劉　婧，肖　頻

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頭孢哌酮/舒巴坦致凝血功能異常1例

劉婧，肖頻

頭孢哌酮/舒巴坦；凝血功能

腦血管病患者由于常合并肺部或泌尿系統(tǒng)感染需使用抗菌藥物，尤其是缺血性腦血管病患者還需要抗凝、抗血小板等治療，這樣患者引起出血的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)大大增加。2015-06-10我院收治1例腦梗死繼發(fā)吸入性肺炎使用頭孢哌酮/舒巴坦后發(fā)生凝血功能顯著異常，經(jīng)治療迅速得到糾正，患者凝血功能恢復(fù)正常。

1　病例報(bào)告

患者，女性，80歲，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)神志不清，反應(yīng)差，拒絕進(jìn)食，并有左側(cè)肢體乏力，主動(dòng)活動(dòng)減少，伴有言語(yǔ)不清、飲水嗆咳、小便失禁，于2015-06-10至我院急診科就診，以“腦梗死”收住院。既往高血壓病史，最高150/80 mmHg，具體治療藥物不詳，血壓控制不良，無(wú)肝病、出血性疾病史。查體：生命體征正常；神志呈嗜睡狀；全身無(wú)瘀點(diǎn)、瘀斑；雙側(cè)眼球左側(cè)凝視，左側(cè)鼻唇溝淺，未見(jiàn)其他明顯陽(yáng)性體征。入院診斷：多發(fā)性腦梗死、高血壓。

入院體溫36.5 ℃，無(wú)咳嗽咳痰，兩肺呼吸音清，因吞咽困難，行插胃管術(shù)，全程無(wú)不良事件。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)9.7×109/L，中性粒細(xì)胞百分比(N)68%，淋巴細(xì)胞百分比(L)22%，血小板計(jì)數(shù)(PCT)157×109/L；凝血功能：凝血酶原時(shí)間(PT)12.0 s，活化部分凝血激酶時(shí)間(APTT)23.1 s，凝血酶時(shí)間(TT)16.1 s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)1.10，纖維蛋白原(FiB-C)3.35 g/L，肝、腎功能均正常。初始給予抗血小板聚集、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、清除氧自由基、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、脫水降顱壓、護(hù)胃等治療。

入院第4天，患者持續(xù)發(fā)熱，體溫最高38.2 ℃，兩肺呼吸音稍粗，聞及少量濕性啰音，WBC 14.4×109/L↑，N 80%↑，L 10%↓，考慮肺部感染，加用左氧氟沙星注射液0.4 g，靜脈滴入，1次/d。入院第6天，患者持續(xù)發(fā)熱，體溫最高38.8 ℃，體溫較前呈上升趨勢(shì)，兩肺呼吸音稍粗，聞及少量濕性啰音，WBC 10.1×109/L↑，N 71%↑，L 17%↓，痰培養(yǎng)示生長(zhǎng)鮑曼不動(dòng)桿菌G-桿菌，考慮感染控制不佳，停用左氧氟沙星注射液，改用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(2∶1)3 g，靜脈滴注，1次/12 h。入院第8天，患者持續(xù)低熱，體溫最高37.4℃，兩肺呼吸音稍粗，聞及少量濕性啰音，WBC 13.1×109/L↑，N 77%↑，L 11%↓，注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉改為3 g，靜滴，1次/8 h。入院第13天，凝血功能(上午9:47)：PT 120.5 s↑，APTT 75.0 s↑，TT 19.6 s，INR 9.19↑，F(xiàn)iB-C 4.21 g/L↑，復(fù)查凝血功能(上午10:48)：PT 125.8 s↑，APTT 70.9 s↑，TT 18.6 s，INR 9.57↑，F(xiàn)iB-C 5.21 g/L↑，凝血功能顯著異常，即刻停用注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，加用維生素K1注射液20 ml，靜脈滴注，注射用凍干人凝血酶原復(fù)合物600 U，靜脈滴注，復(fù)查凝血功能(晚22:10)：PT 18.1 s↑，APTT 45.7 s↑，TT 18.8 s，INR 1.55↑，F(xiàn)iB-C 3.86 g/L。入院第14天，凝血因子全套：凝血因子Ⅱ活性13.5↓，凝血因子Ⅴ活性97.70，凝血因子Ⅶ活性0.1↓，凝血因子Ⅷ活性287.7↑，凝血因子Ⅸ活性8.5↓，凝血因子Ⅹ活性7.1↓，凝血因子Ⅺ活性48.9↓，凝血因子Ⅻ活性35.9↓，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ嚴(yán)重缺乏。

