLNB的臨床應用前景

5.1 SLNB術后腋窩復發(fā)對生存率的影響 目前美歐國家大多數(shù)醫(yī)療中心，SLNB取代ALND已經(jīng)成為了乳腺癌SLN陰性患者的腋窩淋巴結處理的常規(guī)治療模式。文獻報道SLNB術后腋窩復發(fā)率約為0.13%[16]，ALND術后腋窩復發(fā)率為0.25%～3%[17]，即使SLNB術后出現(xiàn)腋窩淋巴結轉移再行手術并不影響長期生存率[18]。對于乳腺癌保乳手術的腋窩處理對生存率的影響，Curie將657例臨床淋巴結陰性患者隨機分為腫瘤區(qū)段切除+ALND+全乳放療和腫瘤區(qū)段切除+全乳、腋窩和內乳區(qū)放療兩組，15年隨訪結果顯示兩組患者總生存率無差異，腋窩復發(fā)率分別為1%和3%(P=0.03)。盡管兩組患者區(qū)域控制存在差異，但區(qū)域淋巴結的不同治療對長期生存率無影響。NSABP B-04隨訪25年的研究結果同樣表明，ALND或腋窩放療與對照組相比可以降低腋窩復發(fā)率，但總生存率無顯著差異。

5.2 SLNB檢出率及假陰性率對乳腺癌腋窩處理的影響 雖然SLNB在早期乳腺癌腋窩淋巴結處理中的應用已寫入治療指南，臨床腋窩淋巴結陰性Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的腋窩處理首選SLNB[19]，但還沒有得到學術界的普遍接受，檢出率及假陰性率的客觀存在是影響SLNB取代ALND成為常規(guī)治療模式的最主要因素。檢出率和假陰性率是決定SLNB成功與否的兩個重要指標。國外報道[20，21]，SLNB的檢出率為66%～99%，預測腋窩淋巴結的假陰性率為5%～10%。腋窩淋巴結發(fā)生跳躍性的轉移率為3%～4%，普遍的ALND也僅做到Ⅰ、Ⅱ級水平，理論推測ALND本身也有3%～4%漏檢率。對于有經(jīng)驗的醫(yī)師，如果SLNB的假陰性率也能降到這個水平，SLN能高度準確預測腋窩淋巴結狀況，SLNB技術便可以對腋窩淋巴結進行準確分期并替代傳統(tǒng)的ALND，減輕術后并發(fā)癥。假陰性率作為影響遠期生存率的危險因素，盡管這種危險因素可能被乳腺癌的綜合治療部分或完全消除，但部分醫(yī)療單位受醫(yī)師經(jīng)驗及技術條件等因素影響，假陰性問題使SLNB很難取得與ALND同樣的局部區(qū)域控制率，并且可能誤導治療方案而影響治療結果。因此，需要通過手術方法與病理檢測等技術的不斷更新，使其更加完善。同時對于術后常規(guī)的病理組織學檢查中發(fā)現(xiàn)的假陰性病例，如常規(guī)施行二期ALND，這樣就增加了患者的負擔。因此，局部放療聯(lián)合全身化療能否替代二期ALND將是今后研究的重點。

5.3 腔鏡下SLNB的應用 自Tsangaris于1999年首次報道將乳腔鏡應用于SLNB，國內學者駱成玉等最早報道62例乳腔鏡下SLNB[22]。與腔鏡入路后術野得到明顯放大相比，傳統(tǒng)SLNB受切口及脂肪等因素干擾，SLN不易識別，特別是沒有條件開展放射性核素示蹤法的單位，高位淋巴結更不易檢出。經(jīng)乳腔鏡SLNB，因為術前充分吸除腋窩脂肪，建立氣腔后，由于無脂肪干擾及腔鏡的放大作用，使術野清晰，觀察范圍廣泛，可以觀察到全部1、2組淋巴結，因此檢出率較高。作者從2012年開始腔鏡下SLNB，共完成21例，所有病例隨后行腔鏡下ALND，清除全部Ⅰ、Ⅱ組淋巴結，SLN與ALN經(jīng)病理檢查完全符合，準確率21/21(100%)，假陰性率0%，術后隨訪未發(fā)現(xiàn)患側疼痛、麻木、創(chuàng)面感染等并發(fā)癥。大多數(shù)情況下，腔鏡下SLNB可同時處理乳腺病變而不用額外增加開放手術切口，故手術創(chuàng)傷小，術后手術瘢痕更小，美容效果更明顯。隨著乳腺腔鏡技術的發(fā)展及腔鏡器械的不斷精細化改進，腔鏡下SLNB有望取代開放的SLNB。

SLNB是近年來繼乳腺癌保乳治療后興起的又一項新的治療乳腺癌手術，其通過最小的手術創(chuàng)傷來取得乳腺癌腋窩淋巴結的病理診斷，其最終目的是減少手術并發(fā)癥，最大限度地滿足了患者對形體的需要，將患者的心理壓力降低到最低，從而提高生存質量。這對于乳腺癌患者來說是一種福音。雖然其技術標準和安全性還須深入的研究，但其已經(jīng)顯示出獨特的優(yōu)勢，相信隨著該項技術的日漸成熟，更多的乳腺癌患者為此受益。

[1] Habal N,Giuliano AE,Morton DL.The use of sentinel lymph adenectomy to identify candidates for postoperative adjuvant therapy of melanoma and breast cancer[J].Semin Oncol,2001,28(1):41-52.