入院第15天，凝血功能：PT 13.9 s，APTT 35.2 s，TT 17.9 s，INR 1.19，F(xiàn)iB-C 4.08 g/L↑，除FiB-C稍升高外其余均正常。入院第16天，凝血功能：PT 13.5 s，APTT 32.7 s，TT 17.2 s，INR 1.17，F(xiàn)iB-C 3.96 g/L，凝血功能正常。入院第21天，凝血功能：PT 13.8 s，APTT 29.8 s，TT 19.8 s，INR 1.19，F(xiàn)iB-C 3.82 g/L，凝血功能正常，患者出院。

2　討　　論

2.1凝血功能異常的原因主要分為先天性和獲得性凝血異常兩方面。先天性或遺傳性凝血異常如血友病A、B及遺傳性凝血酶原、FⅤ、FⅦ、FⅩ、FⅪ缺乏癥等。獲得性凝血異常分為：(1)肝病性凝血障礙；(2)維生素K缺乏癥；(3)抗因子Ⅷ、Ⅸ抗體形成；(4)尿毒癥性凝血異常等[1]。本例患者既往無(wú)血液系統(tǒng)及肝病史，入院時(shí)血小板、凝血功能、肝、腎功能均正常，排外先天性及由于肝硬化、終末期腎臟疾病、血液系統(tǒng)惡性腫瘤等引起的凝血異常，主要考慮由于維生素K缺乏引起的凝血功能異常。獲得性維生素K缺乏的原因包括：(1)攝入不足，長(zhǎng)期不能進(jìn)食或少食者；(2)長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素，抑制或者殺滅腸道菌群，導(dǎo)致內(nèi)源性合成減少；(3)嚴(yán)重肝?。?4)藥物、毒物影響維生素K的代謝，常見(jiàn)含N-甲基四氮唑基團(tuán)的藥物、雙香豆類抗凝劑，鼠藥中毒[2]。該患者主要考慮頭孢哌酮/舒巴坦引起的凝血功能異常。

2.2預(yù)防凝血功能異常對(duì)于缺血性腦血管病患者而言，通常需要抗凝、抗血小板等治療，如若使用抗菌藥物引起凝血功能異常，則出血風(fēng)險(xiǎn)大大增加[3]，通過(guò)對(duì)該例病例的分析討論，明確凝血功能異常的原因，為缺血性腦血管病合并肺部或泌尿系統(tǒng)感染如何使用抗菌藥物提供了用藥參考，同時(shí)為降低患者出現(xiàn)凝血功能異常的風(fēng)險(xiǎn)，提供了一些經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)。

2.3專家點(diǎn)評(píng)李小秋(內(nèi)一科，副主任醫(yī)師) ：臨床上凝血功能異常分為先天性或獲得性凝血異常，該患者既往無(wú)血液系統(tǒng)及肝病史，入院體格檢查全身無(wú)瘀點(diǎn)、瘀斑，血小板計(jì)數(shù)、凝血功能、肝腎功能均正常，排外了先天性凝血異常，以及肝腎功能異常導(dǎo)致的獲得性凝血異常，主要考慮獲得性維生素K缺乏引起的凝血異常。回顧整個(gè)住院過(guò)程，患者入院前后均未接觸過(guò)毒鼠藥、抗凝藥，排外毒物、抗凝藥引起的凝血異常，考慮還是由于抗菌藥物頭孢哌酮/舒巴坦引起的凝血功能異常。有研究顯示每日進(jìn)食<1000 ml者在接受頭孢哌酮/舒巴坦治療后發(fā)生凝血功能異常的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于進(jìn)食量≥1000 ml者，進(jìn)食減少是間接誘發(fā)凝血功能異常的危險(xiǎn)因素[4]，該患者入院即行插胃管術(shù)，進(jìn)食不佳，存在間接誘發(fā)凝血功能異常的危險(xiǎn)因素。對(duì)于凝血功能異常的糾正，首先應(yīng)停止誘發(fā)因素，停用頭孢類抗菌藥物；其次，盡快補(bǔ)充維生素K，優(yōu)先考慮靜脈補(bǔ)充，靜脈補(bǔ)充維生素K1，1.5 h后血漿凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性即升高，5～8 h升至正常的75%～100%，24～48 h恢復(fù)至正常最高水平，補(bǔ)充維生素K療程視個(gè)人情況而定[5]；對(duì)于嚴(yán)重凝血功能紊亂患者可酌情考慮輸注新鮮血漿或凝血酶原復(fù)合物等。

根據(jù)神經(jīng)疾病并發(fā)醫(yī)院獲得性肺炎診治共識(shí)[6]，早發(fā)型無(wú)多重耐藥菌危險(xiǎn)因素醫(yī)院獲得性肺炎的常見(jiàn)病原體為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌和抗菌藥物敏感革蘭陰性桿菌等，可選擇的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物有頭孢菌素類、喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、厄他培南，治療48～72 h病情無(wú)改善患者，根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)行針對(duì)性抗菌藥物治療。該患者痰培養(yǎng)提示鮑曼不動(dòng)桿菌感染，可選擇亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦、黏菌素或多黏菌素B進(jìn)行治療。該患者使用頭孢哌酮/舒巴坦出現(xiàn)凝血功能異常，可以考慮改為亞胺培南、黏菌素或多黏菌素B進(jìn)行治療。

胡建華(檢驗(yàn)科，副主任技師): 天然維生素K主要功能是通過(guò)γ谷氨酰羧化酶催化，將N-末端富含谷氨酸殘基側(cè)鏈羧基化，進(jìn)而通過(guò)“鈣橋”與磷脂表面結(jié)合發(fā)揮正常凝血功能，通常維生素K依賴性凝血因子缺乏癥表現(xiàn)為凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ嚴(yán)重缺乏[7,8]。該患者出現(xiàn)凝血功能異常后，查凝血因子全套，提示凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ嚴(yán)重缺乏，維生素K廣泛存在于動(dòng)植物中，且腸道中細(xì)菌也可合成，生理狀態(tài)下肝臟等有一定儲(chǔ)存，一般不易缺乏，本例患者維生素K缺乏出現(xiàn)在入院第13天，應(yīng)用頭孢哌酮/舒巴坦1周后，考慮由于抗菌藥物頭孢哌酮/舒巴坦引起的凝血功能異常，對(duì)于缺血性腦血管疾病的老年患者，臨床需密切監(jiān)測(cè)凝血功能，降低患者出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于凝血功能的糾正，可以選用新鮮冷凍血漿、活化的重組因子Ⅶ和凝血酶原復(fù)合物。標(biāo)準(zhǔn)凝血模型比簡(jiǎn)單的凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)復(fù)雜，給予實(shí)時(shí)功能的監(jiān)測(cè)技術(shù)，如血栓彈力圖對(duì)危重出血患者非常有用，血栓彈力圖對(duì)血液凝固進(jìn)行實(shí)時(shí)分析，而不用依靠間接標(biāo)志物，血栓彈力圖檢測(cè)器顯示的具體參數(shù)是基于凝血形成率和形成程度，提供患者特異性凝血?jiǎng)恿W(xué)指標(biāo)，從而更好地判斷患者凝血功能異常的原因及采取的糾正方法[9]。