[2] Culell P,Solernou L,Fraile M,et al.Sentinel lymph node biopsy technique in breast cancer surgery in a hospital without a nuclear medical service[J].Cir Esp,2007,81(3):126-129.

[3] Krag DN,Weaver OJ,Alex JC,et al.Surgical resection and radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancer using a gamma probe[J].Surg Oncol,1993,2(6):335-339.

[4] 陸云飛,陳 波,曾 健,等.乳腺癌前哨淋巴結定位切除、微轉移檢測及其臨床意義[J].廣西醫(yī)學,2006,28(1):25-28.

[5] Cody HS 3rd,Borgen PI.State-of-the-art approaches to sentinel node biopsy for breast cancer:study design,patient selection,technique,and quality control at Memorial Sloan-kettering Cancer Center[J].Surg Oncol,1999,8(2):85-91.

[6] Borgstein PJ,Pijpers R,Comans EF,et al.Sentinel lymph node biopsy in breast cancer:guidelines and pitfalls of lymphoscintigraphy and gamma probe detection[J].J Am coll Surg,1998,186(3):275-283.

[7] Sanidas EE,Daskalakis M,Sbyrakis N,et al.Modifications of the learning curve guidelines for breast cancer sentinelnode biopsy[J].Eur J SurgOncol,2005,31(4):357-363.

[8] Clarke D, Newcombe RG, Mansel RE,et al.The learning curve in sentinel node biopsy: the ALMANAC experience[J]. Ann Surg Oncol,2004,11(3 Suppl):211S-215S.

[9] Aihara T,Munakata S,Morino H,et al.Comparison of rozen section and touch imprint cytology for valuation of sentinel lymph node metastasis in breast ancer[J].Ann Surg Oncol,2004,11(8):747-750.

[10]Nagashima T,Suzuki M,Yagata H,et al.Intraoperative cytologic diagnosis of sentinel node metastases in breast cancer[J].Acta Cytol,2003,47(6):1028-1032.

[11]Lyman GH, Giuliano AE, Somergield MR, et al. American Society of Clinical Oncology Guideline Recommendations for sentinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer[J].J Clin Oncol,2005,23(30):7703-7720.

[12]蘇逢錫,賈渭娟,李海剛,等.哨兵淋巴結活檢對預測乳腺癌腋窩淋巴結轉移的價值[J].中華外科雜志,2000,38(10):784-786.

[13]Veronesi U,Paganelli G,Galimberti V,et al.Sentinel-node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph-nodes[J].Lancet,1997,349(9069):1864-1867.

[14]Luini A, Galimberti V, Gatti G, et al. The sentinel node biopsy after previous breast surgery: preliminary results on 543 patients treated at the European Institute of Oncology[J]. BreastCancerResTreat,2005,89(2):159-163.

[15]仇愛峰,徐 青,王慶慶.新輔助化療對乳腺癌患者腋窩前哨淋巴結活檢的影響[J].山東醫(yī)藥,2005,45(36):34-35.

[16]Veronesi U,Galimberti V,Mariani L,et al.Sentinel node biopsy in breast cancer:early results in 953 patients with negative sentinel node biopsy and no axillary dissection[J].Eur J Cancer,2005,41(2):231-237.

[17]Halverson KJ,Taylor ME,Perez CA,et al.Regional nodal management and patterns of failure following conservative surgery and radiation therapy for stage I and Ⅱ breast cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1993,26(4):593-599.

[18]Fisher B,Jeong JH,Anderson S,et al.Twenty-five-year follow-up of a randomized trial comparing radical mastectomy,total mastectomy,and total mastectomy followed by irradiation[J].N Engl J Med,2002,347(8):567-575.

[19]Carlson RW,Anderson BO,Burstein HJ,et al.NCCN breast cancer clinical practice guidelines in oncology[EB/OL].[2007-Ol-25].http://www.nccn.org/physician-gls/PDF/breastpdf.

[20]Goyal A,Newcombe RG,Chhabra A,et al.Factors affecting failed localisation and false-negative rates of sentinel node biopsy in breast cancer results of the ALMANAC validation phase[J].Breast Cancer Res Treat,2006,99(2):203-208.

[21]Krag DN,Anderson SJ,Julian TB,et al.Technical outcomes of sentinel-lymph-node resection and conventionalaxillary-lymph-node dissection in patients with clinically node-negative breast cancer:results from the NSABP B-32 randomised phase Ⅲ trial[J].Lancet Oncol,2007,8(10):881-888.

[22]駱成玉.乳腺腫瘤微創(chuàng)與功能治療學[M].北京:人民軍醫(yī)出版社,2006:150.

廣西玉林市科學研究與技術開發(fā)項目(編號：201426004)

李晨(1973～)，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：臨床普通外科。

R 737.9

A

1673-6575(2016)01-0075-04

10.11864/j.issn.1673.2016.01.26

2015-10-13

2015-12-10)