肖頻(藥劑科，副主任藥師): 根據(jù)藥物不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：(1)用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系,因維生素K廣泛存在于動(dòng)植物中，且腸道中細(xì)菌也可合成，生理狀態(tài)下肝臟等有一定儲(chǔ)存，一般不易缺乏，應(yīng)用頭孢哌酮/舒巴坦引起的維生素K缺乏多表現(xiàn)為遲發(fā)型，文獻(xiàn)[10]報(bào)道，頭孢哌酮/舒巴坦導(dǎo)致的血液系統(tǒng)異常通常在用藥3～12 d后出現(xiàn)癥狀，本例患者應(yīng)用頭孢哌酮/舒巴坦1周后出現(xiàn)凝血功能顯著異常，用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系；(2)注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉說(shuō)明書(shū)中明確指出，頭孢哌酮/舒巴坦低凝血酶原血癥不良反應(yīng)的發(fā)生率約為3.8%，該反應(yīng)符合該藥已知的不良反應(yīng)類型；(3)發(fā)現(xiàn)患者凝血功能異常后，立即停用頭孢哌酮/舒巴坦及補(bǔ)充維生素K、凝血酶原復(fù)合物12 h后，凝血功能好轉(zhuǎn)，3 d后恢復(fù)正常且未再?gòu)?fù)發(fā)，停藥后，反應(yīng)消失；(4)未再使用頭孢哌酮/舒巴坦；(5)該患者既往無(wú)血液系統(tǒng)病史及肝病史，未服用抗凝藥等可引起凝血異常的藥物，入院時(shí)血小板及凝血功能正常，該不良反應(yīng)無(wú)法用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來(lái)解釋。關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為：很可能，該患者出現(xiàn)凝血功能異常很可能為頭孢哌酮/舒巴坦引起的藥物不良反應(yīng)。

對(duì)于凝血功能異常的預(yù)防，提以下幾點(diǎn)建議：(1)具有N-甲基四氮唑基團(tuán)的抗菌藥物包括：頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢孟多、頭孢米諾、頭孢替安、頭孢唑啉、頭孢曲松等，其中以頭孢哌酮、拉氧頭孢對(duì)凝血功能的影響最為嚴(yán)重[11]。對(duì)于缺血性腦血管疾病的老年患者感染，可以盡量避免選用對(duì)凝血功能影響較大的抗菌藥物；(2)舒巴坦是一種不可逆β內(nèi)酰胺酶抑制藥，本身的抗菌活性弱，單用時(shí)僅對(duì)淋球菌和不動(dòng)桿菌屬有殺菌作用，與青霉素類或頭孢菌素類藥物聯(lián)用，產(chǎn)生明顯增效作用，頭孢哌酮/舒巴坦的抗菌作用是單獨(dú)頭孢哌酮的4倍。對(duì)不動(dòng)桿菌感染常首先考慮含舒巴坦的復(fù)合制劑，對(duì)于一般鮑曼不動(dòng)桿菌感染，舒巴坦的常用劑量不超過(guò)4.0 g/d，該患者舒巴坦的使用劑量為2～3 g/d，在規(guī)定范圍內(nèi)，抗不動(dòng)桿菌的活性主要來(lái)自舒巴坦，凝血功能異常主要為頭孢哌酮所致，該患者選擇使用的頭孢哌酮舒巴坦鈉配比為2∶1，推測(cè)配比為1∶1可能更適合于抗鮑曼不動(dòng)桿菌治療，劑量不超過(guò)6 g/d為宜；(3)對(duì)于老年?duì)I養(yǎng)不良感染患者確有需要使用對(duì)凝血功能影響較大的抗菌藥物時(shí)，可以直接合用維生素K1預(yù)防凝血功能異常[12]，必要時(shí)還可加用腸道菌群調(diào)節(jié)劑。

綜上所述， 對(duì)于缺血性腦血管疾病合并感染的老年患者如何選用抗菌藥物提供了用藥參考，頭孢哌酮/舒巴坦的應(yīng)用既要考慮其療效，也要密切注意不良反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)于凝血功能異常的預(yù)防提出了建議，為臨床合理用藥提供參考。

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(2016-03-01收稿2016-08-13修回)

(責(zé)任編輯郭青)

劉婧，碩士，藥師。

330001南昌，武警江西總隊(duì)醫(yī)院藥劑科

肖頻，E-mail：zpchen_5500@126.com

R969.3；R978.1